Subscribe to DeepL Pro to translate larger documents.

Visit www.DeepL.com/pro for more information.

Kertas Asli

Efek penghentian antidepresan serotonergik

sebelum terapi psilocybin versus
escitalopram untuk depresi berat Jurnal Psikofarmakologi
1-13
© Hak Cipta © Penulis 2024

Pedoman penggunaan kembali

David Erritzoe1* , Tommaso Barba1* , Meg J Spriggs1, Fernando E artikel: sagepub.com/journals-
Rosas1,2, David J Nutt1 dan Robin Carhart-Harris1,3 permissions DOI:
10.1177/02698811241237870
journals.sagepub.com/home/jop

Abstrak
Latar belakang: Terdapat bukti yang semakin banyak mengenai efek terapeutik dari obat psikedelik psilocybin untuk depresi berat. Namun, karena
kurangnya data keamanan dalam menggabungkan psilocybin dengan selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) dan serotonin-norepinefrin reuptake
inhibitor (SNRI) dan kekhawatiran bahwa mungkin ada interaksi negatif pada kemanjurannya, partisipan yang mendaftarkan diri pada uji coba
psikedelik biasanya diharuskan untuk menghentikan SNRI/SNRI sebelum mendaftar.
Tujuan: Dengan menggunakan data dari uji klinis baru-baru ini yang menguji kemanjuran komparatif obat psikedelik psilocybin (P) yang
dikombinasikan dengan sekitar 20 jam dukungan psikologis untuk program 6 minggu (setiap hari) dari SSRI escitalopram ditambah dukungan
psikologis yang cocok untuk gangguan depresi berat, kami mengeksplorasi efek dari penghentian SSRI/SNRI sebelum pendaftaran studi terhadap
hasil studi.
Metode: Analisis post hoc eksplorasi menggunakan model efek campuran linier dilakukan untuk menyelidiki efek penghentian pada berbagai skala
keparahan gejala depresi yang divalidasi dan kesejahteraan. Dampak penghentian SSRI/SNRI terhadap pengalaman psikedelik akut juga dieksplorasi.
Hasil/hasil: Pada kelompok psilocybin, terdapat efek pengobatan yang berkurang pada semua ukuran hasil untuk penghentian SSRI / SNRI
dibandingkan dengan pasien yang tidak diobati pada saat masuk uji coba. Namun, tidak ada efek penghentian pengobatan terhadap ukuran
pengalaman psikedelik akut yang ditemukan.
Kesimpulan: Penghentian SSRI/SNRI sebelum psilocybin dapat mengurangi respons terhadap pengobatan; namun, karena kami tidak menguji
kelanjutan SSRI/SNRI dalam uji coba kami, kami tidak dapat menyimpulkan penyebab tersebut. Selain itu, sifat eksplorasi dari analisis ini membuat
mereka menghasilkan hipotesis, dan bukan konfirmasi. Uji coba terkontrol penghentian SSRI/SNRI versus kelanjutan sebelum psilocybin sangat
diperlukan.

Kata kunci
Depresi, psikiatri, SSRI, escitalopram, psilocyibin

tetap ada (Cipriani et al., 2009). Selain itu, obat ini tidak
Pendahuluan menimbulkan respons pada semua pasien (Cipriani et al.,
Gangguan depresi mayor (MDD) adalah salah satu penyakit 2018). Oleh karena itu, ada kebutuhan besar untuk pilihan
yang paling membebani secara ekonomi dan sosial di seluruh pengobatan baru yang berkhasiat.
dunia (Friedrich, 2017) dan melibatkan perubahan yang nyata Obat psikedelik klasik psilocybin baru-baru ini
pada suasana hati, motivasi, keinginan, dan kognisi (Otte et al., diselidiki sebagai pilihan pengobatan alternatif yang
2016). MDD adalah kontributor utama kedua untuk beban mungkin untuk MDD. Psilocybin, melalui agonisme
penyakit kronis di antara semua kondisi medis, yang diukur reseptor serotonin 2A (5-HT2AR), diyakini menargetkan
dengan 'tahun hidup dengan kecacatan' (James et al., 2018) dan sistem kepercayaan patologis yang kaku dengan
setiap tahun mempengaruhi sekitar 6% populasi orang dewasa meningkatkan fleksibilitas psikologis dan neurobiologis
di seluruh dunia (Bromet et al., 2011). Pengobatan lini pertama
untuk MDD biasanya melibatkan farmakoterapi, yang mungkin
atau mungkin tidak disertai dengan psikoterapi. Obat yang
paling banyak digunakan untuk MDD adalah inhibitor reuptake
serotonin selektif (SSRI) dan inhibitor reuptake serotonin-
norepinefrin (SNRI). Meskipun serotonin reuptake inhibitor
(SRI) umumnya memiliki toleransi yang lebih besar
dibandingkan dengan obat-obat yang lebih lama, efek sampingnya
(Carhart-Harris et al., 2023; Carhart-Harris dan Friston, 2019;
Carhart-Harris dan Nutt, 2017) Kondisi otak yang 'fleksibel' ini
diyakini dapat memfasilitasi pelepasan emosi dan wawasan psikologis
yang sering muncul selama dan setelah pengalaman psikedelik akut.
Selain itu, ketika diberikan dalam pengaturan terapeutik, efek
subjektif akut ini telah terbukti memfasilitasi hasil positif jangka
panjang yang lebih besar (Carhart-Harris dan Friston, 2019; Murphy
et al., 2021; Peill et al., 2022).
Semakin banyak uji klinis telah menemukan pengurangan gejala
klinis MDD yang berkepanjangan setelah pemberian satu hingga tiga
dosis psilocybin dalam terapi

1Divisi Psikiatri, Departemen Ilmu Otak, Pusat Penelitian Psikedelik, Imperial

College London, London, Inggris 2Departemen Informatika, Universitas
Sussex, Brighton, Inggris 3Departemen Neurologi dan Psikiatri, Universitas
California San Francisco, San Francisco, CA, Amerika Serikat
*Para penulis ini sama-sama berkontribusi dalam karya ini.

Penulis korespondensi:
Tommaso Barba, Divisi Psikiatri, Departemen Ilmu Pengetahuan Otak,
Pusat Penelitian Psikedelik, Imperial College London, Gedung
Persemakmuran Lantai 2, London, W12 0NN, Inggris.
Email: tommaso.barba20@imperial.ac.uk
2 Jurnal Psikofarmakologi 00(0)

pascatrauma (PTSD) - yang berarti bahwa mereka yang

(Carhart-Harris dkk., 2021, 2016; Davis dkk., 2021; Gukasyan
dkk., 2022). Carhart-Harris dkk. (2021) baru-baru ini
melakukan uji coba kontrol acak tersamar ganda pertama yang
membandingkan psilocybin dengan obat SSRI terkemuka,
escitalopram, pada individu yang didiagnosis dengan MDD.
Berdasarkan ukuran hasil utama penelitian ini, Quick Inventory
of Depression Symptomology Self-Report Version (QIDS-
SR16), dua dosis psilocybin ditemukan menghasilkan
penurunan gejala depresi yang lebih besar secara nominal
dibandingkan dengan penggunaan escitalopram selama 6
minggu, tetapi tidak sampai pada tingkat yang signifikan secara
statistik. Namun, psilocybin mengungguli escitalopram pada
semua ukuran hasil sekunder termasuk semua skala peringkat
depresi lainnya serta ukuran kesejahteraan, anhedonia, fungsi
sosial, ruminasi, fungsi seksual, dan responsif emosional (Barba
et al., 2022; Carhart-Harris et al., 2021).
Seperti praktik standar dalam uji coba psikedelik, peserta
dalam penelitian Carhart-Harris dkk. (2021), yang menggunakan
SSRI/SNRI pada saat skrining, diharuskan untuk berhenti
sebelum memulai penelitian. Praktik ini disebabkan oleh
beberapa tumpang tindih dalam farmakologi serotonergik SSRI
/ SNRI dan psilocybin (yaitu keduanya menyebabkan
peningkatan stimulasi reseptor 5-HT) serta tidak adanya data
keamanan yang mapan untuk pengobatan kombinasi -
setidaknya pada saat melakukan penelitian ini (Malcolm dan
Thomas, 2021). Selain itu, laporan kasus sebelumnya telah
mengindikasikan bahwa pemberian SSRI / SNRI jangka panjang
dapat mengurangi efek subjektif yang penting secara terapeutik
dari psikedelik (Bonson et al., 1996; Strassman, 1992). Sesuai
dengan pedoman yang ditetapkan oleh National Institute for
Health and Care Excellence (NICE; Institut Nasional untuk
Keunggulan Kesehatan dan Perawatan, 2022) dan Asosiasi
Psikofarmakologi Inggris (Cleare et al., 2015), pengurangan
SSRI/SNRI dalam penelitian ini dilakukan secara bertahap
untuk jangka waktu 2-4 minggu dengan pengurangan linier
untuk meminimalkan gejala penarikan. Setidaknya ada periode
pencucian bebas obat selama dua minggu (atau 5 paruh)
sebelum dimulainya studi, dan peserta diharuskan untuk tetap
tidak minum obat selama masa uji coba (Carhart-Harris et al.,
2021; Carhart-Harris et al., 2016; Davis et al., 2021; Ross et al.,
2016). Setelah uji coba selesai, peserta dapat memulai kembali
pengobatan antidepresan di bawah bimbingan penyedia layanan
kesehatan utama mereka, biasanya dokter umum. Proses ini
terbukti aman dan efektif (yaitu tidak ada efek samping yang
serius) dalam uji klinis sejauh ini (Carhart-Harris et al., 2016;
Carhart-Harris et al., 2021).
Namun, bagi beberapa orang, menghentikan pengobatan
dengan SSRI/SNRI dapat menyebabkan berbagai gejala
fisiologis dan psikologis yang tidak menyenangkan seperti
mual, masalah tidur, lesu, suasana hati yang disforik,
paraestesia, dan pusing. Meskipun beberapa gejala ini tumpang
tindih dengan gejala MDD, "sindrom disonansi" ini berbeda
dengan kekambuhan (American Psychiatric Association, 2013)
dan dapat berlangsung hingga 6 minggu, atau bahkan hingga 12
minggu untuk beberapa pasien (Horowitz dan Taylor, 2019;
Lerner dan Klein, 2019). Gejala biasanya sembuh dengan
menggunakan kembali SSRI/SNRI (Bhat dan Kennedy, 2017;
Fava et al., 2015; Warner et al., 2006). Penelitian sebelumnya
yang mengumpulkan data dari penelitian skala kecil tentang
senyawa psikedelik terkait 3,4-methylenedioxy
methamphetamine (MDMA) menunjukkan bahwa penghentian
obat antidepresan reuptake inhibitor (tidak langsung
menggunakan obat tersebut sebelumnya) memiliki dampak
negatif pada hasil penelitian dalam pengobatan gangguan stres
 Erritzoe
yang tidak et al.sebelum dimulainya uji coba merespons
diobati
saat skrining tetapi dianggap memenuhi syarat harus 3
MDMA dengan lebih baik (Feduccia et al., 2021). Efek
penghentian SSRI/SNRI pada hasil studi belum diuji secara
formal dalam uji coba psilocybin dan psikedelik klasik lainnya.
Selain itu, penting untuk dicatat bahwa interaksi antara
ekspektasi pasien dan hasil klinis merupakan elemen yang
kompleks dan penting dalam desain dan interpretasi uji coba
medis. Hal ini menjadi lebih jelas dalam penelitian yang
melibatkan sub-sub psikotropika, seperti psikedelik, di mana
pengalaman subjektif dan keyakinan pribadi dapat secara nyata
memengaruhi respons pasien (Muthukumaraswamy et al.,
2021). Mengingat hal ini, menjadi penting untuk
mengeksplorasi bagaimana gagasan yang terbentuk
sebelumnya tentang pengobatan, terutama di antara mereka
yang memiliki pengalaman sebelumnya dengan SSRI / SNRI,
dapat membentuk hasil uji coba tersebut.
Tujuan dari makalah ini adalah untuk mengeksplorasi
potensi "efek penghentian" dari titrasi SSRI/SNRI sebelum
dimulainya studi dalam uji coba Carhart-Harris dkk., (2021).
Secara khusus, kami menyelidiki melalui analisis post hoc
eksplorasi (terinspirasi oleh komentar yang dipublikasikan
pada Carhart-Harris dkk., (2021)) untuk kemungkinan
perbedaan hasil pada peserta yang menghentikan dan tidak
menghentikan SSRI / SNRI (venlafaxine, paroxe- tine,
sertraline, duloxetine, dan citalopram) pada awal uji coba
(disebut sebagai "penghenti" dan "tidak diobati"). Selain itu,
kami mengeksplorasi apakah ekspektasi awal dari respons
terhadap pengobatan mempengaruhi hasil pada kedua
kelompok.

Metode
Garis besar studi
Desain. Untuk penjelasan lengkap mengenai desain
penelitian, lihat Carhart-Harris dkk., (2021). Secara singkat, uji
coba kontrol acak tersamar ganda (RCT) ini membandingkan
psilocybin (sebagai COMP360) dengan escitalopram SSRI
pada partisipan dengan diagnosis depresi mayor sedang-berat
(MDD). Lima puluh sembilan partisipan menerima dua dosis
oral psilocybin disertai dengan dukungan psikologis, yang
dipisahkan oleh 3 minggu. Mereka yang berada dalam kondisi
"psilocybin" (N = 30; perempuan = 11) menerima dua dosis
25 mg psilocybin dan plasebo selama 6 minggu. Mereka yang
berada dalam kondisi "escitalopram" (N = 29; perempuan = 9)
menerima dua dosis 1 mg (seperti plasebo) psilocybin
ditambah dengan program escitalopram selama 6 minggu.
Dengan mempertimbangkan penyaringan, persiapan, dosis,
dan integrasi, peserta dalam setiap kondisi menerima sekitar 20
jam dukungan terapi langsung selama uji coba, serta hingga
enam panggilan integrasi lebih lanjut melalui Skype atau
telepon. Tidak ada perbedaan antara kondisi dalam penerapan
panggilan opsional ini (Carhart-Harris et al., 2021).

Peserta. Semua peserta memberikan persetujuan tertulis

setelah diberikan penjelasan lengkap tentang penelitian ini.
Kriteria inklusi meliputi rentang usia 18-85 tahun, sehat secara
fisik (ditentukan melalui pemeriksaan fisik) dan diagnosis
MDD unipolar (seperti yang dikonfirmasi oleh dokter umum).
Kriteria eksklusi utama termasuk diagnosis gangguan psikotik,
memiliki anggota keluarga yang menderita gangguan psikotik,
tes kehamilan positif pada saat skrining atau selama penelitian,
penggunaan alkohol atau narkoba yang berlebihan dan
kontraindikasi MRI. Untuk daftar lengkap kriteria kelayakan,
lihat Carhart-Harris dkk., (2021).
Peserta yang sedang mengonsumsi obat serotonergik pada
4 Jurnal Psikofarmakologi 00(0)

antara dua kondisi pengobatan untuk menentukan apakah

menghentikan pengobatan serotonergik mereka sebelum
penghentian pengobatan secara berbeda membentuk
pengukuran awal dilakukan. Hal ini terjadi pada minggu-
respons terhadap psilocybin atau eskitalopram. Analisis
minggu sebelum kunjungan studi pertama. Prosedur
lebih lanjut ini dilakukan untuk menjawab pertanyaan
penghentian obat dikelola melalui kolaborasi antara dokter
umum yang meresepkan obat dengan psikiater dalam tim
peneliti.

Intervensi. Untuk detail lengkap tentang pendekatan

terapeutik, lihat Carhart-Harris dkk. (2021), Watts dkk. (2020)
dan Murphy d k k . (2022). Secara singkat, setiap peserta
dipasangkan dengan dua 'pemandu' (terapis, atau psikiater
dengan pengalaman terapi) yang bekerja sama dengan mereka
selama uji coba. Selama pemberian dosis, partisipan didorong
untuk berbaring dalam posisi semi-telentang dan diberikan
masker mata dan headphone. Hari-hari pemberian dosis
didahului dengan persiapan psikologis (membangun hubungan
terapeutik dan mendiskusikan apa yang diharapkan dari
pengalaman tersebut) dan integrasi (mendengarkan pengalaman
para peserta tanpa menghakimi, membantu kemampuan mereka
untuk mengontekstualisasikan dan mengasimilasinya).
Pendekatan ini konsisten dengan protokol terapi jiwa standar
(Johnson et al., 2008).

Pengawasan regulasi. Uji coba ini mendapat opini yang

baik dari Brent National Research Ethics Service dan telah
ditinjau serta disetujui oleh Otoritas Penelitian Kesehatan dan
Badan Regulasi Obat dan Produk Kesehatan. Uji coba ini
disponsori oleh Kantor Penelitian dan Kepatuhan Bersama
Imperial College London dan diadopsi oleh Jaringan Penelitian
Klinis National Institute of Health Research (NIHR). Penelitian
ini dilakukan di Fasilitas Penelitian Imperial College yang
didanai oleh NIHR. Psilocybin disediakan oleh jalur
COMPASS, dan esktrak talopram serta plasebo disediakan oleh
Unit Manufaktur Farmasi di Rumah Sakit Guy's dan St Thomas.

Tujuan
Tujuan keseluruhan dari investigasi ini adalah untuk
mengevaluasi efek keseluruhan dari penghentian SSRI/SNRI
baru-baru ini terhadap hasil depresi. Untuk itu, kami
mengeksplorasi empat sub-tujuan berikut ini. (1) Kami
memeriksa perbedaan dalam gejala awal serta perubahan tingkat
keparahan depresi dari skrining (yaitu sebelum penghentian obat
dimulai) hingga awal (yaitu setelah penghentian obat) pada
pasien yang berhenti minum obat dan pasien yang tidak minum
obat. (2) Kami menilai apakah respons terhadap pengobatan
berdasarkan Quick Inventory of Depressive Symptomology
(QIDS-SR16; ukuran hasil utama uji coba) berbeda untuk
pasien yang berhenti menggunakan SSRI/SNRI dan pasien yang
tidak diobati secara terpisah. Analisis ini memperluas analisis
utama yang disajikan oleh (Carhart-Harris et al., 2021), dan
menjawab pertanyaan 'apakah respons terhadap pengobatan
berbeda antara pasien yang berhenti minum obat dan pasien
yang tidak minum obat pada awal uji coba? Untuk menentukan
lebih lanjut konsistensi efek penghentian pengobatan yang
mungkin terjadi dalam rangkaian pengobatan, kami juga menilai
depresi sekunder dan ukuran kesejahteraan1 d e n g a n cara yang
sama: Beck Depression Inventory (BDI), Hamilton Rating Scale
for Depression (HAM-D), Montgomery Äsberg Depression
Rating Scale (MADRS), dan kesejahteraan psikologis
(WEMWBS). (3) Untuk mendapatkan wawasan tambahan, kami
kemudian menilai apakah respons pengobatan berbeda antara
penghentian pengobatan SSRI / SNRI dan tanpa pengobatan
 Erritzoe et al.
pertanyaan 'apakah pasien yang berhenti dan pasien yang tidak
5
mendapatkan pengobatan memberikan respons yang berbeda dalam
setiap kondisi? Untuk analisis ini, kami berfokus pada hasil utama
penelitian, QIDS-SR16. (4) Kami mengeksplorasi lebih lanjut apakah
penghentian pengobatan melemahkan modulator psikologi yang
diketahui sebagai hasil terapeutik dari terapi dengan bantuan
psikedelik, termasuk indeks akut yang digunakan secara luas dalam
domain pengalaman tipe mistik, pengalaman yang menantang,
terobosan emosional, dan peleburan ego. Terakhir, kami juga
mengeksplorasi dampak ekspektasi, yang telah diperdebatkan mampu
memainkan peran penting dalam uji coba psikedelik (Kaertner et al.,
2021; Muthukumaraswamy et al., 2021).

Langkah-langkah hasil
Hasil psikologis. Untuk tujuan penelitian ini, empat ukuran depresi
dianalisis. Dua dari ukuran ini adalah ukuran depresi yang dilaporkan
sendiri secara luas: (1) QIDS- SR16 (Rush dkk., 2003), yang
bertindak sebagai ukuran hasil utama dari Carhart-Harris dkk. (2021)
dan diberikan setiap minggu selama uji coba dan (2) Beck Depression
Inventory 1A (BDI-1A; Beck dkk., 1996), yang diberikan setiap dua
minggu selama uji coba. Dua skala lainnya adalah ukuran yang
diberikan oleh dokter untuk mengukur gejala depresi yang diberikan
pada awal dan masa tindak lanjut: (1) Hamilton Depression Rating
Scale (HAM-D) (Hamilton, 1960) dan (2) Montgomery and Asberg
Depression Rating Scale (MADRS) (Montgomery and Asberg, 1979).
Selain ukuran klinis depresi ini, kami juga menyertakan analisis Skala
Kesejahteraan Mental Warwick-Edinburgh (WEMWBS; Tennant
dkk., 2007) yang merupakan hasil sekunder utama yang diukur oleh
Carhart-Harris dkk. (2021) dan diukur setiap dua minggu sekali
selama uji coba.

Pengalaman akut. Sebagai modulator potensial dari hasil, kami juga

menganalisis empat ukuran pengalaman akut: kuesioner pengalaman
mistik (MEQ; Barrett et al., 2015), inventaris pembubaran ego (EDI;
Nour et al., 2016), inventaris terobosan emosional (EBI; Roseman et
al., 2019), dan kuesioner pengalaman yang menantang (CEQ; Barrett
et al., 2016). Langkah-langkah ini dipilih karena penggunaannya yang
luas dalam penelitian psikedelik, dan karena mereka mengindeks
berbagai aspek pengalaman akut yang dianggap memainkan peran
penting dalam kemanjuran psikedelik psilocybin.

Harapan. Harapan dinilai dengan dua pertanyaan pada awal

penelitian. Secara khusus, peserta diminta untuk menilai (dalam skala
dari 0 hingga 100) seberapa besar mereka mengharapkan kesehatan
mental mereka membaik setelah menerima (1) 6 minggu
escitalopram, (2) 2 dosis psilocybin dengan jarak 3 minggu. Semua
peserta ditanyai kedua pertanyaan tersebut, terlepas dari lengan mana
mereka diacak.

Analisis statistik
Semua analisis dilakukan secara post hoc dan sebagai tanggapan atas
komentar Carhart-Harris dkk. (2021). Analisis dilakukan di R Studio
(www.rstudio.com/) menggunakan paket lme4 (Bates et al., 2015),
lmertest dan ggplot2. Hasil pengujian signifikansi (yaitu nilai p)
dilaporkan jika diperlukan untuk memenuhi tujuan pengujian yang
dilakukan, yaitu untuk demografi
6 Jurnal Psikofarmakologi 00(0)

(di mana tujuannya adalah untuk menguji perbedaan antara

kelompok) dan untuk perbandingan model (di mana tujuannya Respon terhadap pengobatan berdasarkan penghentian.
adalah untuk menentukan model yang menang). Kami Sebagai tambahan, untuk mengeksplorasi apakah respons di
melaporkan ukuran efek, dan interval kepercayaan 95% (95% setiap lengan pengobatan adalah
CI) ketika tujuannya adalah untuk menilai besarnya efek
lanjutan, (Cumming et al., 2012). Hasil lengkap (termasuk nilai
p) dapat ditemukan di Bahan Tambahan. Mengingat sifat post
hoc eksploratif dari analisis dan korelasi yang tinggi antara
berbagai ukuran depresi yang digunakan dalam penelitian ini
(Li et al., 2017), kami tidak mengoreksi hasil untuk beberapa
perbandingan.

Perbedaan dalam demografi. Uji-t dan uji Chi-square

dilakukan pada variabel demografi untuk menilai perbedaan
antara kondisi psilocybin dan escitalopram. Selain itu, uji Chi-
square digunakan untuk menilai perbedaan dalam porsi pasien
yang berhenti minum obat dan pasien yang tidak minum obat
dalam setiap kondisi pengobatan.

Pengaruh penghentian pengobatan terhadap

respons terhadap pengobatan. Untuk menilai apakah
respons terhadap pengobatan berbeda untuk pasien yang
menghentikan pengobatan dan pasien yang tidak diobati secara
terpisah (Tujuan 1), model efek campuran lin- ear dipasang
secara terpisah untuk mereka yang menghentikan pengobatan,
dan mereka yang tidak menghentikan pengobatan untuk setiap
ukuran depresi. Dalam kedua kasus tersebut, dua model
ditentukan yang mengambil bentuk:

M1 : Titik Waktu-Hasil + (1|Peserta)

M2 : Titik Waktu-Hasil * Pengobatan + (1|Peserta)

di mana 'Hasil' adalah skala psikologis, 'Perlakuan' adalah

kondisi pengobatan (Psilocybin atau Escitalopram) dan 'Titik
Waktu' adalah titik waktu pengukuran dilakukan, yang berbeda
untuk lima ukuran hasil (mingguan untuk QIDS-SR16, dwi-
mingguan untuk BDI dan WEMWBS, dan Baseline dan Tindak
Lanjut Akhir (6 minggu) untuk HAMD dan MADRS). Baik
Perlakuan dan Titik Waktu diperlakukan sebagai efek tetap, dan
peserta dianggap sebagai penyisipan acak.
Untuk menentukan apakah kondisi perawatan menambah
secara signifikan pada model (yaitu apakah ada perbedaan yang
konsisten antara lengan psilocybin dan lengan escitalopram),
analisis varian dilakukan antara M1 dan M2, di mana M1 dianggap
sebagai mode nol, dan M2 sebagai alternatif. Karena itu
Meskipun diketahui bahwa orang mengalami peningkatan dari
waktu ke waktu pada kedua lengan pengobatan (ditunjukkan
dalam Carhart-Harris et al., 2021), titik waktu masih merupakan
bagian dari model nol. Perbedaan yang signifikan menunjukkan
bahwa kondisi perlakuan ditambahkan secara konsisten ke
dalam model.
Dalam kasus di mana hasil perbandingan model berbeda
secara signifikan, kami kemudian mengeksplorasi M2 untuk
menilai arah dan besarnya efek dari istilah Treatment. Dalam
kasus di mana tidak ada perbedaan yang signifikan, tidak ada
eksplorasi lebih lanjut yang dilakukan. Hasil lengkap dari M2
dapat ditemukan di Bahan Tambahan.
Dalam semua model, escitalopram diperlakukan sebagai
kondisi referensi, yaitu, hasil untuk efek titik waktu saja terkait
dengan subjek di lengan escitalopram. Karena kami tertarik
pada perbedaan antara kedua lengan pengobatan, kami akan
memfokuskan interpretasi kami pada istilah interaksi yang
melibatkan Pengobatan.
 Erritzoe et al.
berbeda untuk mereka yang baru saja berhenti dari pengobatan
antara ukuran efek parameter dari efek sederhana yang dihitung 7
dengan cara ini dan pengkodeannya
serotonin (Tujuan 2), sebuah model efek campuran linier
didefinisikan dengan QIDS-SR16 sebagai hasilnya. Model ini
berbentuk sebagai berikut

M3 : Titik Waktu Hasil * Pengobatan * Penghentian +

(1|Peserta),

di mana 'Timepoint' adalah variabel kategorikal yang

mempertimbangkan setiap titik waktu penelitian, 'Perlakuan'
adalah variabel kategorikal yang mempertimbangkan lengan
escitalopram atau psilocybin, 'Penghentian' adalah variabel
kategorikal yang merujuk pada apakah peserta berhenti atau
tidak berhenti sebelum partisipasi dan 'Peserta' adalah variabel
kategorikal yang merujuk pada identitas setiap subjek. Dalam
model ini, kondisi referensi adalah baseline (untuk Timepoint),
escitalopram (untuk Pengobatan) dan tanpa obat (untuk
Penghentian). Perlakuan, Titik Waktu dan Penghentian
diperlakukan sebagai efek tetap, dan peserta dianggap sebagai
intersep acak.
Di sini, kami memfokuskan interpretasi kami pada dua
interaksi. Pertama, interaksi Waktu: Penghentian
mengungkapkan apakah penghentian memodulasi respons dari
baseline ke titik waktu lain dalam kondisi referensi
escitalopram. Secara khusus, estimasi parameter adalah nilai
rata-rata dari perbedaan dalam perubahan QIDS-SR16 yang
diamati dari awal untuk mereka yang melakukan penghentian
pada lengan escitalopram sehubungan dengan mereka yang
tidak. Kedua, interaksi Waktu: Penghentian: Pengobatan
mengungkapkan apakah penghentian memodulasi perubahan
QIDS-SR16 dalam lengan psilocybin. Artinya, estimasi
parameter di sini mewakili perbedaan dalam perubahan QIDS-
SR16 dari awal untuk mereka yang melakukan penghentian di
lengan psilocybin. Bersama-sama, kedua interaksi ini, oleh
karena itu, mengungkapkan bagaimana penghentian secara
berbeda berbentuk respons antara dua lengan pengobatan.

Perhitungan ukuran efek. Untuk menilai besarnya berbagai

perubahan yang menarik dalam berbagai model campuran,
kami menggunakan dua pendekatan yang saling melengkapi.
Pertama, semua model diterapkan dengan menggunakan skor
mentah, dan oleh karena itu, estimasi, kesalahan standar, dan
interval kepercayaannya dapat langsung ditafsirkan secara
langsung (misalnya, estimasi x unit mengimplikasikan bahwa
dalam kondisi tersebut, subjek rata-rata menunjukkan x unit
lebih banyak daripada baseline yang sesuai). Kedua, kami
mengestimasi ukuran efek untuk estimasi yang diperoleh
melalui model campuran linier, dengan menyediakan ikatan
kuanti-kurang unit yang mencirikan rasio antara perbedaan
antara rata-rata sub-populasi dan deviasi standar kesalahan.
Untuk tujuan ini, kami mengikuti pendekatan yang diuraikan
dalam (Brysbaert dan Ste- vens, 2018; Westfall et al., 2014)
dan menghitung ukuran efek parameter, yang diberikan oleh
rasio antara estimasi dan varians gabungan, yang dalam kasus
kami sesuai dengan

β
d= ,
σ2p+ σ2e
di mana σ2 adalah varians dari intersep acak yang diberikan p

kepada peserta, dan σ2 adalah varians dari residual model. e

Meskipun demikian, perlu dicatat bahwa - seperti yang telah

dibahas dalam referensi yang disebutkan - ukuran efek dalam
model campuran tidak terlalu mudah untuk ditafsirkan
dibandingkan dengan desain yang lebih sederhana. Untuk
kesederhanaan, mengingat ketergantungan yang bernuansa
8 Jurnal Psikofarmakologi 00(0)

Tabel 1. Demografi. Untuk demografi terperinci, lihat Carhart-Harris dkk. (2021).

Perawatan Penghenti (N = 21) Tanpa obat (N = 35)

Psilocybin (N = 11) Escitalopram (N = 9) Psilocybin (N = 18) Escitalopram (N = 17)

N
Total 11 9 19 19
Perempua 2 3 9 6
n
Usia
M (SD) 46.3 (11.2) 35.3 (7.5) 41.6 (12.0) 41.1 (10.4)
Jangkauan 21-64 22-46 24-61 24-60
Etnis
Putih N 10 10 18 14
Jumlah obat psikiatri yang pernah digunakan sebelumnya
M (SD) 3.1 (.4) 2.3 (0.4) 1.6 (.3) 1.5 (0.4)
Jangkauan 1-6 1-4 0-5 0-5

(seperti yang disoroti dalam (Westfall et al., 2014)), kami hanya Dari mereka yang menghentikan pengobatan sebelum
melaporkan ukuran efek parametrik dari interaksi dalam model memasuki uji coba, 11 pasien dalam kelompok psilocybin
M2 . dan 9 pasien dalam kelompok escitalopram

Pengaruh penghentian obat terhadap skor depresi awal.

Dampak penghentian pengobatan terhadap depresi pada awal
(Tujuan 4) dinilai dengan menggunakan model regresi
sederhana dengan skor depresi pada awal sebagai hasil (QIDS-
SR16, BDI, HAM-D MDRAS) dan penghentian pengobatan
sebagai prediktor. Memanfaatkan fakta bahwa QIDS-SR16 dan
BDI dikumpulkan pada saat skrining (yaitu sebelum
penghentian pengobatan dimulai), model campuran linier
dengan penghentian pengobatan sebagai prediktor menilai
perubahan skor depresi dari skrining ke awal.

Modulator respons
Pengalaman akut. Untuk menilai apakah pengalaman
akut memodulasi respons (Tujuan 3), model linier dibangun
menggunakan pengobatan dan penghentian untuk memprediksi
skor subjektif dalam empat indikator utama dari pengalaman
psikedelik: MEQ (Barrett et al., 2015), EDI (Nour et al., 2016),
EBI (Roseman et al., 2019) dan CEQ (Barrett et al., 2016).
Model dengan dan tanpa interaksi dibangun, dan pemilihan
model kemudian dilakukan dengan menggunakan kriteria
informasi Akaike.

Harapan. Untuk mengevaluasi apakah perbedaan awal

dalam ekspektasi berdampak pada efek penghentian (Tujuan 4),
kami menjalankan regresi linier menggunakan ekspektasi
terhadap kemanjuran psilocybin atau escitalopram untuk
mengobati depresi sebagai target, dan penghentian sebagai
prediktor.

Hasil
Perbedaan dalam demografi
Uji-t dan uji Chi-square dilakukan pada kondisi psilocybin dan
kondisi escitalopram secara terpisah. Tidak a d a perbedaan
yang signifikan dalam usia (t (57) = -0.403, p = 0.35), jenis
kelamin (χ2 (1, N = 59) = 2.6, p = 0.1), etnis (χ2 (8, N = 59) = 7.04, p =
0.53)
atau status pekerjaan (χ2(4, N = 59) = 2,8, p = 0,64) antara pasien
yang tidak diterapi dan pasien yang tidak diterapi.
 Erritzoe et al.
Kelompok SSRI/SNRI (venlafaxine, paroxetine, sertra- line,
9
duloxetine dan citalopram). Satu pasien dalam kelompok psilocybin
dan 3 pasien dalam kelompok escitalopram menggunakan obat
psikiatri lainnya (mirtazapine, pregabalin, bupropion dan bupropion
extended release). Pasien yang menghentikan obat psikiatri lain ini
tidak diikutsertakan dalam analisis lebih lanjut. Semua pasien
menghentikan obat secara total setidaknya 2 minggu sebelum
dimulainya uji coba. Tidak ada perbedaan dalam proporsi peserta
yang berhenti di setiap lengan (χ2(1, N = 59) = 4,932, p = 0,1) (Tabel 1).

Efek penghentian pada skor depresi pada

awal
Pemodelan regresi pada skor depresi awal (yaitu sebelum memulai
pengobatan studi) dengan penghentian sebagai prediktor
menunjukkan kecenderungan ke arah skor depresi yang lebih besar
pada awal pada mereka yang berhenti dibandingkan dengan mereka
yang tidak berhenti (QIDS-SR16 β = 2,00, 95% CI (-0,18, 4,18);
HAMD β = 1,99,
95% CI (0,50, 3,48); MADRS β = 2,25, 95% CI (-0,24, 4,74);
BDI β = 3.14, 95% CI (-0.79, 7.06)). Pemodelan campuran linier
menunjukkan peningkatan yang signifikan dari skrining ke awal
dalam skor QIDS-SR16 (Rata-rata skrining 15.95 (3.44), rata-rata
awal
16.75 (4.05)) dan skor BDI (Rata-rata skrining 28.30 (7.34), rata-rata
awal 31.10 (4.70)) pada mereka yang berhenti minum obat
dibandingkan dengan mereka yang tidak minum obat (QIDS-SR16 β
= 2.21, 95% CI (0.21, 4.23), BDI β = 3.66, 95% CI (0.85, 6.48)),
yang menunjukkan adanya
efek negatif pada tingkat keparahan depresi dari penghentian sebelum
pada awal uji coba (Gambar 1, Tabel Tambahan S1). Data QIDS juga
menunjukkan peningkatan nominal dalam keparahan gejala dari
skrining ke awal pada kelompok yang tidak diobati.

Pengaruh penghentian pengobatan terhadap respon terhadap

pengobatan. Untuk analisis berikut ini, model disesuaikan untuk
pasien yang tidak minum obat dan pasien yang berhenti minum obat
secara terpisah. Hasil lengkapnya dapat dilihat pada Tabel S3 (pasien
yang tidak mendapatkan pengobatan) dan S4 (pasien yang
menghentikan pengobatan).

QIDS-SR16
Perbandingan model untuk discontinuers menunjukkan tidak ada
perbedaan yang signifikan antara M1 dan M2 (χ2 (8) = 7,45, p = 0,489),
yang mengindikasikan bahwa Perlakuan tidak menambah secara
signifikan terhadap model (Tabel S4).
10 Jurnal Psikofarmakologi 00(0)

Gambar 1. Skor BDI (kanan) dan QIDS-SR-16 (kiri) pada saat skrining dan awal untuk mereka yang menghentikan dan tidak menghentikan SAD
secara terpisah. Skor QIDS-SR16 dan BDI meningkat dari skrining ke baseline pada mereka yang berhenti minum obat (Kuning) dibandingkan dengan
mereka yang tidak minum obat pada awal uji coba (Hijau).
*Menunjukkan signifikansi univariat p <0,05.

Gambar 2. Skor QIDS-SR16 dari waktu ke waktu untuk pasien yang berhenti minum obat dan pasien yang tidak minum obat secara terpisah,
setelah menghilangkan efek dari perbedaan individu yang ditangkap oleh intersep acak dalam model linier campuran. Garis tebal menghubungkan
nilai rata-rata, dan kotak menunjukkan median, persentil 25 dan 75. Di antara pasien yang tidak diobati, penurunan yang lebih besar dari awal terlihat
pada kelompok psilocybin dibandingkan dengan kelompok escitalopram di semua titik waktu kecuali minggu ke-2. Di antara pasien yang berhenti,
berada di lengan pengobatan yang berbeda tidak secara signifikan menambah model.

Sebaliknya, ada perbedaan yang signifikan antara M1 dan M2
untuk yang tidak diobati (χ2 (8) = 21.39, p = 0.006) (Tabel S3).
Sebagai
ditunjukkan pada Gambar 2, di antara pasien yang tidak diobati,
sama sekali
interaksi yang signifikan antara titik waktu dan kondisi dengan
kelompok psilocybin, menunjukkan penurunan yang lebih besar dari
awal
ada di QIDS-SR16 dibandingkan dengan kelompok escitalopram
Erritzoe et al. 11

Gambar 3. Skor dari waktu ke waktu untuk pasien yang tidak diobati saat masuk dan pasien yang berhenti minum obat untuk skala berikut (dari atas
ke bawah): HAM-D, MDRAS, BDI dan WEMWBS. Garis tebal menghubungkan nilai rata-rata, dan kotak menunjukkan median, persentil 25 dan 75.
Untuk yang tidak diberi obat pada saat masuk, respons yang lebih besar terlihat pada kelompok psilocybin dibandingkan dengan escitalopram. Untuk
penghentian, berada di lengan pengobatan yang berbeda tidak secara signifikan menambah model.
BL: baseline; W2: minggu ke-2; W4: minggu ke-4; FFU: tindak lanjut akhir.

titik waktu kecuali minggu ke-2 (Minggu ke-1 β = -3.73, 95%
CI (-6.40,
-1,06); Minggu 3 β = -3,21, 95% CI (-5,81, -0,61); Minggu 4
β = -3.89, 95% CI (-6.56, -1.22); Minggu ke-5 β = -4.08, 95%
CI
(-6.73, -1.44); Minggu ke-6 β = -3.39, 95% CI (-6.01, -0.76);
Tindak lanjut β = -3.00, 95% CI (-5.60, -0.40)). Di seluruh titik
waktu yang signifikan, besarnya penurunan QIDS-SR16 untuk
kelompok psilocybin (di atas penurunan yang terlihat untuk
escitalopram) adalah tambahan tiga hingga empat poin QIDS-
SR16, yang berhubungan dengan efek antidepresan tambahan
sebesar 50% - 120%.
Pengukuran depresi dan kesejahteraan tambahan. Sama
halnya dengan apa yang terlihat pada QIDS-SR-16, untuk semua
ukuran depresi tambahan, perbandingan model untuk
penghentian pengobatan menunjukkan tidak ada
perbedaan yang signifikan antara M1 dan M2 (HAM-D: χ2 (2)
=1.06, p = 0.589; MADRS: χ2 (2) = 0.01, p = 0.995; BDI:
χ2 (4) = 2.83, p = 0.586), yang menunjukkan bahwa berada
dalam perlakuan yang berbeda
lengan tidak menambah model secara signifikan. Sebaliknya,
perbedaan yang signifikan antara M1 dan M2 ditemukan untuk
semua tindakan untuk pasien yang tidak diberi obat pada saat
masuk (HAM-D:
χ2 (2) =36.60, p <.001; MADRS: χ2 (2) = 26.66, p <.001; BDI:
χ2 (4) = 27.14, p <.001). Untuk semua skala, M2 dirangkum
dalam Gambar 3 (Tabel S2 dan S3).
Ketika menyelidiki perubahan pada pasien yang tidak
diobati, untuk HAM-D terdapat interaksi negatif yang signifikan
antara Timepoint dan Pengobatan, dengan mereka yang berada
di lengan psilosibin menunjukkan penurunan tambahan 9,52
poin (323%) dibandingkan dengan penurunan pada kelompok
escitalopram (95% CI (-12,43, -6,62)). MADRS menunjukkan
interaksi negatif yang serupa antara Timepoint dan Pengobatan,
dengan mereka yang berada di lengan psilocybin menunjukkan
penurunan tambahan 12,08 (229%) poin dibandingkan dengan
kelompok escitalopram (95% CI (-16,87, -7,30)). Akhirnya,
BDI juga menunjukkan interaksi negatif antara Timepoint dan
Pengobatan, dengan mereka yang berada dalam kondisi
psilocybin menunjukkan penurunan skor yang lebih besar secara
konsisten dari awal dibandingkan dengan
12 Jurnal Psikofarmakologi 00(0)

MEQ
escitalopram (Minggu 2 β = -9.25, 95% CI (-15.52, -2.99);
dosis 2: β = -0,05, 95% CI (-0,20, 0,10); EDI dosis 1: β = 4,29,
Minggu 95% CI (-11,14, 19,70); Dosis EDI 2: β =-1,01, 95% CI
4 β = -13,68, 95% CI (-19,94, -7,41); Tindak lanjut β = -9,68, (-17,78, 15,76); EBI dosis 1: β = 10,22, 95% CI (-5,43, 25,87);
95% EBI dosis 2: β = 0,23, 95% CI (-17,55, 17,09); CEQ dosis 1:
CI (-15.94, -3.41)). Seperti yang terlihat dari skor BDI,
β = 0,002, 95% CI (-0,089, 0,093); CEQ dosis 2: β = 0,015,
penurunan tambahan pada kelompok psilocybin di atas dan di 95% CI (-0.083, 0.114]). Sebaliknya, kondisi adalah prediktor
atas yang terlihat pada escitalopram sesuai dengan efek yang signifikan dalam semua model (dosis MEQ 1: β = 0,47,
antidepresan tambahan sebesar 113% - 210%.
95% CI (0,33,
Ketika mempertimbangkan skor kesejahteraan (WEMWBS),
0,60); Dosis MEQ 2: β = 0,39, 95% CI (0,24, 0,53); Dosis EDI
perbandingan model untuk para penghenti menunjukkan tidak
1: β = 34,50, 95% CI (0,24, 0,53); Dosis EDI 2: β = 31,13, 95%
ada perbedaan yang signifikan antara M1 dan M2 (χ2 (4) =1.1, p CI (15,47, 46,79); EBI dosis 1: β = 39,49, 95% CI (24,67,
= 0.894). Seperti halnya depresi
juga, ada perbedaan yang signifikan antara M1 dan M2 untuk
yang tidak diobati pada saat masuk (χ2 (4) =33.46, p <.001).
M2 untuk yang tidak minum obat saat masuk dirangkum dalam
Gambar 3 (Tabel
S3 dan S4). Ada interaksi negatif yang signifikan antara Titik
Waktu dan Pengobatan, dengan mereka yang berada dalam
kondisi psilocybin menunjukkan peningkatan yang lebih besar
secara konsisten dalam WEMWBS dari awal dibandingkan
dengan escitalopram (Minggu 2 β = 13.58, 95% CI (7.40,
19.76); Minggu 4 β = 14.25, 95% CI (7.95, 20.54);
Tindak lanjut β = 13,42, 95% CI (7,24, 19,60)). Peningkatan
tambahan pada kelompok psilocybin di atas dan di atas yang
terlihat pada escitalopram berkisar antara 13,4 hingga 14,2 poin
WEMWBS - yang tidak dapat diestimasi secara matematis
sebagai rasio dalam kasus ini, mengingat pada Minggu ke-2,
tidak ada perubahan positif pada WEMWBS pada lengan
escitalopram.

Respon terhadap pengobatan berdasarkan penghentian.

Model M3 (yaitu model lengkap yang mempertimbangkan semua
subjek) digunakan untuk menilai apakah penghentian
pengobatan dan tanpa pengobatan memberikan respons yang
berbeda ketika melihat dua kondisi pengobatan secara terpisah
(Tabel S4). Interaksi negatif yang signifikan antara waktu dan
penghentian ditemukan pada semua titik waktu mingguan antara
minggu 1 dan 6. Ini menunjukkan bahwa, pada lengan
escitalopram, penurunan yang lebih besar dalam QIDS-SR16
terlihat bagi mereka yang telah berhenti, dibandingkan dengan
yang tidak diobati (Minggu 1 β = -3.64, 95% CI (-7.04, -0.24);
Minggu 2 β = -4.20, 95% CI (-7.60, -0.79); Minggu
3 β = -5.91, 95% CI (-9.18, -2.63); Minggu ke-4 β = -4.19,
95% CI
(-7.59, -0.79); Minggu ke-5 β = -3.70, 95% CI (-7.07, -0.32)).
Nilai sig.
Interaksi positif yang signifikan antara Waktu, Pengobatan, dan
Penghentian juga ditemukan pada semua titik waktu kecuali
minggu ke-1. Hal ini menunjukkan bahwa dalam kondisi
psilocybin, respons anti-depresan berkurang bagi mereka yang
menghentikan pengobatan dibandingkan dengan mereka yang
tidak menggunakan obat yang masuk ke dalam uji coba
(Minggu ke-2 β = 5,99, 95% CI (1,33, 10,66); Minggu ke-3 β
= 6,47, 95% CI (1,91,
11,02); Minggu 4 β = 6,74, 95% CI (2,09, 11,39); Minggu 5 β
= 8,31,
95% CI (3,67, 12,94); Minggu ke-6 β = 6,31, 95% CI (1,74,
10,89);
Tindak lanjut β = 4,79, 95% CI (0,23, 9,35)).

Pengaruh penghentian pada pengalaman akut. Model

regresi pada pengalaman akut menunjukkan bahwa penghentian
bukanlah prediktor yang signifikan untuk setiap indeks akut
yang diukur (MEQ dosis 1: β = 0,04, 95% CI (-0,11, 0,18);
 Erritzoe et al. primer). Selain itu, harus ditekankan bahwa analisis yang 13
54,30); EBI dosis 2: β = 42,70, 95% CI (26,38, 59,04); CEQ
disajikan di sini bersifat eksploratif dan dilakukan secara post
dosis 1: β = 0,153, 95% CI (0,067, 0,239); CEQ dosis 2:
hoc sebagai tanggapan atas komentar yang dipublikasikan
β = 0,249, 95% CI (0,157, 0,341)). Akibatnya, meskipun
tentang Carhart-Harris dkk. (2021). Terlepas dari keterbatasan
pengobatan selalu memainkan peran penting dalam ini, mereka memberikan wawasan yang menarik tentang
memprediksi tindakan akut, penghentian pengobatan tidak.
Selain itu, perbandingan model menunjukkan tidak ada interaksi
yang signifikan antara penghentian dan kondisi pengobatan
(ringkasan model lengkap disediakan untuk model yang dipilih
dalam Bahan Tambahan).

Harapan tidak menjelaskan perbedaan pada lengan

psilocybin. Regresi yang menilai ekspektasi pada awal
menunjukkan bahwa meskipun tidak ada hubungan yang
signifikan secara statistik antara penghentian dan ekspektasi
terhadap psilocybin (β = 5,14, 95% CI (-7,27, 17,54)),
terdapat kecenderungan pasien yang menghentikan SSRI/SNRI
memiliki ekspektasi yang lebih tinggi terhadap pra-uji coba
escitalopram (β = 10,9, 95% CI (-0,09, 21,88)), seperti yang
terlihat pada Gambar 4.

Diskusi
Di sini, kami memeriksa bagaimana penghentian pra-uji coba
inhibitor reuptake serotonin selektif atau inhibitor reuptake
serotonin noradrenalin memengaruhi hasil dalam uji coba
terkontrol tersamar ganda selama 6 minggu yang
membandingkan psilocybin dengan escitalopram pada pasien
dengan MDD yang sudah berlangsung lama dan sedang hingga
berat. Hasil penelitian kami dibangun berdasarkan tanggapan
terhadap surat kepada editor oleh Carhart-Harris dkk. (2021)
dan menunjukkan bahwa penggunaan mediasi SSRI / SNRI
mungkin memiliki efek substansial pada respons terhadap
pengobatan, bahkan ketika prosedur penghentian standar
sebelum dimulainya studi diikuti. Dalam analisis ini, kami
menemukan bahwa pasien yang tidak diobati memiliki respons
yang lebih baik terhadap psilocybin di berbagai ukuran, tidak
seperti mereka yang menghentikan SSRI/SNRI, yang tidak
menunjukkan perbedaan yang signifikan. Analisis yang lebih
besar mengungkapkan bahwa penghentian obat-obatan ini
memengaruhi respons secara berbeda: pasien yang berhenti
minum obat memiliki respons yang lebih rendah terhadap
psilocybin tetapi merespons lebih baik terhadap escitalopram
(Tabel Tambahan 4), yang menunjukkan bahwa penghentian
pengobatan sebelum pengobatan SSRI/SNRI memiliki dampak
yang kontras pada kemanjuran pengobatan berdasarkan jenis
obat yang diberikan.
Hasil ini memberikan interpretasi yang lebih bernuansa dari
hasil yang disajikan dalam (Carhart-Harris et al., 2021), yang
melaporkan tidak adanya bukti untuk efek kondisi pengobatan
pada hasil utama QIDS-SR-16 (meskipun ada perbedaan antar
subjek dalam ukuran depresi lainnya, mungkin terkait dengan
adanya item yang tidak tepat majemuk pada hasil utama
(Weiss et al., 2023)). Analisis yang disajikan dalam penelitian
ini mengungkapkan bahwa ini hanya terjadi pada penghentian,
menunjukkan bahwa perancu penghentian mungkin telah
berkontribusi pada peredaman perbedaan yang sebenarnya
antara kombinasi pengobatan - yaitu, kemanjuran psilocybin
yang lebih unggul. Oleh k a r e n a itu, perlu ditekankan
bahwa penghentian pengobatan dan mereka yang tidak
mendapat pengobatan pada saat masuk didistribusikan secara
merata di kedua lengan penelitian, dan bahwa penyempurnaan
lebih lanjut yang diperkenalkan dalam analisis yang disajikan
di sini tidak membatalkan hasil Carhart-Harris d k k . (2021),
atau konvensi yang diberlakukan untuk memastikan
transparansi dalam uji klinis (yaitu pra-pendaftaran hasil
14
Gambar 4. Ekspektasi awal untuk psilocybin dan escitalopram untuk pasien yang berhenti dan pasien yang tidak diobati secara terpisah. Kotak
menunjukkan median, persentil 25 dan 75. Ada kecenderungan bahwa pasien yang berhenti menggunakan obat memiliki ekspektasi yang lebih
tinggi terhadap escitalopram.
dampak potensial dari penghentian yang harus dipertimbangkan
dalam uji klinis psikedelik di masa mendatang.
Ada beberapa penjelasan farmakologis yang mungkin untuk
efek penghentian yang diamati. Pertama, pengobatan kronis
dengan SSRI/SNRI dan obat-obatan terkait menginduksi
desensitisasi dan penurunan regulasi beberapa reseptor
serotonin untuk mempertahankan homeostasis (Gray dan Roth,
2001). Downregulasi tampaknya merupakan fenomena yang
relatif stabil karena waktu yang dibutuhkan untuk reseptor baru
untuk disintesis (Gray dan Roth, 2001), menjadikan
downregulasi sebagai mekanisme yang mungkin untuk hasil
saat ini. Yang paling relevan di sini adalah penurunan regulasi
reseptor 5-HT2A, yang merupakan reseptor utama yang terlibat
dalam efek subyektif psikedelik (Becker et al., 2022; Kometer et
al., 2013; Madsen et al., 2019). Penelitian sebelumnya telah
mengidentifikasi bahwa pemberian SSRI / SNRI kronis
menurunkan regulasi 5-HT2AR dalam studi praklinis (Klimek
et al., 1994; Kubota et al., 1989; Wamsley et al., 1987) dan
klinis (Meyer et al., 2001). Namun, hal ini belum ditemukan
secara konsisten (Moresco et al., 2000; Zanardi et al., 2001).
Beberapa penelitian telah menyoroti pentingnya pengalaman
psikedelik akut untuk efek terapeutik (Roseman et al., 2017;
Yaden dan Griffiths, 2021); intensitasnya telah terbukti
berkorelasi dengan hunian 5HT2AR (Madsen et al., 2019).
Dengan demikian, satu dugaan alami adalah bahwa penurunan
regulasi 5-HT2AR akan menyebabkan peredaman efek akut
psilocybin. Namun, di sini, kami tidak menemukan efek
penghentian pada ukuran pengalaman akut (pengalaman mistis,
pelarutan ego, terobosan emosional, dan pengalaman yang
menantang). Ini menarik karena dapat menyiratkan disosiasi
antara efek farmakologis akut
Jurnal Psikofarmakologi 00(0)
aksi psilocybin (dan efek subjektif terkait) - yang tidak
terpengaruh oleh penghentian SSRI / SNRI dan respons
antidepresan yang terpengaruh. Memang, penelitian praklinis
baru-baru ini berhipotesis bahwa disosiasi antara efek subjektif
'psikedelik' dan efek psikologis antidepresan mungkin terjadi
(Cameron et al., 2021). Selain itu, penelitian terbaru
menunjukkan bahwa perubahan psikologis setelah psilocybin
tidak paralel dengan perubahan yang konsisten dalam
pengikatan 5-HT2AR neokortikal yang diinduksi oleh
pengobatan (satu dosis, dinilai 1 minggu kemudian), yang
menunjukkan bahwa hubungan antara downregulasi 5-HT2AR
dan efek psilocybin mungkin lebih kompleks daripada sekadar
perubahan yang diinduksi oleh pengobatan reseptor pada
kepadatan reseptor (Madsen et al., 2020). Selain itu, mengingat
pentingnya faktor ekstra-farmakologis dalam membentuk
pengalaman akut (Hartogsohn, 2016), pengaruh pengaturan
terapeutik di mana semua sesi pemberian dosis terjadi untuk
kedua lengan pengobatan tidak boleh diremehkan. Modulasi
ekstra-farmakologis seperti itu tidak tergantung pada regulasi
5HT2AR. Penting juga bahwa tidak adanya bukti tidak
disalahartikan sebagai bukti ketidakhadiran, dan hal ini akan
dieksplorasi lebih lanjut dalam penelitian selanjutnya.
Penjelasan lain yang mungkin dari hasil ini adalah bahwa
penghentian jangka pendek yang diperlukan untuk mengikuti uji
coba mengganggu stabilitas yang sebelumnya diperoleh dengan
obat-obatan, menghasilkan gejala-gejala yang tidak
berkelanjutan (Horowitz dan Taylor, 2019). Untuk mendukung
hipotesis ini, pasien yang berhenti menggunakan obat
menunjukkan peningkatan gejala depresi antara skrining uji
coba dan baseline (yaitu saat penghentian obat), serta
kecenderungan skor depresi yang lebih tinggi pada baseline
dibandingkan dengan pasien yang tidak menggunakan obat.
Pengurangan atau penghentian SSRI/SNRI biasanya
 Erritzoe et al. 15

2021). Namun demikian,

terkait dengan gejala putus zat yang sering kali menyerupai
gejala depresi atau memburuknya tingkat keparahan gejala
depresi (American Psychiatric Association, 2013). Gejala-gejala
ini dapat dibedakan dari kekambuhan gangguan asli dengan
kecepatan onset (Bhat dan Kennedy, 2017; Shelton, 2001;
Warner et al., 2006), adanya gejala somatik seperti mual,
perasaan seperti syok, pusing (Black et al., 2000; Warner et al.,
2006), dan respons yang cepat dengan pemberian SSRI/SNRI
yang baru (Bhat dan Kennedy, 2017; Fava et al., 2015; Warner
et al., 2006). Meskipun tapering selama minimal 2 minggu
umumnya dianggap cukup (Cleare et al., 2015; National
Institute for Health and Care Excellence, 2022), namun hal ini
tidak dapat mengurangi gejala yang berkepanjangan (Horowitz
dan Taylor, 2019; Lerner dan Klein, 2019). Bahkan, ada bukti
yang menunjukkan bahwa tapering linier selama periode ini
mungkin tidak memiliki manfaat tambahan dibandingkan
dengan penghentian tiba-tiba (Montgomery et al., 2004).
Gejala putus obat tidak dinilai secara formal selama uji coba.
Namun, beberapa gejala yang dikodekan sebagai depresif dapat
meningkat karena sebagian gejala tersebut meningkat karena
penghentian antidepresan (Hengartner dan Plöderl, 2021). Hal
ini mungkin telah meningkatkan gejala antidepresan pada awal
atau meningkatkan aksi antidepresan pada subkelompok pasien
ini. Pengenalan kembali SSRI / SNRI setelah penghentian pada
kelompok escitalopram akan diprediksi untuk mengurangi
gejala penarikan, sehingga berkontribusi pada respons yang
lebih besar terhadap escitalopram pada mereka yang berhenti.
Ada minat yang semakin besar terhadap peran ekspektasi
dalam membentuk hasil uji klinis, tidak terkecuali uji coba
psikedelik (Muthukumaraswamy et al., 2021). Meskipun
mereka tidak merespons secara memadai, dapat dibayangkan
bahwa mereka yang menggunakan SSRI / SNRI lebih
cenderung menganggap SSRI / SNRI dalam hal positif daripada
mereka yang mungkin memilih untuk tidak diobati (meskipun
mengalami depresi). Oleh karena itu, penting untuk menilai
apakah individu yang menggunakan SSRI/SNRI pada saat
pendaftaran (dan harus berhenti sebelum memulai pengobatan
uji coba) memiliki sikap yang berbeda dan lebih positif terhadap
obat antidepresan konvensional, dan apakah hal ini
berkontribusi pada efek disonansi untuk lengan escitalopram.
Meskipun kami tidak menemukan hubungan yang signifikan
antara penghentian dan harapan akan kemanjuran psilocybin,
kami menemukan kecenderungan bahwa pasien yang
menghentikan pengobatan memiliki harapan yang lebih tinggi
terhadap escitalopram. Hal ini dapat diperkuat oleh
penggabungan gejala putus obat dengan gejala depresi yang
dibahas di atas, yang mungkin ada pada pasien yang berhenti
menggunakan obat ketika peringkat harapan ini dikumpulkan.
Dalam makalah ini, kami hanya membahas dan membahas
hubungan antara harapan dan penghentian; Namun, analisis dan
diskusi yang lebih terfokus dan terperinci tentang efek
ekspektasi akan disajikan dalam makalah yang akan datang.
Psilocybin sekarang sedang diselidiki untuk pengobatan
depresi, gangguan stres pascatrauma, kecanduan, anoreksia
nervosa dan gangguan obsesif-kompulsif, kondisi yang sering
ditangani dengan obat serotonergik (American Psychiatric
Association, 2010; Davis dkk, 2023; Malcolm dan Lee, 2017;
Mithoefer, 2019; Thomas dkk, 2017; Departemen Pertahanan
Urusan Veteran, 2017). Dari sudut pandang keamanan,
kemungkinan ada sedikit risiko menggabungkan SSRI/SNRI
dengan psikedelik klasik seperti psilosibin, LSD, dan DMT
(meskipun hal ini berbeda dengan psikedelik yang mengandung
inhibitor monoamine oksidase, seperti ayahuasca, yang dapat
meningkatkan risiko sindrom serotin (Malcolm dan Thomas,
 16
penghentian dari AD serotonergik telah menjadi konvensi di
hunian reseptor 5-HT2A.Jurnal Psikofarmakologi
Penting untuk dicatat00(0)
bahwa strategi
ini tidak saling eksklusif, dan masing-masing memberikan jalan
lapangan karena kurangnya bukti yang mapan untuk keamanan
yang layak untuk penyelidikan lebih lanjut. Penelitian di masa
ketika menggabungkan psikedelik dengan SSRI/SNRI, dan
depan
laporan sebelumnya bahwa SSRI/SNRI dapat mengurangi efek
akut psikedelik (Bonson et al., 1996; Strassman, 1992), yang
mungkin mengurangi kemanjuran terapeutiknya. Sebuah studi
survei baru-baru ini juga mendukung laporan sebelumnya,
menunjukkan bahwa penggunaan SSRI / SNRI secara
bersamaan dapat melemahkan efek psilocybin secara akut
(Gukasyan et al., 2023), meskipun tidak menyelidiki efek
antidepresan sub-akut. Sebuah uji coba label terbuka kecil
baru-baru ini terhadap terapi psilocybin pada 19 pasien MDD
yang menggunakan terapi SSRI secara bersamaan mempelajari
masalah ini, dan menemukan bahwa pengobatan SSRI secara
bersamaan masih dapat menyebabkan efek antidepresan yang
signifikan setelah pemberian psilocybin, yang menunjukkan
bahwa penghentian pengobatan mungkin tidak diperlukan
(Goodwin et al., 2023). RCT lain menunjukkan bahwa periode
singkat yang biasanya hanya 15 hari pra-pengobatan dengan
escitalopram tidak memiliki efek yang relevan terhadap efek
suasana hati positif dari psilocybin. Namun, secara signifikan
mengurangi efek obat yang dinilai 'buruk' oleh diri sendiri,
efek fisiologis, dan efek subjektif lainnya seperti perasaan
'tidak dapat diobati', 'efek obat apa pun', 'menjadi banyak
bicara', dan 'terbuka' (Becker et al., 2022). Namun, kedua
penelitian ini memiliki ukuran sampel yang kecil, dan sampel
dari penelitian kedua terdiri dari subjek sehat yang diobati
dengan escitalopram hanya selama 2 minggu - kemungkinan
tidak cukup lama untuk efek penurunan reseptor jangka
panjang atau perubahan homeostatis lainnya. Namun, diketahui
bahwa tim di balik penelitian ini saat ini sedang melakukan uji
coba dengan pengobatan 6 minggu dengan antidepresan
serotoninergik (komunikasi pribadi dengan penulis), dan
semakin banyak uji coba psikedelik yang sedang berlangsung
tidak memerlukan penghentian SSRI / SNRI sebelum
pendaftaran studi lagi.
Jika penelitian di masa depan tentang pengobatan
bersamaan dengan psilocybin dan SSRI/SNRI menunjukkan
adanya penurunan efek antidepresan psilocybin, tiga strategi
spekulatif dapat diadopsi. Yang pertama melibatkan proses
tapering yang hati-hati, secara potensial dalam jangka waktu
yang lebih lama seperti yang disarankan oleh (Groot dan van
Os, 2018, 2021; Horowitz dan Taylor, 2019), atau
menggunakan rejimen tapering parsial yang bertujuan untuk
mengurangi dan bukannya menghentikan dosis SSRI / SNRI
secara total. Hal ini dapat membantu meminimalkan gejala
penarikan dan pengaruh SSRI/SNRI terhadap efek psilocybin.
Horowitz dan Taylor (2019) mencatat bahwa gejala putus obat
yang paling besar terjadi selama fase akhir tapering - dari dosis
rendah hingga penghentian penuh. Namun, pendekatan ini
dapat memperpanjang kesenjangan pengobatan, meningkatkan
risiko keparahan penyakit sebelum pengobatan psikedelik.
Strategi kedua adalah memberikan psikedelik dengan dosis
yang lebih tinggi kepada pasien yang saat ini sedang menjalani
pengobatan SSRI/SNRI. Pendekatan ini belum diteliti secara
formal, tetapi sebuah laporan kasus mengindikasikan bahwa
meningkatkan dosis psilocybin dapat memungkinkan
terjadinya efek samping yang serupa dengan dosis standar
pada pengguna non-SSRI/SNRI (Strassman, 1992). Mengingat
bahwa penggunaan antidepresan kronis dapat menyebabkan
penurunan regulasi dan desensitisasi reseptor 5-HT2A (Van
Oekelen et al., 2003) dan mempertimbangkan bahwa intensitas
pengalaman psikedelik berkorelasi dengan hunian reseptor 5-
HT2A (Madsen et al., 2019), menyelidiki peningkatan dosis
psikedelik pada pasien yang diobati dengan SSRI / SNRI dapat
menjadi jalan penelitian yang menjanjikan. Namun, sangat
penting untuk mempertimbangkan potensi efek plafon pada
Erritzoe et al. 17

difokuskan pada penurunan dosis alih-alih penghentian

dapat mengeksplorasi strategi ini untuk memastikan pendekatan
total mungkin diperlukan. Penelitian yang lebih
yang paling efektif untuk meningkatkan hasil terapi psilosibin.
konfirmatif serta pertimbangan klinis yang cermat
Terakhir, beberapa kehati-hatian dalam menggabungkan
sebelum memutuskan apakah akan menghentikan SSRI /
psilocybin dengan SSRI/SNRI klasik harus disebutkan dalam
SSRI.
kasus perpanjangan QTc, yang kadang-kadang dapat dikaitkan
dengan aritmia jantung (Khatib et al., 2021). Psilocybin dosis
tinggi memang dapat menyebabkan peningkatan QTc sementara
hingga 10 ms (Dahmane et al., 2021), dan SSRI / SNRI yang
paling umum digunakan pada dosis klinis juga dikaitkan dengan
perpanjangan QTc (Beach et al., 2014). Namun, penelitian lebih
lanjut dalam pengaturan terkontrol dengan pengguna
antidepresan kronis diperlukan untuk lebih memahami interaksi
antara SSRI / SNRI dan psikedelik sebelum kesimpulan dapat
ditarik.

Keterbatasan
Ada beberapa keterbatasan yang harus dipertimbangkan dalam
menginterpretasikan hasil-hasil ini. Pertama, ukuran sampel
yang kecil dan tidak merata serta sifat analisis yang eksploratif,
post hoc, dan oportunistik. Dengan demikian, hasil ini tidak
boleh dianggap sebagai konfirmasi - melainkan dapat digunakan
untuk menginformasikan pengujian hipotesis dalam studi masa
depan yang terkontrol dengan baik. Selain dari adanya periode
pencucian selama 2 minggu pada akhir tapering, lamanya setiap
tapering obat tidak dikumpulkan selama uji coba dan penilaian
formal terhadap gejala putus zat tidak dilakukan, sehingga tidak
memungkinkan untuk memasukkan informasi ini ke dalam
analisis kami. Sampel yang tidak dilanjutkan atau tidak diberi
obat pada awal uji coba mungkin berbeda dalam beberapa hal
mendasar. Sebagai contoh, sampel yang menghentikan
pengobatan mungkin mewakili bentuk MDD yang lebih resisten
terhadap pengobatan, karena mereka telah diobati dengan obat
antidepresan dan berusaha untuk didaftarkan dalam uji klinis
yang berfokus pada pengobatan yang berbeda. Ada juga
kemungkinan bahwa mereka yang tidak diobati tidak diobati
karena mereka memiliki ekspektasi negatif terhadap SSRI/SNRI
- menyebabkan mereka siap untuk memberikan respons negatif
terhadap escitalopram jika mereka dialokasikan pada kelompok
tersebut. Oleh karena itu, informasi demografis menunjukkan
bahwa jumlah obat psikiatri yang sebelumnya digunakan lebih
tinggi pada penghentian obat dibandingkan dengan yang tidak
diobati. Kelompok penghentian juga menghentikan obat
psikiatri lainnya pada awal penelitian (lihat (Carhart-Harris et
al., 2021) untuk daftar lengkap obat-obatan ini), dan ini dapat
mempengaruhi hasil. Terakhir, penting untuk dicatat bahwa
kedua kelompok perlakuan mendapat manfaat dari dukungan
psikologis yang ekstensif, dengan pendekatan yang terinspirasi
oleh model Terapi Penerimaan dan Komitmen (Watts, 2021).
Efek terapeutik yang berasal dari dukungan tersebut tidak dapat
dipisahkan dari efek obat di salah satu lengan uji coba, dan
kemungkinan besar bertindak secara sinergis untuk
meningkatkan efek psilocybin dan escitalopram.

Kesimpulan
Hasil saat ini menunjukkan bahwa pasien dengan penghentian
SSRI/SNRI baru-baru ini mungkin kurang responsif terhadap
pengobatan dengan psilocybin. Jika tapering diputuskan
sebelum intervensi psikedelik, pendekatan yang lebih hati-hati
dapat melibatkan periode tapering yang lebih lama (misalnya
hiperbolik (Groot dan van Os, 2018, 2021; Horowitz dan Taylor,
2019)) dan / atau rejimen dengan tapering parsial yang
 18
Oleh karena itu, SNRI diperlukan untuk menginformasikan
Jurnal Psikofarmakologi 00(0)
penggunaan medis di masa depan. Terakhir, kami menyadari bahwa
kebutuhan untuk penghentian SSRI/SNRI dapat berdampak pada
potensi peluncuran terapi psilocybin di masa depan mengingat bahwa
SSRI/SNRI adalah kelas obat yang paling umum diresepkan untuk
MDD, dan pasien cenderung untuk tetap menggunakan obat ini untuk
jangka waktu yang lama (Luo et al., 2020). Persyaratan untuk
penghentian SSRI/SNRI akan menjadi ketidaknyamanan untuk
peluncuran ini. Diperlukan lebih banyak penelitian untuk lebih
memahami apakah ini merupakan ketidaknyamanan yang penting
atau tidak.

Ucapan Terima Kasih

Kami berterima kasih kepada para pasien yang berpartisipasi dalam uji coba
ini; Ibu Renee Harvey, Dr. Graham Campbell, Dr. Benjamin Waterhouse, Dr.
Frederico Magalhães, B p k . James Close, Dr. Leor Roseman, Ms. Hilary
Platt, Bpk. Gregory Donaldson, dan Dr. Chris Timmermann atas peran asisten
pemandu sukarela; Dr. Louise Paterson dan Dr. Robin Tyacke atas bantuan
mereka dalam pengacakan, pembutakan dan pertanggungjawaban obat; Ms.
Ghazel Mukhtar atas bantuannya dalam tugas-tugas administratif; dan Dr. Tim
Read atas supervisi klinis dan bimbingannya.

Deklarasi kepentingan yang bertentangan

Para penulis menyatakan potensi konflik kepentingan berikut ini sehubungan
dengan penelitian, kepenulisan, dan/atau publikasi artikel ini: RCH adalah
penasihat ilmiah untuk Usona Institute, Journey Collab', Osmind, Maya
Health, Beckley Psytech, Anuma, MindState, Entheos Labs. DE adalah
penasihat berbayar untuk Aya Biosciences, Clerkenwell Health, Lophora Aps,
dan Mindstate Design Lab. DJN telah menerima biaya konsultasi dari
Algernon dan H. Lundbeck dan Beckley Psytech, biaya dewan penasihat dari
COMPASS Pathways dan biaya kuliah dari Takeda dan Otsuka dan Janssen,
serta memiliki saham di Alcarelle, Awakn, dan Psyched Wellness. TB telah
menerima biaya konsultasi dari Adamo Biosciences. Tidak ada penulis lain
yang melaporkan adanya konflik kepentingan.

Pendanaan
Para penulis mengungkapkan penerimaan dukungan finansial berikut untuk
penelitian, kepenulisan, dan/atau publikasi artikel ini: Penelitian ini didukung
oleh donasi pribadi dari Alexander Mosley Charitable Trust dan oleh mitra
pendiri Pusat Penelitian Psikedelik Imperial College London. Dukungan
infrastruktur disediakan oleh Pusat Penelitian Biomedis Imperial NIHR dan
Fasilitas Penelitian Klinis Imperial NIHR.

ID ORCID
David Erritzoehttps://orcid.org/0000-0002-7022-6211 Tommaso
Barbahttps://orcid.org/0000-0003-2565-4628 Robin Carhart-Harris
https://orcid.org/0000-0002-6062-7150

Materi tambahan
Materi tambahan untuk artikel ini tersedia secara online.

Catatan
1. Carhart-Harris dkk. (2021) melaporkan perbedaan yang
signifikan di antara kondisi perawatan untuk semua tindakan
sekunder.

Referensi
American Psychiatric Association. (2013). Manual Diagnostik dan Statistik
Gangguan Mental (5th ed.). Washington, DC: American Psychiatric
Association.
 Erritzoe et al.
Barba T, Buehler S, Kettner H, dkk. (2022). Efek psilocybin versus
escitalopram pada ruminasi dan penindasan pikiran pada depresi.
BJPsych Open 8: e163.
Barrett FS, Bradstreet MP, Leoutsakos JS, dkk. (2016) Kuesioner
Pengalaman M e n a n t a n g : Karakterisasi pengalaman yang
menantang dengan jamur psilocybin. J Psychopharmacol 30: 1279-
1295.
Barrett FS, Johnson MW dan Griffiths RR (2015) Validasi Kuesioner
Pengalaman Mistik yang direvisi dalam sesi eksperimental dengan
psilocybin. J Psychopharmacol 29: 1182-1190.
Bates D, Mächler M, Bolker B, dkk. (2015) Memasang model efek
campuran linier menggunakan lme4. J Stat Softw 67: 1-48.
Beach SR, Kostis WJ, Celano CM, dkk. (2014) Meta-analisis
perpanjangan QTc terkait inhibitor reuptake serotonin selektif. J
Clin Psychiatry 75: 11731.
Beck AT, Steer RA, Ball R, dkk. (1996) Perbandingan inventaris
depresi Beck -IA dan -II pada pasien rawat jalan psikiatri. J Pers
Assess 67: 588-597.
Becker AM, Holze F, Grandinetti T, dkk. (2022) Efek akut psilosin
setelah pretreatment escitalopram atau plasebo dalam studi
crossover acak, double-blind, terkontrol plasebo, pada subjek yang
sehat. Clin Pharmacol Ther 111: 886-895.
Becker AM, Klaiber A, Holze F, dkk. (2022). Ketanserin membalikkan
respons akut terhadap LSD dalam studi crossover acak, tersamar
ganda, terkontrol plasebo, pada subjek sehat. Int J
Neuropsikopatologi 26: 97-106.
Bhat V dan Kennedy SH (2017) Pengakuan dan manajemen sindrom
penghentian anti-depresan. J Psikiatri Neurosci 42: E7-E8.
Black K, Shea C, Dursun S, dkk. (2000) Sindrom penghentian
pengha m b a t reuptake serotonin selektif: Kriteria diagnostik
yang diusulkan. J Psikiatri Neurosci 25: 255-261.
Bonson KR, Buckholtz JW dan Murphy DL (1996) Pemberian
antidepresan serotonergik kronis melemahkan efek subyektif LSD
pada manusia. Neuropsikofarmakologi 14: 425-436.
Bromet E, Andrade LH, Hwang I, dkk. (2011). Epidemiologi lintas
negara dari episode depresi mayor DSM-IV. BMC Med 9: 90.
Brysbaert M dan Stevens M (2018) Analisis daya dan ukuran efek
dalam model efek campuran: Sebuah pengantar. J Cogn 1: 9.
Cameron LP, Tombari RJ, Lu J, dkk. (2021). Analog psikedelik non-
halusinogenik dengan potensi terapeutik. Nature 589: 474-479.
Carhart-Harris R, Giribaldi B, Watts R, dkk. (2021). Uji coba psilocybin
versus escitalopram untuk depresi. N Engl J Med 384: 1402-1411.
Carhart-Harris RL, Bolstridge M, Rucker J, dkk. (2016) Psilocybin
dengan dukungan psikologis untuk depresi yang resisten terhadap
pengobatan: Sebuah studi kelayakan label terbuka. Lancet
Psychiatry 3: 619-627.
Carhart-Harris RL, Chandaria S, Erritzoe DE, dkk. (2023).
Kanalisasi dan plastisitas dalam psikopatologi.
Neurofarmakologi 226: 109398.
Carhart-Harris RL dan Friston KJ (2019) REBUS dan otak anarkis:
Menuju model terpadu dari aksi otak psikedelik. Farmasi - Kol Rev
71: 316-344.
Carhart-Harris RL dan Nutt DJ (2017) Serotonin dan fungsi otak: Kisah
tentang dua reseptor. J Psychopharmacol 31: 1091 - 1120.
Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, dkk. (2018) Perbandingan
kemanjuran dan penerimaan 21 obat antidepresan untuk pengobatan
akut orang dewasa dengan gangguan depresi mayor: Tinjauan
sistematis dan meta-analisis jaringan. Lancet 391: 1357-1366.
Cipriani A, Santilli C, Furukawa TA, dkk. (2009). Escitalopram versus
agen antidepresan lain untuk depresi. Cochrane Database Syst Rev
(2), Cd006532.
Cleare A, Pariante CM, Young AH, dkk. (2015). Pedoman berbasis
bukti untuk mengobati gangguan depresi dengan antidepresan:
Revisi pedoman Asosiasi Psikofarmakologi Inggris 2008. J
Psychopharmacol 29: 459-525.
19
Cumming G, Fidler F, Kalinowski P, dkk. (2012) R e k o m e n d a s i
statistik dari manual publikasi asosiasi psikologi Amerika: Ukuran
efek, interval kepercayaan, dan meta-analisis. Aust J Psychol 64:
138-146.
Dahmane E, Hutson PR dan Gobburu JV (2021) Analisis respons
pajanan untuk menilai hubungan konsentrasi-QTc psilocybin /
psilocin. Clin Pharmacol Drug Develop 10: 78-85.
Davis AK, Barrett FS, May DG, dkk. (2021). Efek terapi berbantuan
psilocybin pada gangguan depresi mayor: Uji klinis acak. JAMA
Psychiatry 78: 481-489.
Davis AK, Levin AW, Nagib PB, dkk. (2023) Protokol studi dari uji
coba pembuktian konsep label terbuka yang menguji keamanan dan
k e m a n j u r a n klinis dari terapi yang dibantu oleh psilocybin
untuk para veteran dengan PTSD. BMJ Terbuka 13: e068884.
Fava GA, Gatti A, Belaise C, dkk. (2015) Gejala penarikan diri setelah
penghentian penghambat reuptake serotonin selektif: Tinjauan
sistematis. Psikoterapi Psikosom 84: 72-81.
Feduccia AA, Jerome L, Mithoefer MC, dkk. (2021) Penghentian obat
yang diklasifikasikan sebagai penghambat reuptake mempengaruhi
respons pengobatan psikoterapi berbantuan MDMA.
Psikofarmakologi (Berl) 238: 581-588.
Friedrich MJ (2017) Depresi adalah penyebab utama kecacatan d i
seluruh dunia. JAMA 317: 1517-1517.
Goodwin GM, Croal M, Feifel D, dkk. (2023) Psilocybin untuk depresi
yang resisten terhadap pengobatan pada pasien yang menggunakan
obat SSRI secara bersamaan. Neuropsikofarmakologi 48: 1492-
1499.
Gray JA dan Roth BL (2001) Perdagangan paradoksal dan regulasi
reseptor 5-HT (2A) oleh agonis dan antagonis. Bull Res Otak 56:
441 - 451.
Groot PC dan van Os J (2018) Strip tapering antidepresan untuk
membantu orang berhenti minum obat dengan lebih aman. Psikosis
10: 142-145.
Groot PC dan van Os J (2021) Keberhasilan penggunaan strip tapering
untuk pengurangan dosis antidepresan yang hiperbolik: studi
kohort. Ther Adv Psy- chopharmacol 11: 20451253211039327.
Gukasyan N, Davis AK, Barrett FS, dkk. (2022) Kemanjuran dan
keamanan pengobatan yang dibantu psilocybin untuk gangguan
depresi mayor: Tindak lanjut 12 bulan prospektif. J
Psychopharmacol 36: 151-158.
Gukasyan N, Griffiths RR, Yaden DB, dkk. (2023) Atenuasi efek jamur
psilosibin selama dan setelah penggunaan antidepresan SSRI /
SNRI. J Psychopharmacol 37: 707-716.
Hamilton M (1960) Skala penilaian untuk depresi. J Neurol Neurosurg
Psikiatri 23: 56-62.
Hartogsohn I (2016) Pengaturan dan pengaturan, psikedelik dan respons
plasebo: Perspektif ekstra-farmakologis tentang psikofarmakologi. J
Psychopharmacol 30: 1259-1267.
Hengartner MP dan Plöderl M (2021) Efek profilaksis atau reaksi
penarikan? Analisis data waktu ke waktu dari uji coba pencegahan
keka m b u h a n antidepresan yang diajukan ke FDA. Ther Adv
Psycho-farmakol 11: 20451253211032051.
Horowitz MA dan Taylor D (2019) Tapering pengobatan SSRI untuk
mengurangi gejala penarikan diri. Lancet Psychiatry 6: 538-546.
James SL, Abate D, Abate KH, dkk. (2018). Insiden, prevalensi, dan
lama hidup dengan disabilitas global, regional, dan nasional untuk
354 penyakit dan cedera untuk 195 negara dan wilayah, 1990-2017:
Analisis sistematis untuk Studi Beban Penyakit Global 2017. Lancet
392: 1789-1858.
Kaertner LS, Steinborn MB, Kettner H, dkk. (2021) Ekspektasi positif
memprediksi peningkatan hasil kesehatan mental yang terkait
dengan microdosing psikedelik. Sci Rep 11: 1941.
Khatib R, Sabir FRN, Omari C, dkk. (2021) Mengelola perpanjangan
QT yang diinduksi obat dalam praktik klinis. Postgrad Med J 97:
452-458.
Klimek V, Zak-Knapik J dan Mackowiak M (1994) Efek pengobatan
berulang dengan fluoxetine dan citalopram, penghambat
penyerapan 5-HT, pada reseptor 5-HT1A dan 5-HT2 di otak tikus. J
Psikiatri Neurosci 19: 63-67.
20
Kometer M, Schmidt A, Jäncke L, dkk. (2013). Aktivasi reseptor
serotonin 2A mendasari efek yang diinduksi psilocybin pada
o s i l a s i α, potensi yang ditimbulkan oleh visual N170, dan
halusinasi visual. J Neurosci 33: 10544-10551.
Kubota M, Ueno K, Yamano M, dkk. (1989) [Perubahan kepadatan
reseptor 5-HT2 yang diinduksi oleh pengobatan berulang dengan
penghambat serapan 5-HT atau agonis 5-HT]. Yakubutsu Seishin
Kodo 9: 289-292.
Lerner A dan Klein M (2019) Ketergantungan, penarikan, dan
pemulihan obat S S P : Pembaruan dan pertimbangan regulasi untuk
pengembangan obat baru. Komun Otak 1: fcz025.
Li G, Taljaard M, Van den Heuvel ER, dkk. (2017). Pengantar tentang
masalah keragaman dalam uji klinis: Apa, mengapa, kapan, dan
bagaimana. Int J Epidemiol 46: 746-755.
Luo Y, Kataoka Y, Ostinelli EG, dkk. (2020). Pola resep nasional
antidepresan dalam pengobatan orang dewasa dengan depresi berat
di Amerika Serikat antara tahun 1996 dan 2015: Analisis berbasis
survei perwakilan populasi. Psikiatri Depan 11: 35.
Madsen MK, Fisher PM, Burmester D, dkk. (2019) Efek psikedelik
psilocybin berkorelasi dengan hunian reseptor serotonin 2A dan
kadar psilocin plasma. Neuropsikofarmakologi 44: 1328 - 1334.
Madsen MK, Fisher PM, Stenbæk DS, dkk. (2020) Dosis psilocybin
tunggal dikaitkan dengan peningkatan kesadaran jangka panjang,
didahului oleh perubahan proporsional dalam pengikatan reseptor
5-HT2A neokortikal. Eur Neuropsychopharmacol 33: 71-80.
Malcolm B dan Thomas K (2021) Toksisitas serotonin dari psikedelik
serotonergik. Psikofarmakologi (Berl) 239: 1881-1891.
Meyer JH, Kapur S, Eisfeld B, dkk. (2001). Efek paroxetine pada
reseptor 5-HT (2A) pada depresi: Sebuah studi p e n c i t r a a n
PET [(18) F] setoperone. Am J Psikiatri 158: 78-85.
Montgomery SA dan Asberg M (1979) Skala depresi baru yang
dirancang untuk peka terhadap perubahan. Br J Psychiatry 134:
382-389.
Montgomery SA, Kennedy SH, Burrows GD, dkk. (2004). T i d a k
adanya gejala penghentian dengan agomelatin dan terjadinya gejala
penghentian dengan paroxetine: Studi penghentian secara acak,
tersamar ganda, dan terkontrol plasebo. Int Clin Psychopharmacol
19: 271-280.
Moresco RM, Colombo C, Fazio F, dkk. (2000). Efek pengobatan
fluvox-amin pada pengikatan in vivo [F-18] FESP pada pasien
depresi yang naif obat: Sebuah studi PET. Neuroimage 12: 452 -
465.
Murphy R, Kettner H, Zeifman R, dkk. (2021) Aliansi terapeutik dan
hubungan memodulasi respons terhadap terapi yang dibantu
psilocybin untuk d e p r e s i . Farmakol Depan 12: 788155.
Muthukumaraswamy SD, Forsyth A dan Lumley T (2021) Membutakan
dan mengacaukan harapan dalam uji coba terkontrol secara acak
psikedelik. Expert Rev Clin Pharmacol 14: 1133-1152.
Institut Nasional untuk Keunggulan Kesehatan dan Perawatan. (2022,
29 Juni). Depresi pada orang dewasa: pengobatan dan manajemen
(Pedoman NICE No. NG222). https://www.nice.org.uk/ng222
Nour MM, Evans L, Nutt D, dkk. (2016). Pembubaran ego dan
p s i k e d e l i k : Validasi inventaris pembubaran ego (EDI). Front
Hum Neurosci 10: 269.
Jurnal Psikofarmakologi 00(0)
Otte C, Gold SM, Penninx BW, dkk. (2016) Gangguan depresi mayor.
Nat Rev Dis Primer 2: 16065.
Peill JM, Trinci KE, Kettner H, dkk. (2022) Validasi skala wawasan
psiko-logis: Skala baru untuk menilai wawasan psikologis setelah
pengalaman psikedelik. J Psychopharmacol 36: 31-45. Roseman L,
Haijen E, Idialu-Ikato K, d k k . (2019) T e r o b o s a n emosional dan
psikedelik: Validasi terobosan emosional
inventaris. J Psychopharmacol 33: 1076-1087.
Roseman L, Nutt DJ dan Carhart-Harris RL (2017) Kualitas pengalaman
psikedelik akut memprediksi kemanjuran terapi psilocybin untuk
depresi yang resisten terhadap pengobatan. Front Pharmacol 8:
974.
Ross S, Bossis A, Guss J, dkk. (2016) Pengurangan gejala yang cepat
dan berkelanjutan setelah pengobatan psilocybin untuk kecemasan
dan depresi pada pasien dengan kanker yang mengancam jiwa: Uji
coba terkontrol secara acak. J Psychopharmacol 30: 1165-1180.
Rush AJ, Trivedi MH, Ibrahim HM, dkk. (2003) Inventarisasi Cepat 16-
Item Gejala Depresif (QIDS), penilaian dokter (QIDS-C), dan laporan
diri (QIDS-SR): Evaluasi psikometrik pada pasien dengan depresi berat
kronis. Biol Psikiatri 54: 573-583. Shelton RC (2001) Langkah-langkah
setelah pencapaian remisi: P e n g h e n t i a n terapi antidepresan.
Pendamping Perawatan Utama J Clin Psy-
chiatry 3: 168-174.
Strassman RJ (1992) Interaksi halusinogen manusia dengan obat-obatan
yang mempengaruhi neurotransmisi serotonergik.
Neuropsikofarmakologi 7: 241-243.
Tennant R, Hiller L, Fishwick R, dkk. (2007). Skala Kesejahteraan
Mental Warwick-Edinburgh (WEMWBS): Pengembangan dan
validasi di Inggris. Hasil Kualitas Hidup Kesehatan 5: 63.
Van Oekelen D, Luyten WH dan Leysen JE (2003) Reseptor 5-HT2A
dan 5-HT2C dan sifat regulasi atipikal mereka. Ilmu Hayati 72:
2429-2449.
Wamsley JK, Byerley WF, McCabe RT, dkk. (1987) Alterasi reseptor
yang terkait dengan agen serotonergik: Analisis autoradiografi. J
Clin Psychiatry 48: 19-25.
Warner CH, Bobo W, Warner C, dkk. (2006) Sindrom penghentian
antidepresan. Am Fam Physician 74: 449-456.
Watts R (2021) Psilocybin untuk depresi: Manual model ACE.
Psyarxiv PREPRINT. DOI: 10.31234/osf.io/5x2bu.
Weiss B, Erritzoe D, Giribaldi B, dkk. (2023) Evaluasi kritis QIDS-SR-
16 menggunakan data dari uji coba terapi psilocybin versus pengobatan
esci- talopram untuk depresi. J Psychopharmacol 37: 717-732. Westfall
J, Kenny DA dan Judd CM (2014) Kekuatan statistik dan desain optimal
dalam eksperimen di mana sampel peserta merespons
sampel rangsangan. J Exp Psychol Gen 143: 2020-2045.
Yaden DB dan Griffiths RR (2021) Efek subyektif dari psikedelik
diperlukan untuk efek terapeutik yang bertahan lama. ACS Pharma-
col Transl Sci 4: 568-572.
Zanardi R, Artigas F, Moresco R, dkk. (2001) Peningkatan pengikatan
reseptor 5-hydroxytryp-tamine-2 di korteks frontal pasien depresi
yang merespons pengobatan paroxetine: Sebuah studi pemindaian
tomografi emisi positron. J Clin Psychopharmacol 21: 53-58.