BAGIAN ILMU KEDOKTERAN JIWA JURNAL PSIKOTIK

FAKULTAS KEDOKTERAN 23 Oktober 2023

UNIVERSITAS HASANUDDIN

“Amisulpride augmentation therapy improves cognitive

performance and psychopathology in clozapine-resistant
treatment-refractory schizophrenia: A 12-week randomized, double-
blind, placebo-controlled trial”

Terapi Augmentasi Amisulpride Meningkatkan Kinerja Kognitif dan

Psikopatologi Pada Skizofrenia Pengobatan yang Resisten Terhadap
Pengobatan Clozapine: Uji Coba Acak, Double-Blind, Terkontrol Selama 12
Minggu

Oleh:
dr. Nurie Shulfie Syadzwini
(C065222003)

Pembimbing:
dr. Andi Suheyra Syauki, M.Kes., Sp.KJ

Penasihat Akademik:
dr. Erlyn Limoa, Sp.KJ., Ph.D

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS TERPADU

BAGIAN ILMU KEDOKTERAN JIWA
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS HASANUDDIN
2023
 LEMBAR PERSETUJUAN

Telah didiskusikan dan disetujui untuk dipresentasikan Jurnal Psikotik dengan judul
“Amisulpride augmentation therapy improves cognitive performance and
psychopathology in clozapine-resistant treatment-refractory schizophrenia: A 12-week
randomized, double-blind, placebo-controlled trial” pada Konferensi Klinik Bagian Ilmu
Kedokteran Jiwa Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin pada:

Hari : Senin
Tanggal : 23 Oktober 2023
Jam : 08.00 WITA – Selesai
Tempat : Ruang Pertemuan Psikiatri RSKD Dadi Provinsi Sulawesi Selatan

Makassar, 21 Oktober 2023

Penasehat Akademik Pembimbing

dr. Erlyn Limoa, Sp.KJ., Ph.D dr. Andi Suheyra Syauki, M.Kes., Sp.KJ
 TERAPI AUGMENTASI AMISULPRIDE MENINGKATKAN KINERJA KOGNITIF DAN
PSIKOPATOLOGI PADA SKIZOFRENIA REFRAKTER PENGOBATAN YANG RESISTEN
TERHADAP PENGOBATAN CLOZAPINE: UJI COBA ACAK, DOUBLE-BLIND,
TERKONTROL SELAMA 12 MINGGU

ABSTRAK

Latar Belakang: Meskipun clozapine merupakan pilihan yang efektif untuk pengobatan
skizofrenia yang resisten terhadap pengobatan (TRS), masih terdapat 1/3 hingga 1/2 pasien
TRS yang tidak berespon terhadap clozapine. Tujuan utama dari uji coba acak, double-blind,
terkontrol dibandingkan plasebo ini adalah untuk mengeksplorasi kemanjuran augmentasi
amisulpride pada gejala psikopatologis dan fungsi kognitif pasien skizofrenia refrakter
pengobatan (CTRS) yang resisten terhadap clozapine.

Metode: Sebanyak 80 pasien dimasukkan dalam penelitian dan secara acak ditugaskan untuk
menerima clozapine plus amisulpride (kelompok amisulpride) atau clozapine plus plasebo
(kelompok plasebo). Skala Sindrom Positif dan Negatif (PANSS - Positive and Negative
Syndrome Scale), Skala Penilaian Gejala Negatif (SANS), Skala Impresi Global Klinis (CGI -
Clinical Global Impression), Penilaian Status Neuropsikologis Berulang (RBANS - Repeatable
Battery for the Assessment of Neuropsychological Status), Skala Gejala Darurat Pengobatan
(TESS - Treatment Emergent Symptom Scale), pemeriksaan laboratorium, dan
elektrokardiogram (EKG) dilakukan pada awal, pada minggu ke 6, dan minggu ke 12.

Hasil: Dibandingkan dengan kelompok plasebo, kelompok amisulpride memiliki skor total
PANSS, subskor positif, dan subskor psikopatologi umum yang lebih rendah pada minggu ke
6 dan minggu ke 12 (PBonferroni<0,01). Lebih lanjut, dibandingkan dengan kelompok plasebo,
kelompok amisulpride menunjukkan peningkatan skor bahasa RBANS pada minggu ke-12
(PBonferroni<0,001). Kelompok Amisulpride memiliki tingkat respons pengobatan yang lebih
tinggi (P=0,04), skor keparahan CGI yang lebih rendah dan efikasi CGI pada minggu ke 6 dan
minggu ke 12 dibandingkan kelompok plasebo (P Bonferroni<0,05). Tidak ada perbedaan antara
kelompok dalam indeks massa tubuh (IMT), interval QT yang dikoreksi (QTc), dan
pemeriksaan laboratorium. Penelitian ini menunjukkan bahwa terapi augmentasi amisulpride
dapat dengan aman memperbaiki gejala psikiatrik dan kognitif pasien CTRS.

Kesimpulan: Penelitian ini menunjukkan bahwa terapi augmentasi amisulpride memiliki

signifikansi klinis yang penting dalam pengobatan CTRS guna memperbaiki gejala klinis dan
fungsi kognitif dengan tolerabilitas dan aman.
Kata Kunci: Skizofrenia, Skizofrenia refrakter pengobatan yang resisten terhadap Clozapine,
Clozapine, Amisulpride, Augmentasi.

LATAR BELAKANG

Skizofrenia adalah gangguan psikiatrik berat yang ditandai dengan gejala positif, gejala
negatif, dan defisit kognitif. Meskipun terdapat berbagai macam obat antipsikotik yang
tersedia, masih banyak pasien skizofrenia (sekitar 1/5 hingga 1/3) yang resisten terhadap dua
atau lebih pengobatan antipsikotik, yang didefinisikan sebagai “skizofrenia yang resisten
terhadap pengobatan (TRS - treatment-resistant schizophrenia)” atau “skizofrenia yang
refrakter terhadap pengobatan”.

Clozapine adalah satu-satunya obat antipsikotik berbasis bukti untuk mengobati pasien TRS
Namun, bahkan dengan kadar clozapine yang cukup dalam darah, sekitar 1/3 hingga 1/2
pasien TRS masih resisten terhadap clozapine. Menurut definisi TRS yang dikemukakan oleh
Kane dan Honer et al., pasien TRS yang tidak memberikan respon yang baik terhadap
monoterapi clozapine diketahui menderita skizofrenia refraktori pengobatan yang resisten
terhadap clozapine (CTRS). Menurut pedoman National Institute for Health and Care
Excellence untuk mengobati TRS, terapi augmentasi mungkin memiliki manfaat potensial bagi
pasien TRS yang tidak berespon terhadap monoterapi clozapine. Penelitian sebelumnya
menunjukkan bahwa ketika reseptor dopamin D2 terisi 70% atau lebih, antipsikotik mencapai
kemanjuran maksimalnya. Clozapine adalah obat antipsikotik dengan efek penghambatan
multireseptor, dan afinitasnya terhadap reseptor dopamin D2 rendah. Amisulpride memiliki
efek pemblokiran yang sangat selektif pada reseptor dopamin D2 dan dopamin D3. Efek
penghambatan reseptor dopamin yang unik dari amisulpride dapat secara selektif
meningkatkan efek penghambatan reseptor dopamin D2 yang terbatas dari clozapine,
menjadikannya obat yang cocok untuk dikombinasikan dengan clozapine. Selain itu, meta-
analisis sebelumnya menunjukkan bahwa kemanjuran amisulpride adalah yang kedua setelah
clozapine dan tingkat penghentian pengobatannya adalah yang terendah di antara 15
antipsikotik lain yang biasa digunakan untuk pengobatan skizofrenia. Uji coba acak, double-
blind, dan terkontrol plasebo sebelumnya yang menggunakan amisulpride yang ditambah
dengan clozapine pada pasien TRS tidak menunjukkan keuntungan statistik . Namun,
penelitian ini memiliki ukuran sampel yang relatif kecil, dan pasiennya mungkin tidak
memenuhi kriteria CTRS karena alasan berikut: 1) pasien yang berpartisipasi dalam penelitian
ini mungkin belum pernah menerima dua obat antipsikotik dengan mekanisme kerja berbeda
dalam lima tahun terakhir, atau pasien mungkin tidak meminum dosis yang tepat untuk jangka
waktu yang cukup sebelum pengobatan clozapine; dan 2) penelitian menetapkan bahwa
monoterapi clozapine harus diberikan setidaknya selama 3 bulan, bukan 6 bulan. Penelitian
sebelumnya menunjukkan bahwa beberapa pasien mungkin mengalami respons tertunda
terhadap clozapine. Di antara pasien-pasien ini, 30% merespons setelah 6 minggu, 20%
merespons setelah 3 bulan, dan 10-20% merespons setelah 6 bulan, menunjukkan bahwa
resistensi clozapine idealnya diukur setelah 6 bulan. Bukti penggunaan amisulpride
dikombinasikan dengan clozapine dalam pengobatan pasien CTRS masih lemah. Yang paling
penting, sejauh pengetahuan kami, hanya sedikit penelitian yang menyelidiki efek augmentasi
amisulpride pada fungsi kognitif pasien CTRS. Telah dilaporkan bahwa 98% pasien
skizofrenia mengalami gangguan kognitif, termasuk pasien episode pertama atau kronis].
Pemulihan fungsi kognitif dianggap sebagai salah satu tujuan utama pengobatan klinis
skizofrenia.

Oleh karena itu, penelitian terkontrol plasebo secara acak, double-blind, dan terkontrol selama
12 minggu ini bertujuan untuk menyelidiki kemanjuran dan keamanan terapi augmentasi
amisulpride pada pasien CTRS yang telah menerima setidaknya dua dosis antipsikotik yang
sesuai dengan struktur kimia berbeda dalam jangka waktu yang cukup. dan baru-baru ini
menerima dosis clozapine yang stabil (yaitu, setidaknya 400 mg atau lebih per hari) selama
minimal 6 bulan. Tujuan utama dari penelitian ini adalah untuk menyelidiki apakah terapi
augmentasi amisulpride meningkatkan gejala psikopatologis dan kinerja kognitif pasien CTRS
ini.

METODE

Penelitian ini merupakan uji coba acak, double-blind, dan terkontrol plasebo. Persetujuan
untuk penelitian ini diperoleh dari Institutional Review Board Pusat Kesehatan Mental Area
Baru Pudong Shanghai (No. 2018008), dan setiap persetujuan tertulis ditandatangani.
Protokol telah didaftarkan sebelum rekrutmen pasien di clincialtrials.gov (ID: NCT03652974).

Pasien

Semua pasien yang dimasukkan dalam penelitian berasal dari Pusat Kesehatan Mental Area
Baru Pudong Shanghai antara 6 September 2018 hingga 1 Agustus 2021. Kriteria inklusi
adalah: (1) etnis Tionghoa Han; (2) berusia antara 18 dan 65 tahun; (3) memenuhi kriteria
diagnostik skizofrenia menurut Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth
Edition (DSM-IV) menggunakan Structured Clinical Interview for DSM-IV (SCID-I/P); (4) telah
menerima pengobatan yang memadai, setidaknya dua agen antipsikotik dengan mekanisme
kerja berbeda, dengan dosis yang sesuai, dan baru-baru ini menerima clozapine dengan dosis
stabil (yaitu, setidaknya 400 mg/hari atau lebih selama setidaknya 6 bulan) untuk memastikan
respons terhadap monoterapi clozapine; (5) tinjauan riwayat kesehatan pasien di masa lalu
mengungkapkan bahwa pasien memiliki gejala psikotik yang menetap dan tidak pernah
terkontrol secara efektif; dan (6) pasien memiliki skor PANSS awal > 60 sebelum mengikuti
penelitia. Kriteria eksklusi adalah: (1) kelainan Aksis I mayor lainnya; (2) penyakit fisik yang
serius; (3) penyalahgunaan/ketergantungan zat; atau (4) wanita hamil.

Prosedur intervensi

Setelah rekrutmen selesai, semua pasien CTRS yang memenuhi syarat terus menggunakan
clozapine (dosis dari 400 hingga 550 mg) dan secara acak diberikan clozapine plus
amisulpride atau clozapine plus plasebo dengan perbandingan 1:1. Pengacakan dilakukan
berdasarkan identifikasi acak yang dihasilkan komputer. Titrasi dimulai dengan amisulpride
200 mg/hari atau 1 tablet plasebo pada minggu pertama, amisulpride 400 mg/hari atau 2 tablet
plasebo pada minggu kedua, dan hingga 800 mg amisulpride atau 4 tablet plasebo selama
10 minggu tersisa.

Pasien yang menderita kecemasan berat atau insomnia diobati dengan benzodiazepin dalam
waktu singkat. Diphenylethyl hydrochloride diterapkan untuk waktu yang terbatas pada pasien
dengan gejala ekstrapiramidal (EPS - extrapyramidal symptoms). Tidak ada antipsikotik dan
antidepresan lain yang diizinkan selama penelitian ini. Tablet amisulpride dan plasebo
memiliki tampilan yang identik. Semua peneliti dan pasien tidak melakukan pengacakan dan
penilaian pengobatan.

Penilaian yang dilakukan adalah Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), Scale for
Assessment of Negative Gejala (SANS), Repeatable Battery for the Assessment of
Neuropsychological Status (RBANS), Clinical Global Impression (CGI), dan Treatment
Emergent Symptom Scale (TESS) dievaluasi pada awal, minggu ke 6, dan minggu ke 12.
Luaran utama adalah skor PANSS pada minggu ke 6 dan minggu ke 12. Luaran sekunder
adalah tingkat responden, skor SANS, RBANS, dan CGI pada minggu ke 6 dan minggu ke
12. ‘tingkat respon pengobatan’ ditentukan oleh penurunan lebih dari 25% skor total PANSS.
‘Tingkat pengurangan PANSS’ dihitung menggunakan rumus berikut: (skor total PANSS
awal−skor total PANSS tindak lanjut) / (skor total PANSS awal−30) x 100%.

Penilaian klinis

PANSS digunakan untuk menilai gejala psikiatrik. Gejala negatif dievaluasi menggunakan
SANS. RBANS digunakan untuk menilai kinerja kognitif. Keparahan Impresi Global Klinis
(CGI-S), perbaikan CGI (CGI-I), dan efikasi CGI (CGI-E) digunakan untuk menilai tingkat
keparahan gejala, respons pengobatan, dan efek pengobatan. TESS digunakan untuk
mengevaluasi efek samping yang berkaitan dengan pengobatan. Semua psikiater dilatih
dalam administrasi penilaian, dan koefisien korelasi antar penilai semuanya di atas 0,8.

Pemeriksaan laboratorium, pemeriksaan fisik, dan elektrokardiogram (EKG), selama uji

klinis

Pemeriksaan laboratorium, pemeriksaan fisik, dan EKG dilakukan pada awal, minggu ke-6,
dan minggu ke-12. Setelah puasa semalaman, sampel darah dikumpulkan untuk mendeteksi
kadar serum clozapine, melakukan analisis darah rutin, mendapatkan profil lipid, dan
mengukur fungsi glukosa, hati, dan ginjal. Kadar clozapine serum diuji dengan kromatografi
cair kinerja tinggi. Pemeriksaan darah rutin dilakukan pemeriksaan sel darah putih (WBC),
neutrofil, sel darah merah (RBC), hemoglobin (Hb) dan trombosit (PLT), diukur menggunakan
alat hematologi analisa Sysmex beserta reagen pendukungnya. Profil lipid diperkirakan
berdasarkan trigliserida (TG), kolesterol total (TC), kolesterol lipoprotein densitas tinggi
(HDLC) dan kolesterol lipoprotein densitas rendah (LDLC). TG, TC dan HDLC diukur
menggunakan enzimatik assay Kit (Zybio). HDLC diukur menggunakan alat uji lipoprotein
densitas rendah (Gcell). Glukosa diukur menggunakan enzimatik assay Kit (Zybio). Fungsi
hati diperkirakan dengan alaninetransaminase (ALT) dan aspartate transaminase (AST),
diukur menggunakan enzymatic assay Kit (Zybio). Fungsi ginjal dinilai berdasarkan kreatinin
serum, nitrogen urea darah (BUN) dan asam urat, diukur menggunakan enzimatik assay Kit
(Zybio). Semua pemeriksaan laboratorium dilakukan sesuai dengan protokol yang disediakan
oleh pabrikan. EKG dilakukan menggunakan mesin EKG EDAN (SE-1010).

Analisis statistik

Distribusi data terdeteksi melalui uji satu sampel Kolmogorov – Smirnov. Keseimbangan
karakteristik demografi dan klinis dasar antar kelompok dibandingkan menggunakan uji chi-
square dan analisis varians (ANOVA). Data kualitatif disajikan dalam bentuk persentase dan
data kuantitatif dinyatakan dalam mean ± standar deviasi (SD). Analisis Intent-to-treat (ITT)
digunakan untuk tujuan sensitivitas, dan prinsip last-observation-carrying-forward (LOCF)
digunakan untuk menangani data yang hilang.

Pada awalnya, analisis varians multivariat pengukuran berulang (RM MANOVA) diterapkan
untuk mendapatkan nilai P keseluruhan skor PANSS dan RBANS. Analisis varians
pengukuran berulang (RM ANOVA) digunakan untuk memeriksa setiap skor PANSS dan
RBANS, menetapkan faktor antar-kelompok (amisulpride dan plasebo) dan faktor dalam-
kelompok (awal, minggu ke 6, dan minggu ke 12), sekaligus melakukan penyesuaian terhadap
kovariat perancu. RM ANOVA dilakukan untuk mengukur setiap item subskala PANSS pada
kelompok amisulpride. RM ANOVA dilakukan untuk mengukur skor SANS, skor CGI, skor
total TESS, indeks massa tubuh (IMT), interval QT terkoreksi (QTc), dan masing-masing
indeks pemeriksaan laboratorium. Setelah melakukan RM ANOVA, dilakukan uji omnibus
multivariat signifikan lanjutan, dan setiap efek univariat dideteksi menggunakan analisis
kovarians (ANCOVA). Jika interaksi kelompok × waktu tidak signifikan, tidak diperlukan
pengujian statistik lebih lanjut. Jika interaksi kelompok × waktu memiliki signifikansi, ANCOVA
digunakan untuk menganalisis perbedaan kelompok pada minggu ke 6 dan minggu ke 12,
menetapkan skor dasar, IMT, usia, jenis kelamin, perjalanan penyakit, dan tingkat serum
clozapine awal sebagai kovariat. Koreksi Bonferroni diterapkan untuk mengoreksi beberapa
tes. Nilai P<0,05 dianggap signifikan secara statistik. Berdasarkan penghitungan kekuatan
dan ukuran sampel pada tingkat signifikansi 5%, ukuran sampel sebanyak 34 per kelompok
(total n=68) menghasilkan 80% kekuatan untuk mendeteksi perbedaan signifikan pada luaran
primer. Dalam penelitian ini, kami berasumsi bahwa angka dropout kurang dari 15%. Statistik
PASW, versi 23.0 (SPSS, Inc., Chicago, USA) digunakan untuk analisis statistik.

HASIL

Informasi demografi dan informasi awal

Di antara 113 pasien yang dinilai kelayakannya, 80 dimasukkan dalam penelitian dan
dimasukkan secara acak ke salah satu kelompok (Gbr. 1). Di antara pasien, 78 menyelesaikan
uji coba 6 minggu, dan 71 menyelesaikan uji coba 12 minggu. Pada minggu ke 6, 1 pasien
(2,5%) pada kelompok amisulpride dan 1 pasien pada kelompok plasebo keluar. Pada minggu
ke 12, 3 pasien (7,5%) pada kelompok amisulpride dan 4 (10,0%) pada kelompok plasebo
keluar. Dosis rata-rata amisulpride pada kelompok amisulpride adalah 771,4 mg/hari pada
akhir 12 minggu. Seperti yang ditunjukkan pada Tabel 1, pada awal, kecuali IMT (F = 4,85, P
= 0,03), tidak ada perbedaan signifikan dalam karakteristik demografi atau klinis (skor PANSS,
RBANS, SANS, dan CGI) antara kedua kelompok (P > 0,05). Kelompok amisulpride memiliki
IMT lebih tinggi dibandingkan kelompok plasebo. Oleh karena itu, IMT disesuaikan dalam
analisis statistik selanjutnya. Tidak ada perbedaan dalam dosis clozapine atau kadar serum
clozapine pada awal antara kelompok amisulpride dan plasebo (P > 0,05). Selanjutnya,
setelah menyesuaikan IMT dan dosis awal clozapine, RM ANOVA menunjukkan bahwa tidak
terdapat efek kelompok × waktu, efek waktu, atau efek kelompok pada kadar serum clozapine
(P > 0,05), menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan dalam perubahan kadar serum
clozapine setelah 12 minggu pengobatan. Selain itu, tidak ada perbedaan karakteristik
demografi atau klinis antara pasien dropout dan yang menyelesaikan penelitian (P > 0,05).

Gambar 1. Diagram alur studi pengobatan. Sebanyak 113 peserta dinilai kelayakannya.
Tabel 1. Data demografi dan klinis kelompok amisulpride dan plasebo pada awal

Pengaruh terapi augmentasi amisulpride pada skor PANSS

RM MANOVA pertama kali dilakukan menggunakan subskala PANSS dan skor total sebagai
luaran dan IMT sebagai kovariat, dan menunjukkan efek grup × waktu yang signifikan (Wilks'
lambda F = 10,50, P <0,0001). Kemudian, RM ANOVA menunjukkan efek kelompok × waktu
pada skor total PANSS (Wilks' lambda F=11.75, P<0.001), subskor gejala positif (Wilks'
lambda F = 3.66, P = 0.03), dan subskor psikopatologi umum (Wilks' lambda F = 9,03, P
<0,001) (Tabel 2). Selanjutnya, setelah disesuaikan dengan IMT, usia, jenis kelamin,
perjalanan penyakit, skor PANSS awal, dan kadar serum clozapine awal, ANCOVA digunakan
untuk menguji perbedaan kelompok dalam skor total dan subskala PANSS masing-masing
pada minggu ke 6 dan minggu ke 12. Seperti yang ditunjukkan pada Gambar 2 pada minggu
ke 12, kelompok amisulpride menunjukkan skor total PANSS, subskor gejala positif, dan
subskor psikopatologi umum yang lebih rendah dibandingkan dengan kelompok plasebo
(PBonferroni = 0,004, Cohen's d = 0,45; PBonferroni <0,0001, Cohen's d = 0,97; PBonferroni < 0,001, d
= 0,92 Cohen; masing-masing). Pada minggu ke 6, kelompok amisulpride menunjukkan skor
total PANSS, subskor gejala positif, dan subskor psikopatologi umum yang lebih rendah
dibandingkan dengan kelompok plasebo (masing-masing PBonferroni = 0.004, Cohen's d = 0.88;
PBonferroni < 0.0001, Cohen's d=0.99; PBonferroni = 0.004, Cohen's d= 0,89;).

Pengaruh terapi augmentasi amisulpride pada ‘tingkat respon pengobatan’

Analisis ITT menunjukkan bahwa pada minggu ke 12 tingkat respon pengobatan kelompok
amisulpride (10 pasien, 25%) lebih tinggi dibandingkan kelompok plasebo (2 pasien, 5%) (χ2
= 6.28, P = 0.01, OR = 6.33, 95% CI 1,29–31,12). Setelah disesuaikan dengan IMT, usia, jenis
kelamin, perjalanan penyakit, dan kadar serum clozapine awal, hal ini juga menunjukkan
perbedaan antar kelompok yang signifikan (B=1.82, statistik Wald=4.06, P=0.04, OR=6.15,
95% CI 1.06– 36.03), kelompok amisulpride memiliki tingkat respons yang lebih tinggi
dibandingkan kelompok plasebo.

Tabel 2. Skor PANSS, RBANS, SANS dan CGI pada awal, minggu ke 6 dan minggu ke 12
tindak lanjut pada kelompok amisulpride dan plasebo
Pengaruh terapi augmentasi amisulpride pada fungsi kognitif

RM MANOVA menunjukkan efek kelompok × waktu yang signifikan (Wilks' lambda F=4.64;
P=0.01) pada skor RBANS. Setelah disesuaikan dengan IMT, RM ANOVA diterapkan masing-
masing untuk skor total dan subskala RBANS. Seperti yang ditunjukkan pada Tabel 2,
terdapat pengaruh kelompok × waktu dari skor total RBANS dan skor bahasa (Wilks’ lambda
F = 3.54, P=0.03; Wilks’ lambda F = 5.49, P = 0.006).

Kemudian, setelah menyesuaikan skor dasar dan kovariat klinis lainnya, ANCOVA diterapkan
untuk menguji perbedaan kelompok dalam skor total RBANS dan skor bahasa masing-masing
pada minggu ke-6 dan minggu ke-12. Seperti yang ditunjukkan pada Gambar 3, pada minggu
ke 12, kelompok amisulpride menunjukkan total RBANS dan skor bahasa yang lebih tinggi
dibandingkan dengan kelompok plasebo (P = 0,01, Cohen's d = 0,41; P <0,0001, Cohen's d
= 0,77). Namun, hanya perbedaan skor bahasa yang tetap signifikan setelah koreksi
Bonferroni (PBonferroni <0,001). Pada minggu ke 6, tidak ada perbedaan antar kelompok dalam
skor total RBANS atau skor bahasa (P=0.12; P=0.08).

Pengaruh terapi augmentasi amisulpride pada skor SANS dan CGI

RM ANOVA dilakukan pada skor SANS, CGI-S, CGI-I, dan CGI-E, setelah mengontrol IMT
sebagai kovariat. Seperti yang ditunjukkan pada Tabel 2, terdapat efek kelompok × waktu
pada CGI-S (Wilks' lambda F=10,85, P <0,001), CGI-I (Wilks' lambda F=4,16, P=0,02) dan
CGI-E (Wilks ' lambda F=12.17, P <0.001) skor. Namun, tidak ada efek kelompok × waktu
yang signifikan terhadap skor SANS (Gambar 4a).
Selanjutnya, ANCOVA dilakukan untuk menguji perbedaan kelompok dalam skor CGI-S, CGI-
I, dan CGI-E masing-masing pada minggu ke-6 dan minggu ke-12, setelah disesuaikan
dengan skor awal dan kovariat klinis lainnya. Seperti yang ditunjukkan Gambar 4b - 4d, pada
minggu ke 12, kelompok amisulpride memiliki skor CGI-S, CGI-I dan CGI E yang lebih rendah
dibandingkan kelompok plasebo (masing-masing P <0,0001, Cohen's d = 0,91; P = 0,02,
Cohen's d = 0,80; P <0,0001, Cohen's d = 1,06). Namun, setelah koreksi Bonferroni, hanya
skor CGI-S dan CGI-E yang masih menunjukkan perbedaan signifikan antar kelompok (P
Bonferroni <0,0001). Pada minggu ke 6, kelompok amisulpride memiliki skor CGI-S dan CGI-E
yang lebih rendah dibandingkan kelompok plasebo (P Bonferroni = 0.003, Cohen's d = 0.72; P
Bonferroni = 0.01, Cohen's d = 0.73).

Gambar 2. Pengaruh terapi augmentasi amisulpride pada skor PANSS. Pada minggu ke 6
dan 12, kelompok amisulpride menunjukkan skor total PANSS, sub-skor gejala positif, dan
sub-skor psikopatologi umum yang lebih rendah dibandingkan dengan kelompok plasebo

Efek samping dan keamanan pengobatan

Seperti yang ditunjukkan pada Tabel 3, setelah menyesuaikan IMT sebagai kovariat, RM
ANOVA tidak menunjukkan efek kelompok × waktu, efek waktu utama, atau efek kelompok
yang signifikan terhadap skor total TESS (P>0,05). Selain itu, setelah koreksi Bonferroni, tidak
ada efek kelompok × waktu yang signifikan terhadap IMT, interval QTc, atau pemeriksaan
laboratorium (PBonferroni > 0,05).
Pada minggu ke 12, efek samping yang paling umum terjadi bersifat ringan pada kedua
kelompok, termasuk mulut kering, konstipasi, EPS, reaksi gastrointestinal, salivasi,
hipersomnia, insomnia, dan nyeri kepala. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam
kejadian efek samping antara kelompok amisulpride dan kelompok plasebo (P > 0,05).

DISKUSI

Penelitian uji coba acak, double-blind, dan terkontrol plasebo ini menunjukkan bahwa terapi
augmentasi amisulpride dapat dengan aman memperbaiki gejala klinis dan fungsi kognitif
pasien CTRS. Dibandingkan dengan kelompok plasebo, gejala psikopatologis positif dan
umum pasien CTRS pada kelompok augmentasi amisulpride terus membaik pada minggu ke
6 dan minggu ke 12. Selain itu, terapi augmentasi amisulpride selama 12 minggu
meningkatkan tingkat respon pengobatan dibandingkan dengan plasebo. Selain itu,
dibandingkan dengan plasebo, skor CGI-S dan CGI-E pasien CTRS dengan terapi
augmentasi amisulpride berkurang secara signifikan. Hasil kami sebagian konsisten dengan
penelitian sebelumnya (non-acak label terbuka berukuran sampel yang relatif kecil (n=16))
yang menemukan bahwa terapi augmentasi amisulpride memperbaiki gejala positif
skizofrenia yang sebagian merespons clozapine.

Teori bahwa amisulpride meningkatkan kemanjuran clozapine didasarkan pada fakta bahwa
profil reseptor kedua obat ini saling melengkapi. Di antara mereka yang tidak berespon
terhadap clozapine, monoterapi clozapine mungkin tidak mencapai tingkat blokade reseptor
D2, karena tingkat blokade reseptor D2 perlu sekitar 80% untuk menghasilkan respon yang
signifikan. Pada pasien yang tidak merespon terhadap monoterapi clozapine, efek selektif
amisulpride pada sistem mesolimbik dapat menyebabkan reseptor D2 diblokir pada tingkat
terapeutik. Selain itu, amisulpride tampaknya mempengaruhi reseptor 5HT-7 dan
autoreseptor presinaptik, yang dapat mempengaruhi regulasi produksi dopamin endogen.
Selain itu, reseptor D3 terletak di nukleus accumbens dan korteks serebral, dan berhubungan
dengan sirkuit saraf yang terlibat dalam skizofrenia. Sebuah meta-analisis yang melibatkan
lebih dari 2500 pasien menunjukkan korelasi kecil namun signifikan antara polimorfisme
urutan pengkodean reseptor D3 dan kerentanan terhadap skizofrenia. Penelitian sebelumnya
menunjukkan bahwa antagonis D3 selektif mungkin merupakan agen antipsikotik yang efektif
untuk pengobatan skizofrenia. Karena distribusi anatominya di ventral striatum, efek samping
lokomotornya, termasuk efek samping ekstrapiramidal dan katalepsi, mungkin dapat
diabaikan. Misalnya, uji coba terkontrol plasebo secara acak, double-blind, dan terkontrol
plasebo selama 6 minggu mengkonfirmasi kemanjuran dan keamanan antagonis D3 untuk
memperbaiki eksaserbasi akut skizofrenia. Juga telah dilaporkan bahwa antagonisme D2
yang tinggi atau obat antipsikotik dosis tinggi, yang cenderung menempati reseptor D2 secara
berlebihan, dapat meningkatkan risiko gejala negatif sekunder. Namun, penelitian kami tidak
menemukan efek terapi augmentasi amisulpride pada gejala negatif pasien CTRS
berdasarkan subskala negatif PANSS dan penilaian SANS, yang konsisten dengan penelitian
Barnes dkk. Dalam praktik klinis, gejala negatif skizofrenia biasanya stabil dan sulit diobati.
Amisulpride telah terbukti mengobati pasien skizofrenia dengan gejala dominan negatif dan
dosis yang disetujui adalah 50-300 mg/hari. Dalam penelitian kami, dosis amisulpride telah
melebihi 400 mg/hari sejak awal minggu ke-3, dan kami tidak melakukan penilaian skala
PANSS pada akhir minggu ke-2. Selain itu, efek blokade dopamin yang tinggi, disebabkan
oleh clozapine dan tingginya dosis amisulpride dalam penelitian kami, dapat menyebabkan
gejala negatif sekunder yang menyebabkan penurunan skor negatif yang tidak signifikan.

Bukti sebelumnya menunjukkan bahwa amisulpride dapat meningkatkan fungsi kognitif pasien
skizofrenia. Namun, hanya sedikit penelitian yang meneliti efek amisulpride yang
dikombinasikan dengan clozapine terhadap fungsi kognitif pasien skizofrenia. Taman dkk.
sebelumnya melaporkan bahwa terapi augmentasi amisulpride meningkatkan memori kerja
pasien skizofrenia yang diobati dengan aripiprazole. Baru-baru ini, Molina dkk.
mengungkapkan bahwa penggunaan kombinasi amisulpride dan quetiapine memperbaiki
gejala klinis dan fungsi kognitif, terutama fungsi eksekutif TRS. Dalam penelitian ini, kami
menemukan bahwa terapi augmentasi amisulpride juga meningkatkan kinerja kognitif pasien
CTRS, khususnya fungsi bahasa.

Tugas penamaan gambar dan kelancaran semantik adalah item RBANS yang digunakan
dalam penelitian ini untuk menguji domain bahasa. Mirip dengan penelitian kami, Salmazo-
Silva et al. juga menggunakan tugas penamaan gambar dan kefasihan semantik untuk menilai
kemampuan bahasa, tetapi mereka menggunakan penyakit Parkinson sebagai penyakit
targetnya. Gangguan bahasa dan persepsi adalah gejala inti gangguan kognitif pada
skizofrenia. Mekanisme yang mendasarinya mungkin terkait dengan efek antagonis
amisulpride pada reseptor D2, D3, dan 5-HT7. Misalnya, bukti sebelumnya menunjukkan
bahwa aliran darah istirahat di hipokampus pasien skizofrenia meningkat secara tidak normal,
menunjukkan peningkatan metabolisme istirahat di wilayah ini. Tregellas dkk. menemukan
bahwa hiperaktivitas hipokampus saat istirahat sangat berhubungan dengan defisit kognitif
pada pasien skizofrenia. Menariknya, antagonis dopamin D2 telah terbukti membalikkan
peningkatan abnormal aliran darah hipokampus pada pasien skizofrenia. Selain itu, Shin dkk.
menemukan bahwa antagonisme reseptor D2 dapat meningkatkan fungsi memori kerja
pasien skizofrenia. Bukti sebelumnya menunjukkan bahwa antagonis reseptor 5-HT7 dapat
mempengaruhi morfologi neuron dan merangsang neurogenesis hipokampus, terkait dengan
skizofrenia dan fungsi kognitif. Selain itu, penelitian praklinis menggunakan model tikus
dengan gangguan kognitif mirip skizofrenia telah menunjukkan bahwa antagonis reseptor 5-
HT7 dapat meningkatkan fungsi pro-kognitif, dan bahwa amisulpride dapat memperbaiki
gangguan kognitif lobus frontal terkait stres. Bukti pra-klinis menunjukkan bahwa antagonis
D3 dapat membalikkan defisiensi ketegangan dopamin di korteks pra-frontal, yang dapat
meningkatkan kognitif.

Gambar 3. Efek terapi augmentasi amisulpride pada skor Penilaian Status Neuropsikologis
Berulang (RBANS).

Gambar 4. Efek terapi augmentasi amisulpride pada skor SANS dan CGI. A) Skor SANS, b)
skor CGI-S, CGI-I, dan CGI-E. Skor SANS menunjukkan tidak ada perbedaan antara dua
kelompok pada minggu ke 12 atau minggu
Tabel 3. Skor TESS, BMI, interval QT dan parameter laboratorium pada awal, minggu ke 6
dan minggu ke 12 pada kelompok amisulpride dan plasebo
Dalam penelitian ini, tidak ada perbedaan dalam efek samping atau keamanan antara pasien
yang menerima terapi augmentasi amisulpride dan plasebo, yang sebagian konsisten dengan
penelitian label terbuka dan non-acak sebelumnya. Hasil ini menunjukkan bahwa terapi
augmentasi amisulpride memperbaiki gejala positif pasien CTRS tanpa memperburuk efek
samping. Telah diketahui bahwa perjalanan penyakit jangka panjang dan antipsikotik,
terutama antipsikotik atipikal, meningkatkan prevalensi gangguan metabolisme. Dalam
penelitian ini, perbandingan antara pasien yang diobati dengan clozapine saja dan pasien
yang diobati dengan clozapine plus amisulpride selama 12 minggu menunjukkan bahwa
kedua kelompok memiliki hasil metabolisme yang serupa, termasuk IMT, lipid darah, dan
glukosa darah puasa. Adapun efek samping jantung, overdosis amisulpride meningkatkan
risiko pemanjangan interval QT, namun risikonya rendah pada dosis terapeutik. Hasil kami
menunjukkan bahwa dosis terapeutik terapi augmentasi amisulpride tidak meningkatkan risiko
pemanjangan interval QT pada pasien CTRS.
Penelitian yang dilaporkan ini memiliki banyak kelebihan, termasuk ukuran sampel yang dapat
diterima, periode pengamatan yang tepat, dan penilaian kemanjuran dan keamanan
multidimensi. Selain itu, semua sampel plasma pasien telah diperoleh, oleh karena itu,
penelitian selanjutnya akan dilakukan untuk menyelidiki biomarker protein perifer untuk CTRS
dan kemanjuran pengobatan.

Beberapa keterbatasan penelitian kami harus diperhatikan. Pertama, ukuran sampelnya relatif
kecil, dan temuan kami harus diverifikasi dalam sampel yang lebih besar yang diambil dari
berbagai pusat. Kedua, pasien yang dilibatkan dalam penelitian ini memiliki kondisi kronis,
sehingga hasil penelitian ini tidak dapat digeneralisasikan pada kondisi lain. Ketiga, waktu
tindak lanjut perbaikan fungsi kognitif relatif singkat.

KESIMPULAN

Temuan kami menunjukkan bahwa terapi augmentasi amisulpride dapat dengan aman
memperbaiki gejala klinis dan fungsi kognitif pada pasien CTRS. Terapi augmentasi
amisulpride memiliki signifikansi klinis yang penting untuk pengobatan CTRS. Meskipun hasil
penelitian ini menjanjikan, penelitian lebih lanjut dengan beberapa pusat dengan ukuran
sampel yang lebih besar harus dilakukan untuk memastikan kemanjuran dan keamanan
pengobatan ini dalam kondisi klinis yang berbeda.
REFERENSI
1. He Q, Jantac Mam‑Lam‑Fook C, Chaignaud J, Danset‑Alexandre C, Iftimovici A, Gradels
Hauguel J, dkk. Pengaruh skor risiko poligenik untuk skizofrenia dan ketahanan terhadap
kognisi individu yang berisiko psikosis. Terjemahan Psikiatri. 2021;11(1):518.
2. Pardinas AF, Holmans P, Pocklington AJ, Escott‑Price V, Ripke S, Carrera N, dkk. Alel
skizofrenia yang umum diperkaya dengan gen yang tidak toleran terhadap mutasi dan di
wilayah dengan seleksi latar belakang yang kuat. Nat Genet. 2018;50(3):381– 9.
3. Rodrigues‑Silva C, Semedo AT, Neri H, Vianello RP, Galaviz‑Hernandez C,
Sosa‑Macias M, dkk. Polimorfisme CYP2C19*2 dan CYP2C19*17 mempengaruhi respons
terhadap clozapine untuk pengobatan skizofrenia. Perawatan Neuropsikiatri. 2020;16:427–
32.

4. Nucifora FC Jr, Woznica E, Lee BJ, Cascella N, Sawa A. Skizofrenia yang resistan terhadap
pengobatan: perspektif klinis, biologis, dan terapeutik. Neuro‑ biol Dis. 2019;131:104257.
5. Zhuo C, Xu Y, Hou W, Chen J, Li Q, Liu Z, dkk. Target mekanistik/mamalia dari rapamycin
dan efek samping antipsikotik: wawasan tentang mekanisme dan implikasi terhadap
terapi. Terjemahan Psikiatri. 2022;12(1):13.
6. Vita A, Minelli A, Barlati S, Deste G, Giacopuzzi E, Valsecchi P, dkk. Skizofrenia yang
resistan terhadap pengobatan: korelasi genetik dan neuroimaging. Farmakol Depan.
2019;10:402.
7. Roerig JL. Strategi augmentasi clozapine. Klinik Kesehatan Mental.
2019;9(6):336–48.

8. Bioque M, Parellada E, García‑Rizo C, Amoretti S, Fortea A, Oriolo G, dkk. Kombinasi

antipsikotik clozapine dan paliperidone palmitat pada skizofrenia yang resistan terhadap
pengobatan dan gangguan psikotik lainnya: studi mirror-image retrospektif selama 6
bulan. Psikiatri Eropa. 2020;63(1): e71.
9. Kane JM. pasien skizofrenia yang resistan terhadap pengobatan. J Klinik Psikiatri.
1996;57(Tambahan 9):35–40.

10.Honer WG, Thornton AE, Chen EY, Chan RC, Wong JO, Bergmann A, dkk. Clozapine saja
versus clozapine dan risperidone dengan skizofrenia refrakter. N Engl J Med.
2006;354(5):472–82.
11.Pusat Kolaborasi Nasional untuk Mental H. Institut Nasional untuk Kesehatan dan
Keunggulan Klinis: Bimbingan. Psikosis dan Skizofrenia pada Orang Dewasa:
Pengobatan dan Penatalaksanaan: Edisi Terbaru 2014. London; Institut Nasional untuk
Keunggulan Kesehatan dan Perawatan (Inggris); 2014.
12.Naguy A, Alamiri B. Skizofrenia yang resistan terhadap pengobatan ultra‑ Di mana posisi
kita? Psikiater J Asia. 2019;44:95–6.
13.Yilmaz Z, Zai CC, Hwang R, Mann S, Arenovich T, Remington G, dkk. Antipsikotik, hunian
reseptor dopamin D(2) dan perbaikan klinis pada skizofrenia: meta-analisis. Skizofr Res.
2012;140(1– 3):214–20.
14.De Gregorio D, Comai S, Posa L, Gobbi G. d‑Lysergic Acid Diethylamide (LSD) sebagai
 model psikosis: mekanisme kerja dan farmakologi. Int J Mol Sci. 2016;17(11):1953.
15.Lin CH, Chan HY, Hsu CC, Chen FC. Tren sementara penggunaan clozapine pada saat
keluar dari rumah sakit pada penderita skizofrenia di dua rumah sakit jiwa umum di Taiwan,
2006–2017. Rep Sains 2020;10(1):17984.
16.Gao L, Hao C, Ma R, Chen J, Zhang G, Chen Y. Sintesis dan evaluasi biologis kelas baru
turunan piperazine heterocycle multitarget sebagai antipsikotik potensial. Adv.RSC.
2021;11(28):16931–41.
17.Kang C, Shirley M. Amisulpride: review mual dan muntah pasca operasi. Narkoba.
2021;81(3):367–75.
18.Genc Y, Taner E, Candansayar S. Perbandingan kombinasi clozapine‑amisulpride dan
clozapine‑quetiapine untuk pasien skizofrenia yang sebagian responsif terhadap
clozapine: studi acak tersamar tunggal. Adv Ada. 2007;24(1):1–13.
19.Barnes TRE, Leeson V, Paton C, Marston L, Osborn DP, Kumar R, dkk. Augmentasi ami‑
sulprida dari clozapine untuk skizofrenia refrakter pengobatan: uji coba double-blind,
terkontrol plasebo. Ada Adv Psikofarmakol. 2018;8(7):185–97.
20.Leucht S, Cipriani A, Spineli L, Mavridis D, Orey D, Richter F, dkk. Kemanjuran komparatif
dan tolerabilitas 15 obat antipsikotik pada skizofrenia: meta- analisis pengobatan ganda.
Lanset. 2013;382(9896):951–62.
21.Augmentasi Assion HJ, Reinbold H, Lemanski S, Basilowski M, Juckel G. Amisulpride
pada pasien skizofrenia sebagian responsif atau tidak responsif terhadap clozapine. Uji
coba acak, tersamar ganda, dan terkontrol plasebo. Farmakopsikiatri. 2008;41(1):24–8.
22.Meltzer HY. Bunuh diri pada skizofrenia: faktor risiko dan pengobatan clozapine. J
Klinik Psikiatri. 1998;59(Tambahan 3):15–20.