LAPORAN PSIKIATRI

Jurnal Reading

Disusun untuk Memenuhi Syarat Ujian Kepaniteraan

Pendidikan Klinik Stase Ilmu Kesehatan Jiwa

Disusun Oleh :
Januar Rezky Winarto Putra
12711006

Pembimbing :
dr. H. Anis Sukandar, Sp.KJ

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS ISLAM INDONESIA

KEPANITERAAN KLINIK ILMU KEDOKTERAN JIWA

RSJD DR. RM SOEDJARWADI PROVINSI JAWA TENGAH

2019
Pengaruh Antipsikotik dan Antikolinergik pada Fungsi Kognitif
Pasien dengan Skizofrenia

Abstract;

Banyak pasien dengan skizofrenia menunjukkan gangguan kognitif. Ada bukti

bahwa, dosis obat antipsikotik tertentu yaitu dosis harian antipsikotik (ADD)
dapat mengganggu kinerja kognitif. Sejalan dengan reseptor antagonisme D2,
banyak antipsikotik menunjukkan afinitas ikatan yang signifikan terhadap reseptor
muskarinik kolinergik.Pengobatan farmakologis dengan dosis harian
antikolinergik tinggi (CDD) secara signifikan mengganggu perhatian dan kinerja
memori. Untuk menguji hubungan antara kinerja kognitif individu dan ADD dan /
atau CDD, kami melakukan analisis berbasis dengan n = 104 pada pasien dengan
diagnosis skizofrenia, yang semuanya telah menyelesaikan tes neuropsikologis
yang komprehensif.Untuk menghitung individu ADD dan CDD, obat pada saat
pengujian dikonversi sesuai dengan model kesetaraan. Setelah mengekstraksi lima
komponen kognitif utama, kami meneliti dampak ADD dan CDD pada kinerja
kognitif pada sampel dan subkelompok yang diberi obat menggunakan multiple
analisis regresi.Akhirnya, smoothing plot (Loess) diaplikasikan untuk
mengeksplorasi lebih lanjut jalannya kinerja kognitif saat dosis ditingkatkan.
Hasil menunjukkan efek negatif yang signifikan dari ADD pada kinerja kecepatan
pemrosesan informasi dan memori verbal. Tidak ada efek yang ditemukan untuk
CDD. Implikasi neuropsikofarmakologis dan potensial klinis dibahas.

1. Pendahuluan
Di samping ada gejala positif dan negatiF, gejala kognitif, dan konstitusi juga
penting dari schizophrenia. Banyak pasien yang datang dengan status penurunan
kognitif yang diketahui seperti perhatian, memori, dan berbagai fungsi eksekutif
[1]. Gejala kognitif muncul pada saat atau bahkan sebelum munculnya gejala
positif [2] dan tetap relatif stabil selama perjalanan penyakit [3]. Salah satu
temuan paling penting adalah bahwa, berbeda dengan gejala positif, gejala
kognitif dikaitkan dengan hasil fungsional, yaitu, bagaimana pasien rawat jalan
mengintegrasikan secara sosial dan di tempat kerja. Fungsi eksekutif, memori
verbal, dan kewaspadaan, tampaknya menjadi variabel prediktor terbaik untuk
hasil fungsional [4]. Tingkat pasien yang bekerja di Eropa dengan skizofrenia
diperkirakan 8–35% [5], yang menunjukkan beban ekonomi dan sosial yang
tinggi dari penyakit ini. Pasien dengan kesadaran yang lebih baik atau hanya
pekerja penuh waktu atau paruh waktu terdiagnosis dalam 2 tahun [6]. Temuan ini
menunjukkan pentingnya kognisi untuk integrasi pasien di antara pasien.

Karena dampak negatifnya pada hasil fungsional, pengobatan defisit kognitif telah
menjadi fokus untuk penelitian. Ada perbedaan nyata antara terapi psikotip dan
mungkin memiliki efek positif kecil pada kognisi [7, 8].Keuntungan yang
didapatkan dari generasi kedua daripada antipsikotik generasi pertama belum
dikonfirmasi, untuk pasien kronis dalam Studi CATIE [9] atau pasien episode
pertama dalam Studi EUFEST [10]. Ada juga bukti bahwa banyak peningkatan
kinerja dalam penilaian kognitif yang ditemukan dalam studi longitudinal dapat
dihasilkan dari efek praktik [11].

Disamping efek positif, antipsikotik mungkin memiliki efek buruk pada kognitif.
Generasi pertama psikotik menunjukan bahwa terdapat penurunan pembelajaran
dan memori prosedur, terutama pada dosis tinggi [7, 8]. Ada juga bukti untuk
hubungan yang kuat antara dosis tinggi mono-atau polifarmasi dan penurunan
yang signifikan dalam kinerja kognitif [12], meskipun beberapa penelitian telah
gagal untuk mereplikasi temuan ini [13]. Lebih lanjut, antipsikotik dapat
menyebabkan kehilangan jaringan otak dengan pengobatan yang lama dan dosis
tinggi [14].

Dua mekanisme yang dapat menjelaskan disfungsi kognitif karena obat

antipsikotik, salah satunya adalah blokade reseptor dopamin. Selain efek
menguntungkan pada gejala positif skizofrenia, banyak penelitian telah
menunjukkan korelasi dengan gangguan kognisi dalam beberapa keadaan [15, 16].
Model loop kortikal-striatal-thalamokortikal yang disarankan oleh Alexander et al.
[17] mendalilkan jalur langsung dan tidak langsung yang pada subyek sehat
memodulasi proses kognitif yang berasal dari transmisi reseptor dopaminergik.
Blokade reseptor dopamin yang tidak seimbang menyebabkan aktivitas striatal
dan telencephalic yang jauh lebih sedikit ketika tugas kognitif dilakukan sebagai
indikator gangguan fungsi kognitif, efek paling signifikan berada di kecepatan
motorik dan atensi [18]. Kerentanan dalam variasi individu terhadap mekanisme
ini dapat diindikasikan oleh tingkat dopamin dasar endogen yang berbeda dan
tingkat turn over yang bervariasi, menghasilkan penurunan pada beberapa subjek
sekaligus meningkatkan kinerja kognitif pada yang lain [19]. Studi lain
menunjukkan dalam desain single-blind bahwa pada subyek sehat dosis subkronik
(7 hari) dari obat antipsikotik memiliki dampak negatif pada kecepatan
pemrosesan informasi, perhatian, dan pembelajaran dibandingkan dengan plasebo
[20].
Mekanisme kedua menjelaskan bagaimana disfungsi kognitif yang merupakan
efek dari blokade kolinergik pada skizofrenia. Penjelasan ini didukung pada
tingkat biologis oleh pengamatan dari ikatan spesifik obat ke reseptor muskarinik
di serebral yang ditemukan hampir semua sistem kolinergik otak. Secara khusus,
pada inti basalis kortikal parietal dan frontal dengan memori deklaratif dan
perhatian yang kompleks terganggu oleh tingginya dosis harian antikolinergik
(CDD) [21] .Disebutkan sebelumnya sirkuit di otak kehilangan kemampuan
mereka untuk memodulasi sinyal secara normative dan akhirnya fungsi kognitif
mempunyai beban yang berlebihan [22]. Terlebih lagi, suatu penelitian
menunjukkan bahwa pasien dengan skizofrenia mendapatkan sedikit dari latihan
kognitif karena ACD didarah masih tinggi [23].

Singkatnya, secara klinis antipsikotik hanya memiliki sedikit efek yang relevan
pada kognisi dan ada beberapa bukti bahwa jika melebihi dosis tertentu maka
dapat merusak fungsi kognitif dan menyebabkan hilangnya jaringan otak pada
beberapa pasien. Demikian pula, sebagian besar penelitian telah menemukan
bahwa CDD yang tinggi dikaitkan dengan gangguan fungsi kognitif. Selain itu,
zat yang merangsang dopamine dan asetilkolin dapat meningkatkan kognisi,
sehingga keseimbangan neuromodulator menjadi optimal yang diperlukan untuk
kognitif normal dapat berfungsi.

Mengingat temuan ini, penelitian kami bertujuan untuk mengevaluasi,

menggunakan desain retrospektif yang berbasis menggunakan catatan, pengaruh
beban ADD dan CDD pada kognitif dan kinerja pasien dengan diagnosis
skizofrenia yang telah menjalani neuropsikologis dengan komprehensif rutin.
Selanjutnya, diberikan dosis ekuivalen yang spesifik dimana kinerja kognitif
mulai turun pada pasien dengan menerapkan analisis Loess.

Berbeda dengan penelitian yang dikutip di atas, yang tetap dinilai pengaruh ADD
dan CDD secara terpisah, penelitian kami memeriksapengaruh kedua kinerja
pasien ADD dan CDD pada baterai tes kognitif yang dievaluasi dengan baik. Oleh
karena itu kognisi dapat dievaluasi secara bersamaan. Studi kami juga termasuk
memiliki sampel pasien yang relatif besar dengan demikian mencerminkan sudah
mewakili populasi sehari-hari.

Metode dan Bahan

2.1. Prosedur Eksperimental. Data dikumpulkan dari 458 pasien psikiatris yang
antara tahun 2004 dan 2010 telah mengalami neuropsikologis secara
komprehensif dalam sesi pagi dua jam sebagai bagian dari uji rutin klinis di Unit
Rawat Jalan Psikiatri untuk Pelatihan Kognitif Departemen Psikiatri di
Universitas Heidelberg Rumah Sakit, Jerman. Para pasien telah mengambil tes
neuropsikologis berdasarkan rekomendasi dari MATRIK untuk mengukur
kekurangan kognitif dalam skizofrenia [24]. Pasien telah memberikan informasi
tertulis dan menyetujui evaluasi data untuk tujuan ilmiah. Penggunaan data telah
disetujui oleh Komisi Etika dari Fakultas Kedokteran Universitas Heidelberg.

Dari 458 pasien, n = 126 memenuhi kriteria untuk diagnosis skizofrenia ICD 10
(F20.0) dikonfirmasi oleh catatan rekam medis. Pasien dengan diagnosis klinis
gangguan schizoafektif (F25.X) dikeluarkan dari percobaan. Untuk karakteristik
demografis dan klinis sampel, lihat Tabel 1. Seperti tes klinis standar seperti
sebagai Skala Gejala Positif dan Negatif (PANSS) tidak tersedia untuk sampel
kami, untuk mengontrol keparahan penyakit kami termasuk waktu sejak
timbulnya penyakit. Parameter ini diketahui untuk memprediksi hasil fungsi
individu untuk kronispasien skizofrenia [25]. Syarat untuk memenuhi pengujian
adalah bahwa pasien dalam tahap tidak akut, sehingga efek perancu dari gejala
akut pada kognisi diminimalkan.

Tes neuropsikologis dibagi menjadi memori verbal deklaratif (Verbal Learning

and Memory Test / Verbaler Lern- und Merkf¨ahigkeitstest), verbal kompleks
(Skala Memori Wechsler Reproduksi Teks / Logisches Ged¨achtnis dan
Regensburg Word Fluency Test / Regensburger Wortfl¨ussigkeits-Test), atensi
(the d2 Test of Attention / Test d2 Aufmerksamkeits-Belastungs-Test dan Test of
Attentional Performa (TAP) / Die Testbatterie zur Aufmerksamkeitspr ¨ufung
Vigilance subtest), kecepatan pemrosesan informasi (TAP dan Trail Making Test
(TMT-A)), dan fungsi eksekutif (TMT-B, subtitle Fleksibilitas TAP) [26–30].

Pada saat pengujian, 104 dari 126 pasien menerima perawatan psikofarmakologis
dengan mono atau polifarmasi dengan antipsikotik dan / atau antikolinergik yang
diketahui efek. Untuk pasien rawat inap, kepatuhan dipantau oleh kadar serum
selama tinggal di rumah sakit. ADD yang digunakan risperidon berdasarkan
“Model 2 ”[12] untuk transposing dosis setara generasi pertama antipsikotik ke
antipsikotik generasi kedua (50 mg chlorpromazine eq = 1 mg Haloperidol eq = 1
mg Risperidone eq), berdasarkan dosis modal rata-rata dari uji CATIE dan
rekomendasi setara chlorpromazine dari Tim Peneliti Hasil Pasien (PORT) [31].
Dalam studi terakhir, dosis harian individu berkorelasi erat dengan risiko individu
terkena efek samping ekstrapiramidal diukur dengan Skala Simpson Angus.

Disisi lain, CDD diekspresikan melalui ekivalen benztropin-mesilat (BZT-

Persamaan), sebagai benztropin dengan dosis setara mesilat yang berkorelasi
tinggi dengan risiko efek samping antikolinergik [32]. Untuk potensi
antikolinergik dan turunannya diprediksi memiliki efek samping kognitif yang
lebih buruk dalam atensi dalam dan memori [21]. Benztropine mesylate sebagai
unit dosis yang ekuivalen memiliki keuntungan dimana zat tersebut melekat ke
reseptornya yang mengikat seperti farmakodinamik. Selain itu, ini berpotensi
mengikat kolinergik yang berada dalam kisaran yang sama dengan antikolinergik
sama seperti atropin. Berdasarkan hal tersebut pertimbangan, kami menghitung
CDD individu pada setiap kasus menggunakan BZT-Eq harian (lihat Tabel 2).

2.2. Analisis Statistik. Pertama, kami melakukan prinsipal analisis komponen

(PCA) untuk mengurangi jumlah variabel dengan menggabungkan indikator
dengan beberapa faktor representatif. Karena data lengkap diperlukan untuk
mengeksekusi PCA, pertama kami mempertimbangkan opsi untuk menangani
data yang hilang. Meskipun banyak digunakan, tidak direkomendasikan untuk
studi statistik perspektif [33]. Setelah meninjau literatur yang relevan [34, 35] dan
memverifikasi keacakan data yang hilang menggunakan Little'sMCAR test, kami
menemukan Maximum Likelihood (ML) dengan menggunakan prosedur
Expectation Maximization (EM) agar sesuai dengan persyaratan analisis untuk
sampel kami yang relatif besar. Setelah itu dataset diuji untuk distribusi normal,
dan menerapkan ML, ukuran sampel bisa jadi diawetkan dan analisis komponen
utama dihitung sampai solusi faktor yang layak diperoleh.

Analisis utama difokuskan pada beberapa model regresi berganda dengan nilai-
nilai faktor yang berfungsi sebagai kriteria untuk memeriksa efek peningkatan
beban farmakologis pada kognitif kinerja. Awalnya, kami menerapkan model
kuadratik dan linier. Pendekatan linier tampak layak, sedangkan fungsi kuadrat
tidak menunjukkan efek yang relevan. Kami tidak melakukan pendekatan
kuadratik dan melakukan analisis lebih lanjut menggunakan regresi linier.
Sebanyak 50% pasien tidak menerima tambahan obat antikolinergik dan sekitar
17% tidak menerima obat, selain menganalisis sampel secara keseluruhan kami
juga menganalisis subkelompok pasien (Grup A, penerima ADD , dan Grup B,
penerima ADD + CDD) untuk lebih membedakan efek obat. Dari 126 pasien asli,
22 subjek tidak menerima obat, sedangkan untuk sampel obat yang tersisa (𝑁 =
104) 50% menerima monoterapi (satu obat antipsikotik hanya, 𝑁 = 52) sementara
separuh lainnya menerima polifarmasi (didefinisikan sebagai lebih dari satu
antipsikotik dan / atau psikofarmakologis lainnya). Distribusi dalam subkelompok
juga cukup adil: di Grup A (𝑛 = 41) 24 pasien (58,5%) menggunakan monoterapi
versus 17 pasien (41,5%) tentang polifarmasi. Di Grup B (𝑛 = 63), 28 pasien
(44,4%) menggunakan monoterapi dibandingkan 35 pasien (55,5%) tentang
polifarmasi. Selanjutnya, untuk keseluruhan sampel ADD adalah 5,35 mg
risperidone setara (dengan 6,84 mg untuk Grup A dan 6,25 mg untuk Grup B),
sedangkan rata-rata CDD adalah 5,17 mg setara benztropin (dengan per definisi 0
mg ekuivalen untuk Grup A dan 10.25 mg untuk Grup B).
Untuk mengeksplorasi lebih lanjut temuan dari analisis regresi berganda, langkah
terakhir terdiri dari penerapan Loess [36, 37].v(Penting untuk dicatat bahwa Loess
adalah metode deskriptif dan tidak menyiratkan hubungan sebab dan akibat atau
pengurangan.) Ini diterapkan terlebih dahulu ke semua sampel (penerima ADD
and CDD) dan yang kedua ke subkelompok, sambil menafsirkan kinerja kognitif
dalam komponen utama yang berbeda di bawah peningkatan dosis. Nilai-nilai
kinerja dalam kognitif ditransformasikan menjadi sesuai Nilai 𝑧 dan dikonversi ke
nilai logaritma untuk distribusi normal yang lebih homogen. Perataan kurva diatur
ke 65%. Semua analisis statistik dihitung menggunakan SPSS 20.

Hasil;

3.1. Analisis Komponen Utama. Kami melakukan beberapa analisis komponen

utama untuk mengurangi set variabel menjadi beberapa faktor kognitif bermakna
lebih luas. Kami memilih rotasi oblimin dan dengan demikian memungkinkan
ketergantungan antara faktor-faktor, karena kognitif independen tidak sesuai
dengan teori kognisi saat ini. Dalam kerangka kerja PCA, terdiri dari set variabel
yang lengkap, hasil Belajar Verbal dan Tes Memori menunjukkan beban tinggi
pada beberapa faktor, menyulitkan mereka interpretasi. Karena memori verbal
adalah domain yang penting dari defisit kognitif dalam skizofrenia, kami
mengecualikan variabel dari PCA secara keseluruhan karena pemuatan pola yang
sulit. Namun, kami melakukan PCA kedua yang semata-mata terdiri dari semua
indikator memori verbal untuk mengurangi uji jumlah parameter dan untuk
mendapatkan lebih sedikit dan skor faktor yang lebih dapat diandalkan. Memang
parameter tes memori verbal tampak menyatu dengan erat menjadi satu luas faktor
yang menjelaskan sekitar 75% dari total varian (lihat Tabel 3 (a)). Komponen
memori verbal komposit ini kemudian diperlakukan sebagai memori verbal
deklaratif (VM). Dalam PCA utama di sisi lain, kami mampu mengekstrak empat
faktor-faktor yang mewakili domain kognitif yang berbeda, yangmenjelaskan
sekitar 65% dari total varians. Faktor beban ditampilkan pada Tabel 3 (b) berlabel
tugas verbal kompleks (CVT), kecepatan pemrosesan informasi (IPS), fungsi
eksekutif (EF), dan attention (ATT), tetapi beberapa ambiguitas tetap ada pada
interpretasi mereka. Keterkaitan dari keempat faktor tersebut akan ditampilkan
pada Tabel 3 (c).

3.2. Baseline Kinerja Kognitif. Rata-rata tingkat persentil (PR) populasi kontrol
(dari tes norma yang tersedia) digunakan untuk membandingkan kinerja dalam
sampel kami. Pada tingkat deskriptif, baseline keseluruhan kinerja sampel kami
menunjukkan bahwa untuk semua parameter pasien yang diukur berkinerja lebih
buruk dari yang diharapkan untuk populasi kontrol (PR <50). Performa pasien
dalam subkelompok A dan B serupa; pasien tanpa obat cenderung berkinerja lebih
baik. Untuk beberapa kognitif tidak ada peringkat persentil yang tersedia atau
hilang, jadi ini tidak disajikan; lihat Tabel 3 (d) untuk peringkat persentil rata-rata.

3.3. Efek ADD dan CDD. Akhirnya, efek ADD dan beban CDD pada domain
kognitif berbeda dianalisis langkah demi langkah menggunakan model regresi
linier ganda dalam himpunan bagian yang berbeda dari sampel awal, semua
dikontrol untuk usia, jenis kelamin, pendidikan, dan durasi penyakit. Proses
analisis, termasuk hasilnya, dijelaskan secara rinci dalam paragraf berikut. Untuk
langkah analisis ini, hanya pasien yang dirawat (𝑛 = 104) yang dimasukkan.

Analisis Regresi Berganda dalam Sampel Obat (n = 104). Efek signifikan dari
ADD pada IPS (𝐵 = .242, 𝑝 <.05). Tidak ada efek signifikan CDD pada kognitif
apa pun yang ditemukan.

Analisis Regresi Berganda dalam Subkelompok ADD berlawanan ADD +

Penerima CDD. Kami kemudian membagi pasien menjadi subkelompok: Grup A,
mereka yang telah menerima antipsikotik tanpa efek antikolinergik (ADD saja; 𝑛
= 41), dan Group B, semua yang menerima terapi psikotik dengan sifat
antikolinergik dan / atau pengobatan tambahan dengan sifat antikolinergik,
kecuali untuk dua pasien yang menerima CDD tanpa ADD (ADD + CDD; 𝑛 =
63). Kami pertama kali membandingkan kedua grup ini menggunakan ANOVA
dan analisis tabel kontingensi. Tidak ada perbedaan kelompok yang signifikan
yang dapat diamati secara demografis, klinis, atau kognitif. Efek tendensi dapat
diamati untuk usia (𝑝 <.10) dan waktu sejak timbulnya penyakit (𝑝 <.10). Untuk
sebuah ringkasan karakteristik demografi dan klinis subkelompok, lihat Tabel 4.
Akhirnya, kami menganalisis kemungkinan efek obat untuk Grup A (hanya
penerima ADD) dan Grup B (ADD + penerima CDD) secara terpisah
menggunakan beberapa analisis regresi, termasuk (dalam kedua kelompok) ADD,
CDD, dan faktor kontrol demografis / klinis.

Di Grup A (ADD saja, 𝑛 = 41), tidak ada hasil yang signifikan ditemukan untuk
salah satu faktor kognitif jika semua kontrol variabel dimasukkan. Namun, dalam
korelasional awal analisis untuk Grup A, VM berkorelasi signifikan dengan ADD
(𝑟 = −.344, 𝑝 <.05), sehingga efek yang hilang penuh model regresi dapat
disebabkan oleh kekuatan statistik yang buruk.

Dalam model regresi yang lebih sempit, signifikansi dari Efek ADD padaVMin
Grup A berkisar antara nilai 𝑝 dari .10 dan 0,01, tergantung pada variabel kontrol
mana yang dimasukkan. Model regresi menyempit terbaik, menjelaskan sekitar
19% dari varian dan hanya memasukkan gender sebagai kontrol variabel, efek
ADD menungjukan signifikansi pada VM (𝐵 = −.325, 𝑝 <.05). Tidak ada efek
yang ditemukan untuk CDD pada setiap kognitif individu.
Di Grup B (ADD + CDD, 𝑛 = 63), efek signifikan ADD pada IPS dapat diamati
(𝐵 = .292, 𝑝 <.05). Selain itu, kami menemukan efek kecenderungan CDD pada
EF (𝐵 =

.280, 𝑝 <.10).

Smoothing Scatterplot Tertimbang Secara Lokal (Loess). Untuk mengeksplorasi

lebih lanjut temuan kami dari analisis regresi berganda, kami menerapkan Loess
untuk memeriksa kinerja kognitif di bawah peningkatan dosis setara dalam
keseluruhan sampel dan subkelompok. Dalam kebanyakan kasus (ATT, CVT,
VM,

dan EF), latihan kinerja kognitif tidak menghasilkan khususnya hasil yang
mengungkapkan. Namun demikian, melihat seluruh sampel obat (𝑛 = 104),
kinerja memori verbal awalnya meningkat sedikit, memuncak, dan menurun dan
turun di bawah rata-rata sampelnya ketika dosis melebihi 4.53mg / d RIS-
Persamaan. Selain itu, kinerja IPS di Grup B (ADD + penerima CDD)
menunjukkan peningkatan dosis antikolinergik awalnya memburuk hasil,
sekelompok pasien yang menerima dosis antikolinergik yang sangat tinggi (BZT-
Persamaan> 20mg / d) mencapai hasil yang jauh lebih baik. Menariknya,
semuanya pasien-pasien tersebut menerima clozapine sebagai antipsikotik utama
mereka.

Diskusi;

Tujuan dari penelitian kami adalah untuk menguji kinerja kognitif yang kaitannya
dengan dosis harian antipsikotik dan obat antikolinergik dan kombinasinya dalam
menguji kognitif spesifik, yaitu, memori deklaratif, pemrosesan informasi, fungsi
eksekutif, dan perhatian. Seperti yang diharapkan untuk pasien yang menderita
skizofrenia kinerja kognitif awal untuk semua variabel di bawah ini yang
diharapkan seperti populasi kontrol. Secara deskriptif tingkat pasien tanpa obat
cenderung berkinerja lebih baik dibandingkan mereka yang minum obat, meski
masih banyak yang mengalami gangguan kerja yang berbeda.

Kami menemukan bahwa ADD yang lebih tinggi berhubungan secara signifikan
dengan pemrosesan informasi yang lebih lambat. Saat memeriksa subkelompok
(dengan antipsikotik dan tanpa antikolinergik), kami menemukan bahwa pasien
yang menerima antipsikotik dengan efek antikolinergik (seperti olanzapine,
Kelompok B) secara signifikan memperlambat kecepatan pemrosesan informasi
dengan peningkatan dosis. Hasil ini tidak ada pada pasien yang menerima
antipsikotik tanpa antikolinergik profil pengikat (seperti aripiprazole, Grup A). Ini
hasil menyiratkan bahwa beban antikolinergik tambahan antipsikotik
berkontribusi pada pemrosesan informasi yang lebih lambat dalam skizofrenia.

Efek negatif signifikan lainnya dari ADD pada deklaratif ingatan ditemukan di
Grup A. Namun demikian, interpretasinya efek ini, yang berosilasi dalam
kekuatan dan tingkat signifikansi tergantung pada jumlah dan jenis prediktor,
tidak sepenuhnya jelas, berbeda dengan efek signifikan kuat dari ADD pada
pemrosesan informasi kecepatan. Efek obat pada perhatian, verbal yang kompleks
tugas, dan fungsi eksekutif yang ditemukan dalam penelitian lain bisa tidak
direproduksi. Hasil ini sebagian sejalan dengan ´Elie et al. 2010 [12], yang juga
menemukan memori deklaratif menjadi terganggu dengan meningkatkan ADD.
Demikian pula penelitian lain [38] menunjukkan untuk polifarmasi korelasi
negatif dari skor kognitif dengan penggunaan obat antipsikotik. Sebuah penelitian
[39] menemukan polifarmasi dan / atau berlebihan dosis (setara klorpromazin
1000 mg / d) menjadi terkait dengan kinerja yang lebih buruk pada memori visual,
recall tertunda, Intelligence Quotient (IQ), dan fungsi eksekutif. Pengurangan
dosis dikaitkan dengan perbaikan dalam fungsi kognitif [40]. Satu studi [13]
ditemukan tidak ada perbedaan dalam skor kognitif antara pasien dengan
skizofrenia mengonsumsi klorpromazin dosis harian berlebihan ekuivalen (>
1000mg / hari) dan pasien yang menggunakan “dosis normal” (<1000mg / d CPZ-
E), tetapi hasilnya mungkin dikacaukan oleh definisi mereka tentang "dosis
normal," yang kira-kira 500mg / d CPZ-E. Menurut Model 2 dari 'Elie et al. [12],
ini sama dengan 10 mg Haldol atau 5 mg risperidone setara, dosis yang mereka
dan kami temukan mulai tidak menguntungkan secara kognitif. Efek buruk dari
sifat antikolinergik pada kognisi pada pasien dengan skizofrenia sudah dikenal.
Ada bukti kuat bahwa beban antikolinergik lebih tinggi merusak kognisi, terutama
memori verbal dan perhatian, dan ada peningkatan dalam tugas memori yang
menurun dosis antikolinergikikikasi [41, 42]. Efek buruknya dari beban
antikolinergik lebih menonjol pada pasien dengan risiko gangguan kognitif yang
lebih tinggi (mis., pasien dengan penyakit saraf atau gangguan kejiwaan atau
lansia).

Efek kognitif buruk dari penggunaan jangka panjang telah terjadi baru-baru ini
diulas [43]. Kami juga diharapkan menemukan level yang lebih tinggi gangguan
kognitif di bawah peningkatan beban CDD. Tidak efek signifikan ditemukan di
bawah peningkatan CDD di seluruh sampel, atau dalam subkelompok. Ini
mungkin karena perhitungan dosis setara berdasarkan Minzenberg et al. kurang
tepat karena lebih beragam rezim farmakologis dalam sampel kami dan / atau
tidak cukup data untuk dosis setara antikolinergik untuk beberapa obat.
Dengan pertimbangan ini, temuan kami tentang tren berpengaruh pada EF di
bawah peningkatan CDD mungkin kebetulan, terutama karena tidak dapat
direproduksi untuk CDD di seluruh sampel atau di Grup A. Selanjutnya, sejalan
dengan 'Elie et al., Kami menganalisis kognitif kinerja menggunakan Loess dan
menemukan tren negatif yang sama dalam kognisi setelah pemisahan sampel ke
dalam subkelompok dan menghitung kinerja di berbagai domain. Di Grup B
(ADD+ penerima CDD) kecepatan pemrosesan informasi terganggu oleh
peningkatan CDD. Selain itu, dalam seluruh sampel, kinerja memori verbal
terganggu oleh peningkatan ADD bila dosis melebihi 4.26 mg Ris-Eq.

Yang mengejutkan, kelompok CDD “dosis tertinggi” (BZT-Eq>20) mencapai

hasil pemrosesan informasi yang relatif lebih baik dari kelompok "dosis sedang"
(0 <BZT-Persamaan <15). Dosis antikolinergik tertinggi secara eksklusif dari
pemberian clozapine, yang mengandung afinitas tinggi untuk 5-HT dan reseptor
dopamin dari tipe D4 dan NMDA agonisme, serta potensi antikolinergik yang luas
(M1, M2, dan M3) dan properti M4 agonistik. Sementara clozapine telah berulang
kali dilaporkan menghasilkan perbaikan ringan dalam akurasi dan fungsi eksekutif
pada dosis terapi [44, 45], pada dosis ekuivalen tinggi kami mengharapkan
antikolinergik memuat untuk mengganggu pemrosesan informasi sebanyak yang
lainnya domain kognitif. Aktivitas serumanticholinergic terbukti lebih tinggi
untuk clozapine daripada risperidone [46] atau olanzapine [47]; tetapi tidak ada
perbedaan dalam efek yang merugikan pada kognisi global, yang diukur dengan
Skala MMSE.

Oleh karena itu, beban antikolinergik clozapine lebih tinggi sesuai dengan studi
tersebut, meskipun tes yang digunakan untuk menilai fungsi kognitif (MMSE
versus neuropsikologis luas baterai) tidak setara. Belum ditentukan jika profil
pengikatan reseptor yang sangat luas clozapine ("obat kotor") tanpa afinitas
reseptor D2 yang kuat mengkompensasi dampak merugikan antikolinergikefek
pada kognisi. Kortikal-striatal-thalamo-kortikal model loop modulasi kognitif
yang tergantung dopamin [17] dapat menunjukkan bahwa ketidakseimbangan
dopaminergik akan berkurang menyebabkan kinerja kognitif yang relatif lebih
baik. Bahkan, dapat lebih lanjut berspekulasi apakah potensi kognitif
meningkatkan sifat agonisme clozapine's NMDA [48] dan agonisme M4 [49]
dapat mengkompensasi kerugian efek dari aktivitas antikolinergik.

Untuk meringkas, hasil kami memperkuat kepentingan klinis dari pengobatan

psikofarmakologis yang tepat rencana, sebagai dosis moderat dari obat
antipsikotik dapat merusak fungsi kognitif. Meskipun efek ini dapat bervariasi
antara pasien, alasannya harus ditanggung keberatan ketika meresepkan obat.
Sementara inisial lebih tinggi dosis obat antipsikotik adalah alat yang berharga
untuk menipiskan gejala akut seperti delusi dan halusinasi, obat pencegahan harus
dipilih dengan mempertimbangkan dampak potensial pada kognisi dan hasil
fungsional. Seperti yang ditunjukkan dalam Studi EUFEST [10], ketika dosis
antipsikotik dijaga pada normal-rendah rentang dan polifarmasi dihindari, efek
positif kecil pada fungsi kognitif dapat dideteksi. Selanjutnya hasilnya dari
penelitian kami memperkuat bukti untuk efek buruknya obat dengan pengikatan
antikolinergik tambahan. Karena itu kami berpendapat bahwa dalam fase nonakut
dari penyakit yang harus dimasukkan dalam rencana perawatan farmakologis
diperlukan dosis minimal obat antipsikotik dan harus menghindari penggunaan
antikolinergik tambahan.

Bukti terbatas untuk efek yang relevan secara klinis memiliki antipsikotik pada
hasil kognitif dan fungsional menyebabkan meningkatnya minat pada pengobatan
lain untuk defisit kognitif. Pelatihan / remediasi kognitif telah ditunjukkan efektif
dalam meningkatkan hasil kognitif dan fungsional, terutama sebagai bagian dari
program rehabilitasi multimoda [50, 51]. Penambah kognitif, banyak yang
merangsang asetilkolin, dan katekolamin, seperti dopamin, sangat menjanjikan
tapi masih kontroversial [52]. Penggunaan gabungan perbaikan kognitif dan
peningkatan kognitif secara farmakologis telah direkomendasikan [53] tetapi
belum sistematis dipelajari sampai saat ini dan akan membutuhkan penyelidikan
lebih lanjut. Fakta bahwa kami menemukan efek buruk hanya untuk informasi
kecepatan pemrosesan dan memori verbal, tetapi tidak untuk perhatian dan fungsi
eksekutif. Kami bisa menunjukkan itu karena fungsi kognitif spesifik sedang
terganggu, bukan kinerja kognitif secara umum, dan bahwa efeknya mungkin
berbeda untuk ADD dan CDD. Meski begitu, kedua informasi kecepatan
pemrosesan dan memori verbal sangat terkait hasil fungsional [54]. Fungsi-fungsi
ini pada dasarnya terganggu dalam skizofrenia. Jika mereka menjadi lebih
terganggu dosis obat yang berlebihan dan antikolinergik tambahan gunakan, ini
merupakan penghalang yang lebih besar untuk perawatan pasien untuk defisit
seperti itu, misalnya, melalui kognitif remediasi [23], yang akan memfasilitasi
reintegrasi selanjutnya ke dalam komunitas.

Ada batasan untuk penelitian kami. Pertama, hasilnya harus ditafsirkan dengan
cermat karena analisisnya didasarkan secara eksklusif pada data korelatif
retrospektif, yang berarti bahwa kausalitas hubungan tidak dapat ditentukan.
Selanjutnya, sampel kami terdiri dari pasien di usia lebih muda usia dan lamanya
penyakit pendek (21,2 bulan). Kedua faktor itu berkontribusi pada kecenderungan
kinerja kognitif yang lebih baik di

MATRICs terkait tugas [55]. Juga, kami mengecualikan pasien dengan secara
klinis didiagnosis gangguan schizoafektif, sejak neurokognitif berfungsi dalam
gangguan schizoafektif berbeda dari skizofrenia [56]. Juga tingkat polifarmasi
melawan monoterapi seimbang dan jumlah yang relatif rendah penerima clozapine
(𝑁 = 13) disesuaikan dengan usia muda dari sampel. Rasio gender dengan
dominasi pria adalah

mirip dengan penelitian skizofrenia lainnya; Selain itu, gender dikontrol dalam
analisis. Subkelompok B telah sakit untuk waktu yang lebih lama tetapi data kami
tidak mengkonfirmasi itu mereka jelas lebih banyak polifarmasi (55,5%
berbanding 44,4% monoterapi) dan tidak memiliki risperidoneequivalent yang
lebih tinggi dosisnya tetapi memiliki definisi lebih banyak benztropin setara.
Karakteristik ini harus dipertimbangkan ketika membandingkan hasil dengan
penelitian lain.

Namun demikian, hasil saat ini menawarkan dasar untuk masa depan desain
prospektif dan eksperimental yang bisa eberi harapan lebih lanjut tentang
kemungkinan efek antipsikotik obat pada fungsi kognitif dan dampaknya pada
fungsional. Kedua, banyaknya data yang hilang harus ditangani dengan
menerapkan Kemungkinan Maksimum (ML) metode. Meskipun ini adalah
metode yang lebih memadai daripada cara yang tradisional, didasarkan pada
sejumlah asumsi, dua yang utama adalah normalitas ganda (seperti dalam kasus
analisis regresi berganda) dan MAR (hilang secara acak) data. Kami menguji data
kami untuk hilang sepenuhnya secara acak (MCAR) dan memeriksa distribusi
variabel. Padahal data memenuhi asumsi MAR (dengan memenuhi MARC), itu
bukan kasus normalitas multivariat. Kami tidak perlu melakukan tes normalitas
multivarian tertentu sebagai beberapa dari distribusi variabel tunggal sudah
menunjukkan signifikanpenyimpangan dari normalitas. Kurangnya normalitas
multipel, berhubungan dengan tingginya data yang hilang, parameter rata-rata
yang di analsis dianalisis dengan ML mungkin bias tetapi yang lebih penting tidak
separah jika kasusnya dihapus. Akhirnya kami tidak bisa menyajikan skor
psikopatologi secara standar dan untuk gejala yang parah saat pengujian yang
mana menjadi demografi rawat inap pasien. Bagaimanapun kebanyakan pasien
yang memiliki remisi atau gejala positif mengikuti rutinitas neuropsikologikal dan
dikontrol oleh terapis. Kita tahu bahwa ADD dan CDD yang tinggi juga
menyebabkan pasien skizofrenia lebih parah
 Identifikasi Jurnal

Judul jurnal : Influence of Antipsychotic and Anticholinergic Loads on

Cognitive Functions in Patients with Schizophrenia

Tahun terbit : 2016

Penulis : Michael Rehse, Marina Bartolovic, Katlehn Baum, Dagmar

Richter, MatthiasWeisbrod, Daniela Roesch-Ely.

CRITICAL ASSEMENT

P : seseorang dengan diagnosis skizofrenia

I : pengobatan dengan terapi antipsikotik

C : pengobatan dengan terapi antikolinergik

O : perbaikan fungsi kognitif

Pertanyaan : Apakah seorang yang terdiagnosis skizofrenia dapat memperbaiki

fungsi kognitifnya dengan pengobatan obat antipsikotik dan pengobatan obat
antikolinergik?

NO Pertanyaan Yes Cant’t NO Hasil

Tell
1 Did the study address Y - - Penelitian ini menjelaskan tentang
a clearly focused jumlah populasi, intervensi yang
issue? diberikan dan menjelaskan treatmen
yang ingin diuji dengan treatmen
yang sesuai dengan pedoman yang
ada.
2 Did the authors use an Y - - Penelitian ini menggunakan metode
appropriate method to yang sesui dan disesuaikan dari
answer their question? penelitian dengan diperkuat beberapa
hasil penelian sebelumnya yang
menunjukan hasil yang serupa.
3 Were the cases Y - - The patients had taken a battery of
recruited in an neuropsychological tests based on
acceptable way? the recommendations of MATRICS
for measuring the cognitive domains
deficient in schizophrenia. Patients
had given written informed consent
for the evaluation of the data for
scientific purposes. The use of the
 data was approved by the Ethics
Commission of the Faculty of
Medicine of the University of
Heidelberg..
4 Were the controls Y - - The patients had taken a battery of
selected in an neuropsychological tests based on
acceptable way? the recommendations of MATRICS
for measuring the cognitive domains
deficient in schizophrenia. Patients
had given written informed consent
for the evaluation of the data for
scientific purposes. The use of the
data was approved by the Ethics
Commission of the Faculty of
Medicine of the University of
Heidelberg.
5 Was the exposure - - N Pada penelitian ini hanya dilakukan
accurately measured inklusi dan eklusi sesuai kriteria f20.
to minimise bias?
6 (a) Aside from the Y - - Pada penelitian ini berdasarkan
experimental kriteria untuk diagnosis
intervention, were the skizofrenia ICD 10 (F20.0)
groups treated dikonfirmasi oleh catatan rekam
equally? medis. Pasien dengan diagnosis
klinis gangguan schizoafektif
(F25.X) dikeluarkan dari
percobaan.
(b) Have the authors Y - - Pada penelitian ini analisis utama
taken account of the difokuskan pada beberapa model
potential confounding regresi berganda dengan nilai-
factors in the design nilai faktor yang berfungsi
and/or in their sebagai kriteria untuk memeriksa
analysis?
efek peningkatan beban
farmakologis pada kognitif
kinerja. Awalnya, menerapkan
model kuadratik dan linier.
Pendekatan linier tampak layak,
sedangkan fungsi kuadrat tidak
menunjukkan efek yang relevan.
7 How large was the Analisis Regresi Berganda dalam Sampel Obat (n =
treatment effect? 104). Efek signifikan dari ADD pada IPS (𝐵 = .242,
𝑝 <.05). Tidak ada efek signifikan CDD pada
kognitif apa pun yang ditemukan.
8 How precise was the Grup A dengan ADD (𝑟 = −.344, 𝑝 <.05). Grup B
estimate of the (ADD + CDD) dengan efek signifikan ADD pada IPS
treatment effect? dapat diamati (𝐵 = .292, 𝑝 <.05).
9 Do you believe the Y - - Ya karena hasil penelitian ini
 results? menunjukan efek pengobatan yang
baik.
10 Can the results be Y - - Karena obat yang digunakan dalam
applied to the local penelitian ini memiliki biaya yang
population? cukup terjangkau.
11 Do the results of this Y - - Hasil dari penelitian ini sesuai
study fit with other dengan hasil penelitian yang
available evidence? dilakukan sebelumnya