MEKANISME DARI ANESTESI DAN SADAR PULIH

C. MICHAEL CROWDER • BEN JULIAN PALANCA • ALEX S. EVERS

Apa itu Anestesi?

Bagaimana Anestesi Diukur?
Apa Sifat Kimia dari Target Organ yang Akan Dilakukan Anestesi?
Hukum Meyer – Overton
Pengecualian terhadap Hukum Meyer – Overton
Target dari Lipid versus Protein
Teori Lipid pada obat-obatan Anestesi
Teori Protein pada obat-obatan Anestesi
Keterangan dari ikatan obat-obatan Anestesi dengan Protein
Ringkasan
Bagaimana obat-obatan Anestesi Mengganggu Fungsi Elektrofisiologis dari
sistem saraf?
Rangsangan Neuron
Transmisi Sinap
Ringkasan
Efek Obat-obatan Anestesi pada Saluran Ion
Efek Obat-obatan Anestesi pada Saluran Ion yang voltage-dependent
Efek Obat-obatan Anestesi pada Saluran Ion Ligand-gated
Ringkasan
Bagaimana Efek Molekuler Obat-obatan Anestesi Terkait dengan Anestesi
pada Organ yang Sehat?
Pendekatan Farmakologis
Pendekatan Genetik
Ringkasan
Dimanakah pada Sistem Saraf Pusat Obat-obatan Anestesi Bekerja?
Imobilitas
Kontrol otonom
Amnesia
 Penurunan Kesadaran
Ringkasan
Kesimpulan
Ucapan Terima Kasih

POIN PENTING
1. Komponen-komponen dari level anestesi termasuk penurunan kesadaran,
amnesia, analgesia, imobilitas, dan respon otonom yang lemah terhadap bahaya
stimulasi.
2. Konsentrasi alveolar minimum (MAC) tetap menjadi tolak ukur paling kuat dan
standar untuk menentukan potensi anestesi inhalasi.
3. Interaksi langsung molekul anestesi dengan protein tidak hanya memenuhi
Hukum Meyer-Overton, tetapi juga akan memberikan penjelasan yang paling
sederhana untuk senyawa yang menyimpang dari hukum ini.
4. Keterangan saat ini lebih menunjukkan protein sebagai target molekul untuk
berikatan dengan obat-obatan anestesi dibandingkan dengan lipid.
5. Sementara data saat ini masih mendukung pandangan yang berlaku bahwa
neuron rangsangan hanya sedikit dipengaruhi oleh anestesi umum, efek kecil
ini tetap dapat berkontribusi signifikan terhadap obat anestesi inhalasi.
6. Sinaps umumnya dianggap sebagai bagian yang paling relevan untuk berikatan
dengan obat-obatan anestesi. Keterangan yang ada menunjukkan bahwa suatu
kejadian pada bagian ini, obat-batan anestesi menghasilkan berbagai efek,
termasuk penghambatan presinaptik pada pelepasan neurotransmitter,
hambatan pada perangsangan neurotransmisi, dan hambatan dari peningkatan
neurotransmisi. Selanjutnya, efek dari obat-obatan anestesi, neurotransmiter,
maupun persiapan neuron pada fungsi sinaptik berbeda-beda,.
7. Keterangan yang ada menunjukkan bahwa sebagian besar voltage-dependent
calcium channels (VDCCs) cukup sensitif atau tidak sensitif terhadap anestesi.
Namun, beberapa subtipe natrium chanel dihambat oleh agen anestesi yang
mudah menguap dan efek ini mungkin bertanggung jawab terhadap
berkurangnya neurotransmitter yang dilepaskan di beberapa sinapsis.
8. Keterangan terdapatnya aktivasi K+ chanel bisa menjadi hal yang penting dan
suatu mekanisme umum melalui agen anestesi yang mudah menguap ataupun
gas dalam mengatur potensial membrane istirahat dengan adanya rangsangan.
9. Saluran glikon nukleotida yang diaktivasi hiperpolarisasi teraktivasi adalah
jenis saluran yang relatif baru ditemukan dihambat oleh volatile anestesi dan
beberapa anestesi intravena pada konsentrasi klinis.
10. Sejumlah besar bukti menunjukkan bahwa konsentrasi klinis dari obat-obat
anestesi banyak mempotensiasi diaktifkannya GABA di sistem saraf pusat.
Anggota lain dari grup saluran ion yang diaktifkan ligan, termasuk reseptor
glisin, reseptor nikotinat neuron, dan 5-HT3 reseptor, juga dipengaruhi oleh
konsentrasi klinis dan memungkinkan untuk menjadi target obat-obat anestesi.
11. Eksperimen genetik pada tikus memberikan bukti definitif untuk peran 592
saluran reseptor GABAA spesifik, saluran kalium dua pori, dan Saluran HCN
dalam efek perilaku anestesi tertentu. Secara genetik
tikus rekayasa juga menunjukkan bahwa target anestesi yang berbeda
memediasi titik akhir anestesi yang berbeda dan tidak semua anestetik memiliki
hal target yang sama.
12. Sementara tindakan anestesi untuk menghasilkan imobilitas terjadi sebagian
besar di sumsum tulang belakang, target molekuler spesifik untuk amnesia
terletak pada hippocampus.
13. Ketidaksadaran yang disebabkan oleh anestesi dapat dipandang sebagai
penurunan dari keduanya gairah dan kesadaran. Tindakan ini dimediasi oleh
target yang didistribusikan melintasi batang otak, hipotalamus, talamus, dan
korteks serebral.
14. Ablasi anestesi gairah bergantung pada gangguan berlebihan sistem subkortikal
yang mengatur tidur dan pola aktivitas kortikal.
15. Anestesi mengubah interaksi jaringan kortikal yang bertanggung jawab fungsi
kognitif dan karenanya dapat mengubah kesadaran dengan membatasi kapasitas
untuk mewakili dan mengintegrasikan informasi.
Pengenalan anestesi umum ke dalam praktik klinis selama 150 tahun lalu berdiri
sebagai salah satu inovasi kedokteran mani. Single ini Penemuan memfasilitasi
pengembangan operasi modern dan melahirkan spesialisasi anestesiologi. Terlepas
dari pentingnya anestesi umum, dan meskipun lebih dari 100 tahun penelitian aktif,
molekul mekanisme yang bertanggung jawab untuk tindakan anestesi hanya
dipahami sebagian.

Mengapa mekanisme anestesi begitu sulit dijelaskan?

Anestesi, sebagai kelas obat, sulit dipelajari untuk tiga mata kuliah utama
alasan:

1. Anestesi, menurut definisi, adalah perubahan dalam tanggapan yang utuh

hewan ke rangsangan eksternal. Membuat hubungan yang pasti antara anestesi
efek diamati secara in vitro dan keadaan anestesi diamati dan ditentukan in vivo
terbukti sulit
2. Tidak ada hubungan struktur-aktivitas yang terlihat di antara anestesi; Sebuah
berbagai macam senyawa yang tidak terkait secara struktural, mulai dari steroid
ke xenon unsur, mampu menghasilkan klinis anestesi. Ini menunjukkan bahwa
ada beberapa mekanisme molekuler yang dapat menghasilkan anestesi klinis
3. Anestesi bekerja pada konsentrasi yang sangat tinggi dibandingkan dengan
obat-obatan, neurotransmiter, dan hormon yang bekerja pada reseptor spesifik
Ini menyiratkan bahwa jika anestesi bertindak dengan mengikat reseptor
spesifik situs, mereka harus mengikat dengan afinitas yang sangat rendah dan
mungkin tetap terikat ke reseptor untuk waktu yang sangat singkat. Ikatan
afinitas rendah adalah jauh lebih sulit untuk diamati dan dikarakterisasi
daripada afinitas tinggi mengikat.

Terlepas dari kesulitan-kesulitan ini, alat molekuler dan genetik sekarang tersedia
yang seharusnya memungkinkan wawasan besar ke dalam mekanisme anestesi di
masa depan dasawarsa. Tujuan bab ini adalah untuk menyediakan kerangka kerja
konseptual untuk pembaca untuk katalog pengetahuan saat ini dan
mengintegrasikan perkembangan masa depan tentang mekanisme anestesi. Lima
pertanyaan spesifik akan dibahas dalam bab ini :
 1. Apa itu anestesi dan bagaimana kita mengukurnya?
2. Apa target molekuler anestesi?
3. Apa mekanisme neurofisiologis seluler anestesi (mis.,efek pada fungsi
sinaptik vs. efek pada potensi aksi generasi) dan apa efek anestesi pada
saluran ion dan neuronal protein lainnya yang mendasari mekanisme ini?
4. Bagaimana efek molekuler dan seluler dari anestesi terkait dengan efek
perilaku anestesi yang diamati in vivo?
5. Apa situs anatomi utama dari tindakan anestesi di pusat sistem saraf (SSP),
dan bagaimana anestesi mengganggu interaksi mereka?

Apa itu Anestesi ?

Anestesi umum dapat secara luas didefinisikan sebagai depresi CNS yang
dipicu oleh obat yang mengakibatkan hilangnya respons dan persepsi semua
rangsangan eksternal. Akan tetapi, definisi luas seperti itu tidak memadai untuk dua
alasan. Pertama, definisi tersebut sebenarnya tidak cukup luas. Anestesi bukan
hanya keadaan yang tidak berhubungan; amnesia dan ketidaksadaran adalah aspek
penting dari keadaan anestesi. Kedua, definisi ini terlalu luas, karena semua anestesi
umum tidak menghasilkan depresi yang sama dari semua modalitas sensorik.
Sebagai contoh, barbiturat dianggap sebagai anestesi tetapi menghasilkan analgesia
minimal. Deskripsi yang lebih praktis dari keadaan anestesi adalah kumpulan dari
lima "komponen" perubahan perilaku atau persepsi - ketidaksadaran, amnesia,
analgesia, imobilitas, dan pelemahan respon otonom terhadap stimulasi berbahaya.

Apa pun definisi anestesi yang digunakan, perubahan perilaku atau persepsi
yang dipicu obat secara cepat dan reversibel sangat penting untuk anestesi. Dengan
demikian, anestesi hanya dapat didefinisikan dan diukur dalam organisme utuh.
Perubahan perilaku seperti ketidaksadaran atau amnesia dapat secara intuitif
dipahami dalam organisme tingkat tinggi seperti mamalia, tetapi menjadi semakin
sulit untuk didefinisikan ketika seseorang turun dari pohon filogenetik. Jadi,
sementara anestesi memiliki efek pada organisme mulai dari cacing hingga
manusia, sulit untuk memetakan dengan pasti efek anestesi yang diamati pada
organisme yang lebih rendah ke definisi perilaku anestesi kita. Ini berkontribusi
pada kesulitan menggunakan organisme sederhana sebagai model untuk
mempelajari mekanisme molekuler anestesi. Demikian pula, setiap efek seluler atau
molekuler dari anestesi yang diamati pada organisme yang lebih tinggi bisa sangat
sulit untuk dihubungkan dengan konstelasi perilaku yang membentuk keadaan
anestesi. Tidak adanya definisi anestesi yang sederhana dan ringkas jelas menjadi
salah satu penghambat untuk menjelaskan mekanisme anestesi pada tingkat
molekuler dan seluler. Definisi yang tepat untuk masing-masing perilaku
komponen dari keadaan anestesi akan menjadi alat penting dalam membedah
mekanisme molekuler dan seluler dari masing-masing efek penting secara klinis
dari agen anestesi.

Kesulitan tambahan dalam mendefinisikan anestesi adalah bahwa

pemahaman kita tentang mekanisme kesadaran saat ini agak tidak berbentuk.
Seseorang tidak dapat dengan mudah mendefinisikan anestesi ketika fenomena
neurobiologis yang dihilangkan oleh anestesi tidak dipahami dengan baik.
Sebagaimana dibahas kemudian dalam bab ini, substrat saraf untuk kesadaran mulai
terurai1,2 dan teori-teori baru3,4 telah memasukkan pengetahuan anatomi baru ini
yang mengarah pada identifikasi tanda fisiologis pengganti kesadaran.5 Wawasan
baru mengenai mekanisme kesadaran ini dibahas di bagian Mana dalam Sistem
Saraf Pusat Apakah Anestesi Bekerja?

Akhirnya, telah lama diasumsikan bahwa anestesi adalah keadaan yang

dicapai ketika agen anestesi mencapai konsentrasi spesifik di tempat efeknya di
otak dan bahwa jika toleransi terhadap anestesi berkembang, peningkatan
konsentrasi anestesi mungkin diperlukan untuk mempertahankan konstanta tingkat
anestesi selama pemberian anestesi berkepanjangan. Temuan bahwa dibutuhkan
konsentrasi otak anestesi yang lebih tinggi untuk menginduksi anestesi daripada
mempertahankan anestesi (yaitu, kemunculan terjadi pada konsentrasi yang jauh
lebih rendah daripada induksi) bertentangan dengan asumsi ini.6 Fenomena ini,
yang disebut sebagai inersia saraf, menambah kerutan pada definisi. anestesi,
menunjukkan bahwa mekanisme induksi anestesi dan kemunculannya mungkin
berbeda. Saran ini didukung oleh temuan baru-baru ini bahwa komponen obat
penenang anestesi dapat dibalik dengan stimulasi jalur gairah spesifik di otak,
bahkan di hadapan konsentrasi "anestesi" agen inhalasi.

Bagaimana Anestesi Diukur?

Untuk mempelajari farmakologi aksi anestesi, pengukuran kuantitatif

potensi anestesi sangat penting. Untuk tujuan ini, Quasha et al. 9 telah
mendefinisikan konsep konsentrasi alveolar minimum (MAC). MAC didefinisikan
sebagai tekanan parsial alveolar dari gas di mana 50% manusia tidak menanggapi
sayatan bedah. Pada hewan, MAC didefinisikan sebagai tekanan parsial alveolar
dari suatu gas di mana 50% hewan tidak menanggapi stimulus berbahaya, seperti
penjepit ekor, 10 atau di mana mereka kehilangan refleks yang tepat. Penggunaan
MAC sebagai ukuran potensi anestesi memiliki dua keunggulan utama. Pertama,
ini adalah pengukuran yang sangat dapat direproduksi yang sangat konstan pada
berbagai spesies.9 Kedua, penggunaan konsentrasi gas endtidal memberikan indeks
konsentrasi "bebas" obat yang diperlukan untuk roduce anestesi karena konsentrasi
gas end-tidal berada dalam kesetimbangan dengan konsentrasi bebas dalam plasma.

Konsep MAC memiliki beberapa batasan penting, terutama ketika mencoba

menghubungkan nilai MAC dengan potensi anestesi yang diamati secara in vitro.
Pertama titik akhir dalam penentuan MAC adalah kuantitatif: Subjek dibius atau
tidak teranestesi; tidak dapat dibius sebagian. Selanjutnya, MAC mewakili respons
rata-rata seluruh populasi subjek daripada respon dari satu subjek. Sifat kuantitatif
pengukuran MAC membuatnya sangat sulit untuk membandingkan pengukuran
MAC dengan konsentrasi–kurva respons diperoleh secara in vitro, di mana respons
bergradasi tunggal persiapan diukur sebagai fungsi konsentrasi anestesi. Kedua
Keterbatasan pengukuran MAC adalah hanya dapat diterapkan secara langsung gas
anestesi. Anestesi parenteral (barbiturat, neurosteroid, propofol) tidak dapat diberi
nilai MAC, sehingga sulit untuk membandingkan potensi anestesi parenteral dan
volatil. Setara dengan MAC untuk orangtua anestesi adalah konsentrasi bebas dari
obat dalam plasma yang diperlukan untuk mencegah respons terhadap stimulus
berbahaya pada 50% subjek; nilai ini telah diperkirakan untuk beberapa anestesi
parenteral. Keterbatasan ketiga MAC adalah bahwa itu sangat tergantung pada titik
akhir anestesi yang digunakan untuk mendefinisikannya. Untuk Misalnya, jika
kehilangan respons terhadap perintah verbal digunakan sebagai obat bius endpoint,
nilai MAC yang diperoleh (MACawake) akan jauh lebih rendah daripada nilai
MAC klasik berdasarkan respons terhadap stimulus berbahaya. Memang masing-
masing komponen perilaku dari keadaan anestesi kemungkinan akan memiliki
MAC yang berbeda nilai. Meskipun memiliki keterbatasan, MAC tetap merupakan
pengukuran yang paling kuat dan standar untuk menentukan potensi anestesi
volatil.

Karena keterbatasan MAC, monitor yang mengukur beberapa korelasi

kedalaman anestesi telah diperkenalkan ke dalam praktik klinis.12 Monitor yang
paling populer mengubah bentuk gelombang spontan electroencephalogram (EEG)
menjadi nilai tunggal yang berkorelasi dengan kedalaman anestesi untuk beberapa
anestesi umum. Sampai saat ini, monitor ini belum terbukti lebih efektif dalam
mencegah kesadaran selama anestesi daripada hanya mempertahankan konsentrasi
anestesi end-tidal yang memadai13,14 atau memberikan dosis standar anestesi
intravena. Meskipun demikian adalah logis untuk berpikir bahwa individu yang
berbeda mungkin memiliki sensitivitas yang berbeda terhadap anestesi dan bahwa
mengukur titik akhir pengganti seperti nilai EEG yang diproses, 15 potensi yang
ditimbulkan, 16 atau sinyal neuroimaging fungsional yang mengindikasikan
aktivitas kortikal terintegrasi1 mungkin merupakan indikator yang lebih baik dari
kedalaman anestesi daripada hanya mengukur konsentrasi yang disampaikan.

Apa Sifat Kimia Situs Sasaran Anestesi?

Hukum Meyer – Overton
Lebih dari 100 tahun yang lalu, Meyer dan Overton mandiri mengamati
bahwa potensi gas sebagai anestesi sangat kuat berkorelasi dengan kelarutannya
dalam minyak zaitun (Gbr. 10-1). Karena berbagai macam senyawa yang tidak
terkait secara struktural mematuhi aturan Meyer-Overton, sudah beralasan bahwa
semua anestesi cenderung bekerja pada tempat molekul yang sama. Ide ini disebut
sebagai teori kesatuan anestesi. Ini juga telah diperdebatkan bahwa karena kelarutan
dalam pelarut spesifik sangat berkorelasi dengan anestesi potensi, pelarut
menunjukkan korelasi terkuat antara anestesi kelarutan dan potensi kemungkinan
paling mirip meniru bahan kimia dan sifat fisik dari situs target anestesi di SSP.
Atas dasar alasan ini, situs target anestesi diasumsikan hidrofobik pada alam.
Karena koefisien partisi minyak / gas zaitun dapat ditentukan untuk gasdan cairan
yang mudah menguap, tetapi tidak untuk anestesi cair, upaya telah dilakukan untuk
mengkorelasikan potensi anestesi dengan koefisien partisi pelarut / air. Untuk saat
ini, koefisien partisi oktanol / air paling baik berkorelasi dengan anestesi potensi.
Korelasi ini berlaku untuk berbagai kelas anestesi dan mencakup 10.000 kali lipat
potensi anestesi. Properti dari octanol pelarut menunjukkan bahwa situs anestesi
cenderung bersifat amphipathic, memiliki karakteristik polar dan nonpolar.

Gambar 10-1 Aturan Meyer – Overton. Ada hubungan linear (pada skala log-log) antara koefisien
partisi minyak / gas dan potensi anestesi (alveolar minimum konsentrasi, MAC) dari sejumlah gas.
Korelasi antara kelarutan lemak dan 597 MAC memperluas lebih dari 70.000 kali lipat dalam potensi
anestesi. (Direproduksi dengan izin dari Tanfiuji Y, Eger EI, Terrell RC. Beberapa karakteristik
yang luar biasa anestesi inhalasi kuat: thiomethoxyflurane. Anesth Analg. 1977; 56: 387.)

Pengecualian terhadap Hukum Meyer – Overton

Ada senyawa yang secara struktural mirip dengan anestesi terhalogenasi, barbiturat,
dan neurosteroid, namun lebih bersifat konvulsan anestesi. Atas dasar koefisien
partisi minyak / gas zaitun senyawa kejang terhalogenasi, anestesi seharusnya telah
tercapai dalam kisaran konsentrasi yang dipelajari. Senyawa terhalogenasi juga
telah diidentifikasi yang tidak bersifat bius atau kejang, meskipun ada minyak / gas
koefisien partisi yang akan memprediksi mereka harus anestesi. Menariknya,
beberapa senyawa polyhalogenated ini memang menghasilkan amnesia pada hewan
dan dengan demikian disebut sebagai nonimobilisasi daripada sebagai bukan
anestesi.
Dalam beberapa seri anestesi yang homolog, potensi anestesi meningkat
dengan bertambahnya panjang rantai sampai panjang rantai kritis tertentu tercapai.
Di luar panjang rantai kritis ini, senyawa tidak dapat diproduksi anestesi, bahkan
pada konsentrasi tertinggi yang dapat dicapai. Dalam rangkaian nalkanol, misalnya,
potensi anestesi meningkat dari metanol melalui dodecanol; semua alkanol yang
lebih panjang tidak dapat menghasilkan anestesi. Fenomena ini disebut sebagai
efek cutoff. Efek cutoff telah dijelaskan untuk beberapa seri anestesi termasuk n-
alkana, nalkanol, cycloalkanemethanol, 26 dan perfluoroalkanes. potensi anestesi
pada setiap rangkaian anestesi yang homolog ini menunjukkan cutoff, cutoff yang
sesuai dalam partisi oktanol / air atau minyak / gas koefisien belum dibuktikan.
Karenanya, senyawa di atas cutoff mewakili penyimpangan dari aturan Meyer-
Overton.
Penyimpangan terakhir dari hukum Meyer-Overton adalah pengamatan
enantiomer anestesi berbeda dalam potensinya sebagai anestesi. Enantiomer
(Senyawa cermin-gambar) adalah kelas stereoisomer yang memiliki sifat fisik
identik, termasuk kelarutan identik dalam pelarut seperti oktanol atau minyak
zaitun. Penelitian pada hewan anestesi barbiturat, ketamin, neurosteroid, etomidate,
dan isoflurane semua menunjukkan enantioselektif perbedaan potensi anestesi.
Dikatakan bahwa perbedaan utama dalam potensi anestesi antara sepasang
enantiomer hanya dapat dijelaskan oleh situs pengikatan protein (lihat Teori Protein
Anestesi); ini tampaknya menjadi kasus untuk etomidat dan neurosteroid.
Pengecualian untuk hukum Meyer–Overton menunjukkan bahwa sifat-sifat pelarut
seperti menggambarkan beberapa oktanol, tetapi tidak semua, sifat-sifat situs
pengikatan anestesi. Properti seperti ukuran dan bentuk juga harus menjadi penentu
penting dari situs tindakan anestesi.
Target dari Lipid versus Protein
Anestesi mungkin berinteraksi dengan beberapa target molekuler yang
memungkinkan untuk diproduksi efeknya pada fungsi saluran ion dan protein
lainnya. Anestesi mungkin larut dalam lipid bilayer, menyebabkan perubahan
fisikokimia pada struktur membran yang mengubah kemampuan protein membran
tertanam untuk mengalami perubahan konformasi yang penting untuk fungsinya.
Atau, anestesi dapat mengikat langsung ke protein (baik protein saluran ion atau
protein modulasi), sehingga mengganggu pengikatan ligan (mis., neurotransmitter,
substrat, molekul kurir kedua) atau mengubah kemampuan protein untuk menjalani
perubahan konformasi yang penting untuk fungsinya. Bagian berikut merangkum
argumen dan melawan teori lipid dan teori protein anestesi.

Teori Lipid pada obat-obatan Anestesi

Dalam inkarnasinya yang paling sederhana, teori lipid anestesi mendalilkan
anestesi larut dalam bilayers lipid dari membran biologis dan menghasilkan anestesi
ketika mereka mencapai konsentrasi kritis dalam membran.
Konsisten dengan hipotesis ini, koefisien partisi membran / gas dari gas anestesi
dalam lapisan ganda lipid murni berkorelasi kuat dengan anestesi potensi. Juga,
konsisten dengan teori lipid, berbagai membran gangguan diproduksi oleh anestesi
umum; Namun, besarnya perubahan ini dihasilkan oleh konsentrasi klinis anestesi
yang cukup kecil dan dianggap sangat tidak mungkin mengganggu fungsi sistem
saraf. Sementara beberapa teori lipid yang lebih canggih dapat menjelaskan efek
cutoff dan ketidakefektifan nonimobilizer, tidak ada lipid teori secara masuk akal
dapat menjelaskan semua farmakologi anestesi. Jadi, kebanyakan peneliti tidak
menganggap lipid sebagai target anestesi umum yang paling mungkin.

Teori Protein pada obat-obatan Anestesi

Hukum Meyer – Overton juga dapat dijelaskan dengan interaksi langsung anestesi
dengan situs hidrofobik pada protein. Tiga jenis hidrofobik situs pada protein dapat
berinteraksi dengan anestesi:
1. Asam amino hidrofobik terdiri dari inti protein yang larut dalam air. Anestesi
dapat mengikat kantong hidrofobik yang kebetulan hadir dalam inti protein.
2. Asam amino hidrofobik juga membentuk lapisan situs pengikatan ligan
hidrofobik. Misalnya, ada kantong hidrofobik di yang asam lemaknya
mengikat protein seperti albumin dan protein yang mengikat asam lemak berat
molekul rendah. Anestesi bisa bersaing dengan ligan endogen untuk mengikat
ke situs tersebut di kedua protein yang larut dalam air atau membran.
3. Asam amino hidrofobik adalah konstituen utama dari heliks α, yang
membentuk daerah membran yang meliputi protein membran; rantai samping
asam amino hidrofobik membentuk permukaan protein yang menghadap lipid
membran. Molekul anestesi dapat berinteraksi dengan kantong terbentuk antara
heliks α atau dengan permukaan hidrofobik protein membran, mengganggu
interaksi normal lipid-protein dan mungkin secara langsung mempengaruhi
konformasi protein.
Interaksi langsung molekul anestesi dengan protein tidak hanya memuaskan hukum
Meyer – Overton, tetapi juga akan memberikan penjelasan paling sederhana untuk
senyawa yang menyimpang dari aturan ini. Setiap situs pengikat protein
kemungkinan akan didefinisikan oleh properti seperti ukuran dan bentuk selain itu
sifat pelarut.
Keterbatasan ukuran dan bentuk bisa mengurangi ikatan afinitas senyawa di luar
batas, dengan demikian menjelaskan kekurangannya efek anestesi.
Enantioselectivity juga paling mudah dijelaskan dengan langsung pengikatan
molekul anestesi ke situs yang ditentukan pada protein; pengikat protein situs
dimensi yang ditentukan dapat dengan mudah membedakan antara enantiomer aktif
dasar dari bentuknya yang berbeda. Situs pengikatan protein untuk anestesi bisa
juga menjelaskan efek kejang dari beberapa alkana polyhalogenated. Berbeda
senyawa mengikat (dengan cara yang sedikit berbeda) ke kantong mengikat yang
sama dapat menghasilkan efek yang berbeda pada konformasi protein dan
karenanya pada protein fungsi. Sebagai contoh, alkana polyhalogenated
(nonimobilizer) bisa saja agonis terbalik, mengikat di situs protein yang sama di
mana halogenasi anestesi alkana adalah agonis. Bukti untuk interaksi langsung
antara anestesi dan protein diulas secara singkat pada bagian berikut.

Keterangan dari ikatan obat-obatan Anestesi dengan Protein

Sebuah terobosan dalam teori protein anestesi adalah demonstrasi bahwa
protein yang larut dalam air murni, firefly luciferase, dapat dihambat oleh anestesi
umum. Ini memberikan bukti penting dari prinsip bahwa anestesi dapat mengikat
protein tanpa adanya membran. Sejumlah penelitian telah secara luas menandai
penghambatan anestesi dari aktivitas luciferase kunang-kunang dan telah
menunjukkan bahwa penghambatan terjadi pada konsentrasi yang sangat mirip
dengan yang diperlukan untuk menghasilkan anestesi klinis, konsisten dengan
aturan Meyer-Overton, kompetitif terhadap substrat D-luciferin, dan menunjukkan
cutoff dalam potensi anestesi untuk n-alkana dan n-alkanol. Data 600 ini
menunjukkan bahwa kantung pengikat luciferin dapat memiliki karakteristik fisik
dan kimia yang mirip dengan yang dimiliki oleh situs pengikat anestesi yang diduga
dalam SSP. Untuk mengatasi protein lebih relevan dengan efek anestesi pada saraf
sistem, banyak penelitian telah menggunakan mutagenesis diarahkan-situs saluran
ion sensitif-anestesi untuk mengidentifikasi residu asam amino yang penting untuk
tindakan anestesi. Sementara residu yang diidentifikasi dalam studi ini dapat
berkontribusi pada situs pengikatan anestesi, mereka juga dapat menjadi situs yang
penting untuk perubahan konformasi yang diinduksi anestesi dalam protein.
Literatur tentang studi mutagenesis terarah-situs untuk mengidentifikasi situs-situs
pengikatan anestetik yang diduga pada saluran ion ditinjau secara luas di bagian
Tindakan Anestetik pada Saluran Ion.
Lebih banyak pendekatan langsung untuk mempelajari ikatan anestesi
dengan protein termasuk spektroskopi NMR dan pelabelan photoaffinity. Studi
awal menggunakan spektroskopi F-NMR menunjukkan bahwa isofluran berikatan
dengan situs pengikatan asam lemak pada albumin serum sapi (BSA), dan
pengikatan secara kompetitif dihambat oleh halotan, metoksifluran, sevofluran, dan
oktanol. Menggunakan model BSA ini, kemudian ditunjukkan bahwa situs
pengikatan anestesi dapat diidentifikasi dan dikarakterisasi menggunakan pelabelan
photoaffinity dengan halotan berlabel 14C. Reagen pelabel Photoaffinity kemudian
dikembangkan untuk berbagai anestesi, termasuk etomidate, propofol, barbiturat,
dan neurosteroid. Pereaksi pelabelan photoaffinity ini dapat digunakan untuk
mengidentifikasi situs pengikatan anestetik yang diduga, signifikansi fungsional
yang dapat divalidasi menggunakan mutagenesis terarah.
Studi tenteng photolabeling yang paling luas telah menggunakan analog
etomidat reagen photolabeling untuk mengidentifikasi situs yang mengikat
etomidat pada reseptor GABAA murni. Sebuah studi awal menggunakan azi-
etomidate, reagen photolabeling yang lebih disukai label asam amino nukleofilik,
untuk GABAA murni photolabel reseptor dari otak sapi.46 Penelitian ini
mengidentifikasi dua residu metionin yang merupakan situs lampiran untuk azi-
etomidate: Satu situs pada heliks TM1 (Met-236) dari subunit α1 dan yang lainnya
(Met-286) pada heliks TM3 dari subunit β3. Data-data ini menyarankan kantong
yang mengikat etomidat dalam domain transmembran pada antarmuka antara
subunit α1 dan β3. Sebuah studi selanjutnya menggunakan TDBzl-etomidate,
reagen photolabeling dengan reaktivitas rantai samping asam amino yang lebih
luas, mengidentifikasi asam amino tambahan yang mengkonfirmasi dan selanjutnya
mendefinisikan situs antar-subunit-mengikat ini. Hasil gabungan dari studi
mutagenesis yang diarahkan pada situs dan studi pelabelan-afinitasphoto
mengidentifikasi situs pengikatan spesifik yang relevan secara fungsional untuk
etomidasi pada reseptor GABAA, yang secara teori menyangkal teori lipid dari
tindakan anestesi. Studi pelabelan-afinitasphoto dengan agen anestesi lain termasuk
propofol dan barbiturat telah mengidentifikasi kantong pengikat untuk anestesi,
yang saat ini sedang diuji dan divalidasi menggunakan mutagenesis yang diarahkan
langsung ke lokasi.
Meskipun teknik pelabelan photoaffinity dapat memberikan informasi
luas tentang situs pengikat anestesi pada protein, mereka tidak dapat
mengungkapkan rincian struktur tiga dimensi dari situs ini. Kristalografi difraksi
sinar-X dapat memberikan perincian tiga dimensi semacam ini dan telah digunakan
untuk mempelajari interaksi anestesi dengan sejumlah kecil protein. Firefly
luciferase telah dikristalisasi dengan adanya dan tidak adanya bromoform anestesi,
yang mengkonfirmasi bahwa anestesi berikatan dengan saku pengikat D-luciferin.
Albumin serum manusia juga telah dikristalisasi dengan adanya baik propofol atau
halotan, menunjukkan pengikatan kedua anestesi pada kantong pengikat asam
lemak preformed. Sementara data ini memberikan wawasan tentang struktur situs
pengikatan anestesi, studi kristalografi x-ray dari situs pengikatan anestesi pada
target yang relevan secara biologis seperti saluran ion telah terhambat oleh kesulitan
dengan kristalisasi protein membran. Baru-baru ini, homolog bakteri dari saluran
ion ligand-gated, GLIC, telah dikristalisasi dan struktur kristalnya telah dipecahkan.
GLIC telah terbukti peka terhadap konsentrasi klinis anestesi, dan selanjutnya
struktur kristal GLIC yang dikompleks dengan desflurane atau propofol telah
dipecahkan. Data ini mengungkapkan rongga pengikat yang terbentuk sebelumnya
di antarmuka antara domain transmembran dari setiap subunit dari saluran ion.
Deskripsi terbaru dari struktur kristal resolusi tinggi dari reseptor GABAA harus
segera memungkinkan untuk menentukan dimensi yang tepat dan lokasi kantong
yang mengikat anestesi pada protein target anestesi yang relevan. Penting untuk
diketahui bahwa bahkan struktur kristal sinar-x anestesi yang terikat pada saluran
ion target mungkin tidak sepenuhnya dijelaskan. bagaimana dan di mana anestesi
bertindak. Saluran ion adalah protein alosterik yang berfluktuasi di antara banyak
konformasi, sedangkan struktur x-ray adalah "snapshots" statis dari hanya satu
konformasi. Anestesi mengikat dan menstabilkan konformasi spesifik protein, yang
mungkin atau tidak sama konformasi di mana protein dikristalisasi.

Ringkasan
Bukti dari penelitian menggunakan protein yang larut dalam air menunjukkan hal
anestesi dapat berikatan dengan kantong hidrofobik pada protein dan bahwa
interaksi anestesi-protein dapat menjelaskan aturan Meyer-Overton dan
penyimpangan dari itu. Studi pelabelan photoaffinity menunjukkan bahwa
etomidate berikatan dengan antarmuka antara subunit α1 dan β3 dari reseptor
GABAA. Mutagenesis asam amino dalam kantung pengikat etomidat ini
dieliminasi efek anestesi etomidat, memberikan bukti nyata bahwa aksi anestesi
dapat dimediasi dengan mengikat ke situs protein tertentu. Studi dengan propofol
dan reagen pelabel photoaffinity analog barbiturate juga menunjukkan situs
pengikatan diduga pada reseptor GABAA. Akhirnya, studi kristalografi sinar-X
baru-baru ini menggunakan saluran ion bakteri GLIC memberikan pandangan
pertama dari struktur tiga dimensi dari situs pengikatan anestesi pada model protein
yang relevan. Sementara sudah lama berdiri kontroversi antara teori lipid dan
protein anestesi mungkin ada di belakang kita, masih banyak pertanyaan yang
belum terjawab mengenai perincian interaksi anestetik-protein, termasuk:
1. Apa stoikiometri pengikatan anestesi terhadap protein (mis., Lakukan
banyak molekul anestesi berinteraksi dengan molekul protein tunggal atau
hanya sedikit)?
2. Apakah anestesi bersaing dengan ligan endogen untuk mengikat kantong
hidrofobik pada target protein atau apakah mereka mengikat kebetulan
rongga dalam protein?
3. Apakah semua anestesi mengikat kantong yang sama pada protein atau ada
di sana banyak kantong hidrofobik untuk anestesi yang berbeda?
4. Berapa banyak protein yang memiliki kantong hidrofobik di mana anestesi
dapat mengikat pada konsentrasi yang relevan secara klinis?

Bagaimana obat-obatan Anestesi Mengganggu Fungsi Elektrofisiologis dari

Sistem Saraf?

Unit fungsional SSP adalah neuron, dan tujuan akhir anestesi umum adalah harus
dapat mengganggu fungsi neuron yang merupakan perantara perilaku, kesadaran,
dan memori. Dalam istilah yang paling sederhana, obat-obatan anestesi bisa
menyelesaikan ini dengan mengubah laju perangsangan intrinsik dari neuron
individu, disebut rangsangan neuron, dan / atau dengan mengubah komunikasi
antara neuron, umumnya terjadi melalui transmisi sinaptik.

Rangsangan Neuron
Neuron mengirimkan informasi ke akson mereka melalui potensial aksi.
Kecenderungan neuron untuk menghasilkan dan menyebarkan potensial aksi dari
tubuh sel ke terminal saraf mereka disebut rangsangannya. Rangsangan neuron
intrinsik terutama ditentukan oleh tiga parameter: resting membrane potensial,
potensi ambang batas untuk pembangkitan potensial aksi, dan ukuran / propagasi
potensial aksi. Anestesi dapat menyebabkan hiperpolarisasi (membuat potensial
membran istirahat yang lebih negatif) baik neuron motorik tulang belakang dan
neuron kortikal, dan kemampuan untuk hiperpolarisasi neuron ini berkorelasi
dengan potensi anestesi. Secara umum, hiperpolarisasi yang dihasilkan oleh
anestesi berukuran kecil dan tidak mungkin mengubah propagasi potensial aksi
menuruni akson. Namun, perubahan kecil dalam potensi istirahat dapat
menghambat inisiasi aksi potensial yang dihasilkan sebagai respons terhadap
eksitasi sinaptik atau dalam neuron yang ditembakkan secara spontan. Memang,
isoflurane telah terbukti hiperpolarisasi neuron talamik, yang mengarah ke
penghambatan penembakan tonik potensi aksi. Anestesi belum terbukti secara
andal mengubah ambang batas potensial neuron untuk generasi potensial-aksi.
Namun, data tersebut bertentangan pada apakah ukuran potensi aksi, setelah
dimulai, berkurang oleh anestesi umum. Artikel klasik oleh Larrabee dan Posternak
menunjukkan bahwa konsentrasi eter dan kloroform yang sepenuhnya memblokir
transmisi sinaptik pada ganglia simpatis mamalia tidak memiliki efek pada
amplitudo potensial aksi aksi presinaptik. Hasil serupa telah diperoleh dengan
anestesi volatile terfluorinasi dalam persiapan otak mamalia. Dogma yang
berpotensi aksi ini relatif tahan terhadap anestesi umum telah ditantang oleh laporan
terbaru yang fluktuatif anestesi pada konsentrasi klinis menghasilkan pengurangan
kecil tetapi signifikan dalam ukuran potensial aksi pada neuron mamalia. Pada
sinapsis besar, dapat menerima pengukuran langsung dari potensial aksi dan
pelepasan transmiter dalam neuron yang sama, potensial aksi yang sedikit lebih
kecil ditunjukkan untuk menghasilkan pengurangan substansial dalam pelepasan
transmiter karena hubungan eksponensial antara keduanya. Dengan demikian,
sementara data saat ini masih mendukung pandangan yang berlaku bahwa
rangsangan saraf hanya sedikit dipengaruhi oleh anestesi umum, efek kecil ini dapat
berkontribusi signifikan terhadap tindakan klinis anestesi volatil.
Transmisi sinaptik
Transmisi sinaptik secara luas dianggap sebagai situs subseluler yang paling
mungkin dari tindakan anestesi umum. Transisi neurotransmisi sinapsis rangsang
dan penghambatan secara nyata diubah oleh anestesi umum.
Anestesi umum menghambat transmisi sinaptik rangsang dalam berbagai persiapan,
termasuk ganglia simpatis, korteks olfaktorius, hipokampus, dan sumsum tulang
belakang. Namun, tidak semua sinapsis rangsang tampaknya sama-sama peka
terhadap anestesi; memang, penularan melalui beberapa sinapsis hippocampus
rangsang ditingkatkan oleh anestesi inhalasi. Dengan cara yang sama, anestesi
umum meningkatkan dan menekan transmisi sinaptik penghambatan dalam
berbagai preparasi. Dalam sebuah artikel klasik pada tahun 1975, Nicoll et al.
menunjukkan bahwa barbiturat meningkatkan transmisi sinaptik penghambatan
dengan memperpanjang pembusukan arus postsinaptik penghambat GABAergik.
Peningkatan transmisi penghambatan juga telah diamati dengan banyak anestesi
umum lainnya termasuk etomidate, propofol, anestesi inhalasi, dan neurosteroid.
Seperti dibahas di bawah ini, semakin banyak percobaan genetik pada tikus
menunjukkan bahwa potensiasi postinaptik penghambatan GABAergik diperlukan
untuk sebagian besar efek perilaku dari masing-masing kelas anestesi ini.

Efek Presinaptik
Pelepasan neurotransmitter pada sinapsis glutamatergik secara konsisten ditemukan
dihambat oleh konsentrasi klinis anestesi volatil. Sebagai contoh, sebuah penelitian
oleh Perouansky dkk. Yang dilakukan pada irisan hippocampus tikus menunjukkan
bahwa halotan menghambat potensi postsynaptic rangsang yang ditimbulkan oleh
stimulasi listrik presinaptik, tetapi bukan yang ditimbulkan oleh aplikasi langsung
glutamat. Ini menunjukkan bahwa halotan harus bertindak untuk mencegah
pelepasan glutamat. MacIver dan Roth memperluas pengamatan ini dengan
menemukan bahwa penghambatan pelepasan glutamat dari neuron hippocampal
bukan karena efek pada sinapsis GABA-ergic yang secara tidak langsung dapat
mengurangi pelepasan pemancar dari neuron glutamatergic. Pengurangan
pelepasan glutamat oleh anestesi intravena juga telah ditunjukkan, tetapi bukti lebih
terbatas dan efeknya berpotensi tidak langsung.
Data untuk efek anestesi pada pelepasan neurotransmitter penghambat
adalah campur aduk. Penghambatan, stimulasi, dan tidak ada efek pada rilis GABA
telah dilaporkan untuk anestesi volatile dan intravena. Di otak persiapan
sinaptosomal di mana kedua GABA dan rilis glutamat bisa dipelajari secara
bersamaan, Westphalen dan Hemmings76 menemukan bahwa glutamat dan, pada
tingkat lebih rendah, pelepasan GABA dihambat oleh konsentrasi klinis isoflurane.
Baru-baru ini kelompok yang sama telah menunjukkan bahwa pelepasan dari
sinaptosom yang mengandung norepinefrin, dopamin, dan asetilkolin juga
dihambat oleh isofluran, meskipun sekali lagi kurang poten dibandingkan dengan
sinaptosom glutamatergik. Mekanisme yang mendasari efek anestesi pada rilis
pemancar belum ditetapkan. Mekanisme ini tampaknya tidak melibatkan
pengurangan sintesis atau penyimpanan neurotransmitter, tetapi lebih merupakan
efek langsung pada neurosecretion. Berbagai bukti berpendapat bahwa pada
beberapa sinapsis, sebagian besar efek anestetik adalah hulu dari mesin pelepas
pemancar, mungkin pada saluran natrium prasinaps atau saluran kebocoran kalium
(lihat diskusi selanjutnya). Namun, data genetik pada Caenorhabditis elegans
menunjukkan bahwa mutasi pada mesin pelepas pemancar sangat memengaruhi
sensitivitas anestesi yang mudah menguap.
Bukti terbaru dalam persiapan hewan pengerat menunjukkan bahwa mekanisme ini
dapat dilestarikan pada mamalia.

Efek postsinaptik
Pada berbagai sinapsis, anestesi mengubah respons postsinaptik terhadap
neurotransmitter yang dilepaskan. Modulasi anestesi dari fungsi reseptor
neurotransmitter rangsang bervariasi tergantung pada jenis reseptor, agen anestesi,
dan persiapan. Dalam sebuah studi klasik, Richards dan Smaje meneliti efek dari
beberapa agen anestesi pada respon neuron kortikal penciuman terhadap aplikasi
glutamat, neurotransmitter rangsang utama di SSP. Mereka menemukan bahwa
sementara pentobarbital, dietil eter, methoxyflurane, dan alphaxalone menekan
respon listrik ke glutamat, halotan tidak. Sebaliknya, ketika asetilkolin diterapkan
pada persiapan kortikal penciuman yang sama, halotan dan metoksifluran
merangsang respons listrik, sedangkan pentobarbital tidak berpengaruh; hanya
alphaxalone yang menekan respons listrik terhadap asetilkolin.
Modulasi anestetik dari respons neuron terhadap penghambat
neurotransmiter lebih konsisten. Berbagai macam anestesi, termasuk barbiturat,
etomidat, neurosteroid, propofol, dan volatile berfluorinasi
anestesi, telah terbukti mempotensiasi respons listrik GABA yang diterapkan secara
eksogen (untuk ulasan, lihat Referensi.84,85). Sebagai contoh, Gambar 10-2
menggambarkan kemampuan enfluran untuk meningkatkan amplitudo dan durasi
arus yang ditimbulkan oleh aplikasi GABA ke neuron hippocampal.

Gambar 10-2 Enfluran mempotensiasi kemampuan GABA (γ-aminobutyric acid) untuk

mengaktifkan arus klorida dalam sel hippocampal tikus yang dikultur. Potensiasi ini dengan cepat
dibalik dengan menghilangkan enfluran (pencucian; A). Enflurane meningkatkan baik amplitudo
dari arus (B) dan waktu (τ1 / 2) yang dibutuhkan untuk arus meluruh (C). (Direproduksi dengan izin
dari Jones MV, Brooks PA, Harrison L. Peningkatan arus Cl in-aminobutyric acidactivated pada
neuron hippocampal tikus yang dikultur oleh tiga anestesi yang mudah menguap. J Physiol. 1992;
449: 289.)
Ringkasan
Anestesi mengubah dua penentu mendasar dari komunikasi neuron, rangsangan
neuron dan transmisi sinaptik. Anestesi memiliki efek kuat dan luas pada transmisi
sinaptik yang secara logis berkontribusi pada anestesi umum. Dengan demikian,
sinaps umumnya dianggap sebagai situs yang lebih relevan dari tindakan anestesi.
Bukti yang ada menunjukkan bahwa bahkan pada sinaps, anestesi memiliki
tindakan beragam, termasuk penghambatan presinaptik pelepasan neurotransmitter,
penghambatan efek neurotransmitter rangsang, dan peningkatan efek
neurotransmitter penghambatan. Selain itu, efek sinaptik anestesi berbeda antara
berbagai agen anestesi, neurotransmiter, dan persiapan neuronal.

Efek Obat-obatan Anestesi pada Saluran Ion

Saluran ion adalah kemungkinan target tindakan anestesi. Munculnya patch teknik
penjepit pada awal 1980-an memungkinkan untuk mengukur secara langsung arus
dari protein saluran ion tunggal. Dengan demikian, selama tahun 1980-an dan 1990-
an upaya besar diarahkan pada menggambarkan efek anestesi pada berbagai jenis
saluran ion. Bagian berikut merangkum dan menyaring upaya ini. Untuk keperluan
diskusi ini, saluran ion dikatalogkan sesuai dengan rangsangan yang mereka
tanggapi dengan membuka atau menutup (yaitu, mekanisme gatingnya).

Efek Obat-obatan Anestesi pada Saluran Ion yang voltage-dependent

Berbagai saluran ion dapat merasakan perubahan dalam potensi membran dan
merespons dengan membuka atau menutup pori-pori mereka. Saluran-saluran ini
termasuk saluran natrium, kalium, dan kalsium yang bergantung pada tegangan,
semuanya berbagi homologi struktural yang signifikan. Saluran natrium dan kalium
yang bergantung pada tegangan sebagian besar terlibat dalam menghasilkan dan
membentuk potensi aksi. Efek anestesi pada saluran ini telah dipelajari secara
ekstensif oleh Haydon dan Urban87 pada axon raksasa cumi-cumi. Studi-studi ini
menunjukkan bahwa saluran sodium dan kalium invertebrata ini sangat tidak
sensitif terhadap anestesi volatil. Sebagai contoh, konsentrasi halotan yang
diperlukan untuk menghambat 50% arus puncak saluran natrium adalah delapan
kali lipat. Konsentrasi halotan diperlukan untuk menghasilkan anestesi. Saluran
kalium rectifier yang tertunda bahkan kurang sensitif, membutuhkan konsentrasi
halotan lebih dari 20 kali dari yang diperlukan untuk menghasilkan anestesi. Hasil
serupa telah diperoleh dalam garis sel mamalia (sel hipofisis GH3) di mana baik
arus natrium dan kalium dihambat oleh halotan hanya pada konsentrasi lebih besar
dari lima kali yang diperlukan untuk menghasilkan anestesi.
Namun, studi yang lebih baru dengan anestesi volatile telah menantang gagasan
bahwa saluran natrium yang bergantung pada tegangan tidak sensitif terhadap
anestesi.89 Rehberg et al. 90 mengungkapkan saluran natrium otak IIA tikus dalam
garis sel mamalia, dan menunjukkan bahwa konsentrasi yang relevan secara klinis
dari berbagai anestesi inhalasi menekan arus natrium yang ditimbulkan oleh
tegangan. Ratnakumari dan Hemmings91 menunjukkan bahwa fluks natrium
dimediasi oleh saluran natrium otak tikus secara signifikan dihambat oleh
konsentrasi klinis halotan. Shiraishi dan Harris92 mendokumentasikan efek
isofluran pada berbagai subtipe saluran natrium dan menemukan bahwa beberapa
tetapi tidak semua subtipe sensitif terhadap konsentrasi klinis. Akhirnya, seperti
yang telah dijelaskan sebelumnya, pada neuron batang otak tikus, Wu et al.60
menemukan bahwa penghambatan kecil arus natrium oleh isofluran menghasilkan
penghambatan besar aktivitas sinaptik. Dengan demikian, aktivitas saluran natrium
tidak hanya tampaknya dihambat oleh anestesi volatil, tetapi penghambatan ini
menghasilkan pengurangan yang signifikan dalam fungsi sinaptik, setidaknya pada
beberapa sinapsis mamalia. Anestesi intravena juga telah terbukti menghambat
saluran natrium, tetapi konsentrasi untuk efek ini supraklinik.
Saluran kalsium yang bergantung pada tegangan (VDCC) memasangkan
aktivitas listrik fungsi seluler tertentu. Dalam sistem saraf, VDCC terletak di
terminal presinaptik merespons potensi aksi dengan membuka. Hal ini
memungkinkan kalsium untuk masuk ke dalam sel, mengaktifkan sekresi
neurotransmitter yang bergantung pada kalsium ke dalam celah sinaptik.
Setidaknya enam jenis saluran kalsium (ditunjuk L, N, P, Q, R, dan T) telah
diidentifikasi berdasarkan sifat elektrofisiologis, dan jumlah yang lebih besar
berdasarkan kesamaan urutan asam amino. Saluran tipe N-, P-, Q-, dan R, serta
beberapa saluran yang tidak diberi judul, secara istimewa diekspresikan dalam
sistem saraf dan dipikirkan untuk memainkan peran utama dalam transmisi sinaptik.
Saluran kalsium tipe-L, meskipun diekspresikan di otak, telah dipelajari dengan
baik dalam perannya dalam eksitasi — penggabungan kontraksi pada otot jantung,
tulang, dan otot polos dan dianggap kurang penting dalam transmisi sinaptik.
Tindakan anestesi pada arus tipe-L dan T telah dikarakterisasi dengan baik,
88,95,96 dan beberapa penelitian telah melaporkan efek anestesi pada arus tipe-N
dan tipe P.97-99. Sebagai aturan umum, studi ini memiliki menunjukkan volatile
itu anestesi menghambat VDCCs (pengurangan arus 50%) pada konsentrasi dua
hingga lima kali dari yang diperlukan untuk menghasilkan anestesi pada manusia,
dengan kurang dari 20% penghambatan arus kalsium pada konsentrasi klinis
anestesi.
Namun, beberapa penelitian telah menemukan VDCC yang sangat sensitif anestesi.
Takenoshita dan Steinbach100 melaporkan arus kalsium tipe-T pada neuron
ganglion akar dorsal yang dihambat oleh konsentrasi subotanestetik dari halotan.
Selain itu, Ffrench-Mullen et al. telah melaporkan VDCC dari jenis yang tidak
ditentukan pada hippocampus kelinci percobaan dihambat oleh pentobarbital pada
konsentrasi yang identik dengan yang diperlukan untuk menghasilkan anestesi.
Dengan demikian, VDCC dapat memediasi beberapa tindakan anestesi umum,
tetapi ketidakpekaannya secara umum membuat mereka tidak mungkin menjadi
target utama.
Saluran kalium adalah yang paling beragam dari jenis saluran ion dan
termasuk tegangan-gated, latar belakang, atau saluran bocor yang terbuka lebar
kisaran voltase, termasuk potensial membran istirahat dari neuron, messenger
kedua dan ligand-activated, dan apa yang disebut saluran rektifikasi ke dalam;
beberapa saluran masuk ke dalam lebih dari satu kategori. Tinggi konsentrasi
anestesi volatil dan anestesi intravena diperlukan untuk secara signifikan
mempengaruhi fungsi saluran K + tegangan-gated.87,102.103 Demikian pula,
saluran K + klasik memperbaiki ke dalam relatif tidak sensitif terhadap sevoflurane
dan barbiturat.104-106 Namun, beberapa latar belakang saluran K + cukup sensitif
untuk anestesi volatile.
 Latar belakang atau kebocoran saluran K + diaktifkan oleh volatile dan
gas anestesi.107.108 Latar belakang atau saluran bocor dinamakan demikian karena
cenderung terbuka pada semua voltase termasuk potensial membran istirahat
neuron, menghasilkan “arus bocor.” Arus bocor dapat secara signifikan mengatur
rangsangan neuron di mana mereka diekspresikan. Aktivasi anestetik dari saluran
kebocoran pertama kali diamati di ganglion of the pond snail, Lymnea stagnalis.109
Konsentrasi klinis dari halotan mengaktifkan saluran ini yang disebut IK (AN),
menghasilkan pembungkaman dari ledakan spontan dari neuron ini (Gambar 10-
3A). Latar belakang yang diaktifkan dengan anestesi serupa Saluran kalium
kemudian ditemukan oleh Winegar dan Yost110 di Internet mollyka laut Aplysia.
Pentingnya aktivasi anestesi volatile saluran kalium invertebrata ini sekarang
menjadi jelas dengan penemuan keluarga besar saluran latar potassium pada
mamalia. Saluran kalium mamalia ini berbagi struktur yang unik dengan dua
domain poreforming bersama-sama, ditambah empat segmen transmembran (2P /
4TM; Gambar. 10-3C, D) .111 Patel et al.112 telah mempelajari efek anestesi
volatil pada beberapa anggota keluarga mamalia 2P / 4TM. Mereka telah
menunjukkan bahwa saluran TREK-1 diaktifkan oleh konsentrasi klinis kloroform,
dietil eter, halotan, dan isofluran (Gambar 10-3B). Sebaliknya, saluran TRAAK
terkait erat tidak sensitif terhadap semua anestesi volatil, dan saluran TASK
diaktifkan oleh halotan dan isofluran, dihambat oleh dietil. eter, dan tidak
terpengaruh oleh kloroform. Para penulis ini lebih lanjut menunjukkan bahwa
daerah Cterminal TASK dan TREK-1 mengandung asam amino yang penting.
TREK-1 tetapi bukan TASK ditemukan diaktifkan oleh konsentrasi klinis anestesi
gas xenon, nitro oksida, dan siklopropana. Dengan demikian, aktivasi saluran K +
latar belakang pada vertebrata mamalia bisa menjadi mekanisme yang penting dan
umum melalui anestesi inhalasi dan gas. mengatur potensi membran istirahat
neuron dan dengan demikian rangsangan. Memang, bukti genetik menunjukkan
peran saluran ini dalam memproduksi anestesi (lihat diskusi selanjutnya).
Gambar 10-3 Anestesi volatil mengaktifkan saluran K + latar belakang. A: Halothane membalikkan
hiperpolarisasi neuron alat pacu jantung dari Lymnaea stagnalis (siput tambak) dengan
mengaktifkan IKan. B: Halothane (300 μM) mengaktifkan saluran TREK-1 rekombinan manusia
yang diekspresikan dalam sel COS. Gambar tersebut menunjukkan hubungan arus-tegangan dengan
potensial pembalikan (Vrev) −88 mV, yang mengindikasikan saluran K +. C: Struktur yang
diprediksi dari subunit tipikal dari saluran K + berlatar belakang mamalia. Perhatikan empat segmen
pemancar transmembran (persegi panjang oranye) dan dua domain pembentuk pori (P1 dan P2).
Beberapa, tetapi tidak semua saluran 2P / 4TM K + ini diaktifkan oleh anestesi volatil. D: Pohon
filogenetik untuk keluarga 2P / 4TM. (Direproduksi dengan izin dari Frank NP, Lieb WR. Latar
belakang saluran K +: target penting untuk anestesi? Nat Neurosci 1999;2:395.)

Saluran glikon nukleotida-glikat teraktivasi hiperpolarisasi (saluran

HCN) adalah jenis saluran yang relatif baru ditemukan yang dimodulasi oleh
konsentrasi klinis volatile dan beberapa anestesi intravena. Saluran HCN melewati
arus depolarisasi (disebut Ih dalam CNS) yang terdiri dari campuran ion natrium
dan kalium dan diaktifkan oleh hiperpolarisasi membran, ketergantungan tegangan
yang dialihkan ke kisaran yang lebih terdepolarisasi dengan siklik utusan kedua
AMP.114 Oleh karena itu , cAMP mengaktifkan saluran HCN dalam sebagian besar
kondisi fisiologis. Saluran HCN terdiri dari kombinasi homomerik dan heteromerik
empat subunit — HCN1, 2, 3, 4, yang semuanya diekspresikan dalam otak dan
jantung. Saluran HCN telah ditunjukkan untuk mengatur potensial membran
istirahat dan penembakan ritmis dari kedua simpul sinoatrial dan neuron yang
spontan. Dengan demikian, mereka penting untuk osilasi sinkron dari jaringan
saraf.
Anestesi yang mudah menguap, propofol, dan ketamin telah terbukti
menghambat Arus yang dimediasi HCN pada kultur sel dan neuron tikus asli.
Kelompok Bayliss telah menunjukkan bahwa halotan bergeser ke membran yang
lebih negatif berpotensi aktivasi tegangan-tergantung dari arus Ih, dan juga
menghambat amplitudo maksimalnya. Ekspresi saluran homomer HCN1 dan
HCN2 dalam sel yang dikultur menunjukkan bahwa halotan mengubah
ketergantungan tegangan aktivasi saluran HCN1 sekaligus mengurangi amplitudo
maksimum arus HCN2. Dalam neuron motorik tulang belakang terisolasi, halotan
mengurangi arus Ih, konsisten dengan penghambatan saluran HCN. Penghambatan
serupa saluran HCN1 kemudian diamati dengan konsentrasi klinis propofol dan
ketamin. Penghambatan HCN1 oleh ketamin adalah stereoselektif dengan cara yang
sama seperti stereoselektivitasnya untuk anestesi umum. Khususnya dalam
penelitian yang sama ini, etomidate tidak ditemukan menghambat aktivasi saluran
HCN1. Dengan demikian, saluran HCN1 mungkin penting untuk tindakan anestesi
volatil dan subset anestesi intravena. Eksperimen genetik yang dijelaskan di bawah
ini berpendapat bahwa penghambatan anestesi saluran HCN1 dan HCN2 dapat
berkontribusi pada anestesi.

Ringkasan
Bukti yang ada menunjukkan bahwa sebagian besar VDCCs sedikit sensitif atau
tidak sensitif terhadap anestesi. Namun, beberapa subtipe saluran natrium adalah
dihambat oleh anestesi volatil, dan efek ini mungkin bertanggung jawab sebagian
untuk pengurangan pelepasan neurotransmitter di beberapa sinapsis. Bukti terbaru
menunjukkan bahwa anggota keluarga 2P / 4TM saluran kalium latar belakang
mungkin penting dalam memproduksi beberapa komponen keadaan anestesi. Selain
itu, keluarga saluran HCN telah muncul sebagai target anestesi yang berpotensi
relevan untuk anestesi volatile dan intravena.

Efek Obat-obatan Anestesi pada Saluran Ion Ligand-gated

Transisi neurotransmisi dan penghambat yang cepat dimediasi oleh aksi saluran ion
ligan. Glutamat atau GABA yang dilepaskan secara sinaptis menyebar melintasi
celah sinaptik dan mengikat untuk menyalurkan protein yang terbuka sebagai akibat
pelepasan neurotransmitter. Saluran protein itu mengikat GABA (reseptor
GABAA) adalah anggota superfamili dari protein saluran ion ligan-gated terkait
secara struktural yang meliputi reseptor nikotinik asetilkolin, reseptor glisin, dan
reseptor 5-HT3. Berdasarkan pada struktur reseptor nikotinik asetilkolin, setiap
saluran yang diberi ligan dianggap terdiri dari lima subunit. Reseptor glutamat
terdiri dari keluarga lain, dengan masing-masing reseptor dianggap sebagai protein
tetramerik yang terdiri dari subunit yang terkait secara struktural. Saluran ion
ligand-gated ini memberikan target logis untuk tindakan anestesi karena efek
selektif pada saluran ini dapat menghambat transmisi sinaptik rangsang cepat dan /
atau memfasilitasi transmisi sinaptik penghambatan cepat. Efek agen anestesi pada
saluran ion ligandgated telah di katalog secara menyeluruh dalam beberapa ulasan.
Bagian berikut ini memberikan ringkasan singkat tentang kumpulan besar
pekerjaan ini.

Saluran Ion yang diaktifkan oleh glutamat

Saluran ion teraktivasi glutamat telah diklasifikasikan, berdasarkan agonis selektif,
menjadi tiga kategori: reseptor AMPA, reseptor kainate, dan reseptor NMDA.
AMPA dan reseptor kainate adalah saluran kation monovalen yang relatif non-
selektif yang terlibat dalam transmisi sinaptik rangsang yang cepat, sedangkan
saluran NMDA melakukan tidak hanya Na + dan K +, tetapi juga Ca ++. Mereka
terlibat dalam modulasi respons sinaptik jangka panjang (potensiasi jangka
panjang). Studi dari awal 1980-an di otak tikus dan tikus persiapan menunjukkan
bahwa AMPA dan arus yang diaktifkan kainate tidak sensitif terhadap konsentrasi
klinis halotan, 120 enflurane, 121 dan neurosteroid allopregnanolone. Sebaliknya,
arus yang diaktifkan kainate dan AMPA terbukti peka terhadap barbiturat. Pada
neuron hippocampal tikus, 50 μM pentobarbital (pentobarbital menghasilkan
anestesi sekitar 50 μM) menghambat respons kainate dan AMPA sebesar 50%.
Studi menggunakan subunit reseptor glutamat yang diekspresikan dan ditunjukkan
menunjukkan hal itu respons agonis submaksimal dari reseptor GluR3 (tipe AMPA)
dihambat oleh anestesi volatile terfluorinasi, sedangkan respons agonis reseptor
GluR6 (tipe kainate) ditingkatkan. Sebaliknya, baik GluR3 dan GluR6 reseptor
dihambat oleh pentobarbital. Efek yang berlawanan dari anestesi volatile pada
subtipe reseptor glutamat yang berbeda dapat menjelaskan efek tidak konklusif
sebelumnya diamati pada jaringan, di mana beberapa tipe subunit diekspresikan.
Efek yang berlawanan ini juga telah digunakan sebagai strategi untuk
mengidentifikasi situs kritis pada molekul yang terlibat dalam efek anestesi.
Dengan memproduksi chimera reseptor GluR3 / GluR6 (reseptor yang terdiri dari
berbagai kombinasi bagian reseptor GluR3 dan GluR6) dan penyaringan untuk efek
anestesi yang mudah menguap, area spesifik dari protein yang diperlukan untuk
potensiasi anestesi volatil dari GluR6 telah diidentifikasi. Studi mutagenesis terarah
berikutnya telah mengidentifikasi residu glisin spesifik (Gly819) sebagai penting
untuk aksi anestesi volatil pada reseptor yang mengandung GluR6. Arus yang
diaktifkan NMDA juga sensitif terhadap subset anestesi. Studi elektrofisiologis
menunjukkan hampir tidak ada efek dari konsentrasi klinis anestesi volatil, 120.121
neurosteroid, atau barbiturat122 pada arus NMDA yang diaktifkan. Di sisi lain,
studi fluks biokimia telah menunjukkan bahwa anestesi yang mudah menguap dapat
menghambat saluran yang diaktifkan NMDA. Sebuah studi dalam mikrovesikel
otak tikus menunjukkan bahwa konsentrasi anestesi (0,2 hingga 0,3 mM) dari
halotan dan enflurane menghambat fluks kalsium yang diaktifkan NMDA sebesar
50% .125 Ketamine adalah penghambat kuat dan selektif dari arus yang diaktifkan
NMDA. Ketamine secara stereoselektif menghambat arus NMDA dengan mengikat
situs phencyclidine pada protein reseptor NMDA. Efek anestesi ketamin pada
hewan utuh menunjukkan stereoselektivitas yang sama seperti yang diamati secara
in vitro, 29 konsisten dengan hipotesis bahwa reseptor NMDA adalah target relevan
molekuler untuk tindakan anestesi ketamin. Dua Temuan lainnya baru-baru ini
menunjukkan bahwa reseptor NMDA juga dapat menjadi target penting nitro
oksida dan xenon. Studi-studi ini menunjukkan bahwa N2O129.130 dan xenon131
adalah inhibitor kuat dan selektif dari arus yang diaktifkan NMDA. Ini
diilustrasikan pada Gambar 10-4, yang menunjukkan bahwa N2O menghambat
aliran NMDA-elicited, tetapi tidak GABAelicited, dalam neuron hippocampal.
Gambar 10-4 Nitro oksida menghambat arus yang ditimbulkan-NMDA, tetapi tidak pada arus yang
digerakkan GABA pada neuron hippocampal tikus. A: Delapan puluh persen N2O tidak
berpengaruh pada menahan arus (jejak atas), tetapi menghambat arus yang ditimbulkan oleh NMDA.
B: N2O menyebabkan pergeseran ke kanan dan ke bawah dari kurva konsentrasi-respons NMDA,
yang menunjukkan antagonisme kompetitif / tidak kompetitif. C: Delapan puluh persen N2O
memiliki sedikit efek pada arus yang ditimbulkan GABA. Sebaliknya, konsentrasi anestesi
pentobarbital yang ekuipoten secara nyata meningkatkan arus yang ditimbulkan GABA.
(Direproduksi dengan izin dari Jevtovic-Todorovic V, Todorovic SM, Mennerick S, dkk. Nitrous
oxide (gas tertawa) adalah antagonis NMDA, neuroprotectant, dan neurotoxin. Nat Med. 1998; 4:
460.).

Saluran Ion yang diaktifkan GABA

GABA adalah neurotransmitter penghambat yang paling penting dalam mamalia
CNS. Saluran ion teraktivasi GABA (reseptor GABAA) memediasi respons
postsinaptik terhadap GABA yang dilepaskan secara sinaptis dengan secara selektif
memungkinkan ion klorida masuk, dan dengan demikian hiperpolarisasi neuron.
Reseptor GABAA adalah protein multi-subunit pentamerik yang terdiri dari
berbagai kombinasi α, β, δ, dan subunit, dan ada banyak subtipe dari masing-masing
subunit ini. Fungsi reseptor GABAA dimodulasi oleh berbagai agen farmakologis
termasuk konvulsan, antikonvulsan, sedatif, ansiolitik, dan anestesi. Efek dari
berbagai obat ini pada fungsi reseptor GABAA bervariasi di seluruh wilayah otak
dan jenis sel. Bagian berikut secara singkat meninjau efek anestesi pada fungsi
reseptor GABAA.
Gambar 10-5 Efek halothane (Hal), enflurane (Enf), dan fluorothyl (HFE) pada arus klorida yang
diaktifkan GABA dalam neuron SSP tikus yang dipisahkan. A: Konsentrasi klinis halotan dan
enfluran mempotensiasi kemampuan GABA untuk memperoleh arus klorida. Fluor konvil
konvulsan memusuhi efek GABA (asam γaminobutyric). B: GABA menyebabkan aktivasi klorida
yang bergantung pada konsentrasi arus. Halothane menggeser kurva konsentrasi-respons GABA ke
kiri (meningkatkan afinitas jelas saluran untuk GABA), sedangkan fluorothyl menggeser kurva ke
kanan (mengurangi afinitas jelas saluran untuk GABA). (Direproduksi dengan izin dari Wakamori
M, Ikemoto Y, Akaike N. Efek dari dua anestesi volatil dan konvulsan yang mudah menguap pada
respons asam amino rangsang dan penghambatan pada neuron SSP yang terpisah dari tikus. J
Neurophysiol. 1991; 66: 2014.)

Barbiturat, steroid anestesi, benzodiazepin, propofol, etomidat, dan

anestesi volatil semuanya memodulasi fungsi reseptor GABAA. Obat-obatan ini
menghasilkan tiga jenis efek pada perilaku elektrofisiologis saluran reseptor
GABAA: potensiasi, gating langsung, dan penghambatan. Potensiasi mengacu pada
kemampuan anestesi untuk meningkatkan secara nyata arus yang ditimbulkan oleh
konsentrasi rendah GABA. Potensiasi diilustrasikan pada Gambar 10-5,
menunjukkan efek halotan pada arus yang ditimbulkan oleh berbagai konsentrasi
GABA dalam neuron kortikal yang terpisah. Potensiasi anestesi dari arus GABAA
umumnya terjadi pada konsentrasi anestesi dalam rentang klinis. Direct gating
mengacu pada kemampuan anestesi untuk mengaktifkan saluran GABAA tanpa
adanya GABA. Secara umum, gating langsung dari arus GABAA terjadi pada
konsentrasi anestesi yang lebih tinggi daripada yang digunakan secara klinis, tetapi
kurva konsentrasi-respons untuk potensiasi dan untuk gating langsung dapat
tumpang tindih. Tidak diketahui apakah gating langsung saluran GABAA
diperlukan atau berkontribusi terhadap efek anestesi pada transmisi sinaptik
penghambatan yang dimediasi GABA in vivo. Dalam kasus steroid anestesi, bukti
kuat menunjukkan bahwa potensiasi, daripada gating langsung arus GABAA,
diperlukan untuk menghasilkan anestesi. Anestesi juga dapat menghambat arus
yang diaktifkan GABA. Penghambatan mengacu pada kemampuan anestesi untuk
mencegah GABA dari memulai aliran arus melalui saluran GABAA, dan secara
umum telah diamati pada konsentrasi tinggi baik GABA dan anestesi.
Penghambatan saluran GABAA dapat membantu menjelaskan mengapa anestesi
volatil, dalam beberapa kasus, diamati menghambat daripada memfasilitasi
transmisi sinaptik penghambatan.
Efek anestesi juga telah diamati pada fungsi saluran GABAA tunggal.
Studi-studi ini menunjukkan bahwa barbiturat, 135 propofol, 133 dan anestesi
volatil139 tidak mengubah konduktansi (laju di mana ion melintasi saluran terbuka)
dari saluran; sebaliknya, mereka meningkatkan frekuensi pembukaan saluran dan /
atau lama waktu rata-rata saluran tetap terbuka. Secara kolektif, seluruh sel dan data
saluran tunggal paling konsisten dengan gagasan bahwa konsentrasi klinis anestesi
menghasilkan perubahan dalam konformasi reseptor GABAA itu meningkatkan
afinitas reseptor untuk GABA. Hal ini konsisten dengan kemampuan anestesi untuk
meningkatkan durasi potensial postinaptik penghambatan, karena ikatan afinitas
GABA yang lebih tinggi akan memperlambat disosiasi GABA dari saluran
GABAA post-sinaptik. Anestesi tidak diharapkan untuk meningkatkan amplitudo
puncak potensial postinaptik penghambatan GABAergik, karena GABA yang
dilepaskan secara sinaptik mungkin mencapai konsentrasi yang sangat tinggi dalam
sinaps. Konsentrasi anestesi yang lebih tinggi dapat menghasilkan efek tambahan,
baik secara langsung mengaktifkan atau menghambat saluran GABAA. Sebagai
contoh, sebuah penelitian oleh Banks dan Pearce menunjukkan bahwa isofluran dan
enfluran secara bersamaan meningkatkan durasi dan menurunkan amplitudo arus
postinaptik penghambatan GABAergik pada irisan hippocampal.
Meskipun efek serupa banyak anestesi padafungsi reseptor GABAA,
anestesi yang berbeda bekerja pada subtipe berbeda dari reseptor GABAA. Ini
diilustrasikan dengan baik untuk sensitivitas benzodiazepine, yang membutuhkan
keberadaan subtipe γ2 subunit. Sensitivitas terhadap etomidat telah terbukti
membutuhkan keberadaan subunit β2 atau β3. Kehadiran δ atau subunit dalam
reseptor GABAA telah terbukti memberikan ketidakpekaan terhadap efek
potensiasi dari beberapa anestesi. Menariknya, reseptor GABAA terdiri dari subunit
tipe-ρ (disebut sebagai reseptor GABAC) telah terbukti dihambat daripada
diperkuat oleh anestesi volatil. Properti ini telah dieksploitasi untuk membangun
reseptor chimeric yang terdiri dari bagian reseptor ρ yang digabungkan dengan
bagian dari subunit reseptor α, β, atau glisin. Dengan menyaring chimera ini untuk
sensitivitas anestesi, daerah subunit α, β, dan glisin yang bertanggung jawab untuk
sensitivitas anestesi telah diidentifikasi. Berdasarkan hasil studi chimeric ini,
mutagenesis diarahkan-situs penelitian dilakukan untuk mengidentifikasi asam
amino spesifik yang bertanggung jawab memberi kepekaan anestesi. Studi-studi ini
mengungkapkan dua asam amino kritis, dekat daerah ekstraseluler dari domain
transmembran 2 dan 3 (TM2, TM3) dari reseptor glisin dan GABAA, yang
diperlukan untuk potensiasi anestesi volatile dari efek agonis. Masih belum jelas
apakah asam amino ini mewakili situs pengikatan anestesi yang mudah menguap,
atau apakah mereka merupakan situs yang penting untuk mentransduksi perubahan
konformasi yang diinduksi oleh anestesi pada molekul reseptor. Menariknya, salah
satu asam amino yang terbukti penting untuk efek anestesi volatil (situs TM3) juga
telah terbukti diperlukan (dalam subunit β2 / β3) untuk efek mempotensiasi
etomidat. Sebaliknya, situs TM2 dan TM3 tampaknya tidak diperlukan untuk
potensiasi dengan propofol, barbiturat, atau neurosteroid. Asam amino yang
berbeda di daerah TM3 dari subunit β1 dari reseptor GABAA telah terbukti secara
selektif memodulasi kemampuan propofol untuk mempotensiasi efek agonis
GABA. Efek neurosteroid pada reseptor GABAA terjadi melalui interaksi dengan
situs tertentu di dalamnya daerah pemancar transmembran dari subunit α1 dan β2,
berbeda dari daerah di mana benzodiazepin dan pentobarbital bekerja. Secara
kolektif, data ini memberikan bukti kuat bahwa anestesi bekerja di beberapa situs
unik protein reseptor GABAA.

Saluran Ion yang diaktifkan dengan Ligan Lain

Reseptor yang diikat ligand secara struktural mirip dengan reseptor GABAA,
termasuk reseptor nicotinic acetylcholine (tipe otot dan neuron), reseptor glisin, dan
reseptor 5-HT3, telah terbukti dimodulasi oleh anestesi umum. Reseptor nikotinik
otot telah berfungsi sebagai model yang berguna karena kelimpahan dan kekayaan
pengetahuan tentang strukturnya. Subtipe reseptor nikotinat ini telah terbukti
dihambat oleh konsentrasi anestesi dalam rentang klinis dan menjadi peka oleh
konsentrasi anestesi yang lebih tinggi. Reseptor nikotinat neuron secara struktural
mirip dengan tipe otot dan secara luas diekspresikan dalam CNS mamalia. Reseptor
nikotinat neuron pada neuron moluska dan sel bovine chromaffin ditemukan
dihambat oleh konsentrasi klinis anestesi volatil. Penelitian yang menggunakan
subunit reseptor nikotinat neuronal dan kloning menunjukkan tingkat subunit dan
selektivitas anestesi yang tinggi. Dalam reseptor yang terdiri dari berbagai
kombinasi subunit α2, α4, β2, dan β4, arus yang diperoleh asetilkolin dihambat oleh
konsentrasi subanestetik dari halotan atau isoflurane. Sebaliknya, reseptor ini relatif
tidak sensitif terhadap propofol, dan reseptor yang hanya terdiri dari subunit α7
tidak sensitif terhadap isofluran dan propofol. Eksperimen farmakologis
selanjutnya menggunakan inhibitor selektif dari reseptor nikotinat neuron
menyebabkan kesimpulan bahwa reseptor ini tidak mungkin memiliki peran utama
dalam imobilisasi oleh anestesi volatil. Namun, mereka mungkin memainkan peran
dalam efek amnestik atau hipnotis dari anestesi volatil. Glycine adalah
neurotransmitter penghambat penting, terutama di sumsum tulang belakang dan
batang otak. Reseptor glisin adalah anggota superfamili saluran liganandaktivasi
yang, seperti reseptor GABAA, adalah klorida selektif. Sejumlah besar penelitian
telah menunjukkan bahwa konsentrasi klinis anestesi yang mudah menguap
mempotensiasi arus yang diaktivasi glisin dalam neuron utuh dan reseptor glisin
kloning yang diekspresikan dalam oosit. Anestesi yang mudah menguap
nampaknya menghasilkan efek potensiasi dengan meningkatkan afinitas reseptor
untuk glisin, seperti halnya reseptor GABAA. Propofol, 133 alphaxalone, dan
pentobarbital juga mempotensiasi arus yang diaktifkan glisin, sedangkan etomidate
dan ketamine tidak. Potensiasi fungsi reseptor glisin dapat berkontribusi pada aksi
anestesi volatil anestesi dan beberapa anestesi parenteral.
Reseptor 5-HT3 juga merupakan anggota yang terkait secara genetik
superfamili dari saluran reseptor ligand-gated. Konsentrasi klinis anestesi yang
mudah menguap mempotensiasi arus yang diaktifkan oleh 5-hydroxytryptamine
dalam sel utuh163 dan dalam reseptor kloning yang diekspresikan dalam oosit.
Sebaliknya, thiopental menghambat arus reseptor 5-HT3163 dan propofol tanpa
efek pada saluran-saluran reseptor ini.164 Reseptor 5-HT3 mungkin memainkan
beberapa peran dalam keadaan anestesi yang dihasilkan oleh anestesi yang mudah
menguap dan mungkin juga berkontribusi terhadap beberapa efek samping anestesi
yang tidak menyenangkan seperti mual dan muntah.

Ringkasan
Beberapa saluran ion ligand-gated dimodulasi oleh konsentrasi klinis anestesi.
Ketamin, N2O, dan xenon menghambat glutamat tipe NMDA reseptor, dan efek ini
mungkin memainkan peran utama dalam mekanisme aksi mereka. Sejumlah besar
bukti menunjukkan bahwa banyak anestesi mempotensiasi arus aktif GAB di SSP.
Ini menunjukkan bahwa reseptor GABAA adalah kemungkinan target molekul
anestesi. Anggota lain dari keluarga saluran ion ligandaktivasi, termasuk reseptor
glisin, reseptor nikotinat neuron, dan reseptor 5-HT3, juga dipengaruhi oleh
anestesi dan tetap menjadi target anestesi yang masuk akal.

Bagaimana Efek Molekuler Obat-obatan Anestesi Terkait dengan Anestesi

pada Organ yang Sehat?
Bagian sebelumnya telah menjelaskan bagaimana anestesi mempengaruhi fungsi
sejumlah saluran ion dan mengisolasi protein, mungkin melalui interaksi anestetik-
protein langsung. Namun, percobaan in vitro ini tidak memungkinkan untuk
menentukan yang, jika ada, dari efek anestesi pada fungsi protein diperlukan dan /
atau cukup untuk menghasilkan anestesi dalam organisme utuh. Sejumlah
pendekatan telah digunakan untuk mencoba menghubungkan efek anestesi yang
diamati pada tingkat molekuler dengan anestesi pada hewan yang tidak terinfeksi.
Pendekatan ini dan perangkapnya dieksplorasi secara singkat di bagian berikut.

Pendekatan Farmakologis
Paradigma eksperimental yang sering digunakan untuk mempelajari mekanisme
anestesi adalah untuk memberikan obat yang diduga bertindak secara khusus pada
target anestesi putatif (misalnya, agonis reseptor atau antagonis, aktivator saluran
ion atau antagonis), kemudian menentukan apakah obat tersebut telah
meningkatkan atau menurunkan sensitivitas hewan terhadap anestesi yang
diberikan. Asumsi yang mendasarinya adalah bahwa jika perubahan sensitivitas
anestesi diamati, maka anestesi kemungkinan akan bertindak melalui tindakan pada
target spesifik dari obat yang diberikan. Namun, kesimpulan dari pendekatan ini
harus dilunakkan oleh sejumlah pertimbangan. Obat-obatan yang digunakan untuk
memodulasi sensitivitas anestesi biasanya memiliki efek langsungnya sendiri pada
rangsangan SSP dan karenanya secara tidak langsung dapat mempengaruhi
kebutuhan anestesi. Sebagai contoh, sementara agonis α2-adrenergik menurunkan
MAC halotan, 165 mereka adalah depresan SSP yang dalam pada hak mereka
sendiri dan menghasilkan anestesi dengan mekanisme yang berbeda dari yang
digunakan oleh anestesi volatil. Dengan demikian, efek "MAC-sparing" dari agonis
α2 memberikan sedikit wawasan tentang cara kerja halotan. Strategi farmakologis
yang lebih berguna adalah mengidentifikasi obat yang tidak memiliki efek pada
rangsangan SSP tetapi mencegah efek anestesi yang diberikan. Namun saat ini,
tidak ada antagonis anestesi semacam itu. Pengembangan antagonis spesifik untuk
agen anestesi akan menyediakan alat utama untuk menghubungkan efek anestesi di
tingkat molekuler dengan anestesi dalam organisme utuh, dan mungkin juga
memiliki kegunaan klinis yang signifikan. Pendekatan farmakologis alternatif
adalah mengembangkan "tes lakmus" untuk relevansi efek anestesi yang diamati
secara in vitro. Salah satu tes tersebut mengambil keuntungan dari senyawa yang
nonanestetik meskipun prediksi aturan Meyer-Overton.23 Tes lain menggunakan
stereoselektivitas anestesi sebagai pembeda, dengan asumsi bahwa target tidak
terpengaruh dengan stereoselektivitas yang sama seperti yang diamati untuk
anestesi seluruh hewan tidak mungkin agar relevan dengan produksi anestesi.
Meskipun tes ini dapat meningkatkan kemungkinan masuknya target tertentu, tes
tersebut tidak dapat digunakan secara pasti untuk mengesampingkan target
potensial. Sebagai contoh, nonanestetik dapat menekan rangsangan SSP melalui
aksinya pada situs target anestesi yang penting sambil secara bersamaan
menghasilkan efek rangsangan penyeimbang di situs kedua. Dalam hal ini "tes
lakmus" akan secara keliru menghilangkan situs anestesi karena tidak relevan
dengan anestesi seluruh hewan. Contoh ini cukup masuk akal mengingat efek kejut
dari banyak hidrokarbon polihalogenasi nonanestetik. Demikian juga, anestesi
dapat bertindak secara stereoselektif pada beberapa target yang relevan dan tidak
secara stereosif pada yang lain. Jenis lain dari uji lakmus adalah untuk memusuhi
target obat bius yang diduga. Jika efek anestesi dimediasi melalui target ini,
inaktivasi target oleh antagonis harus menghasilkan resistensi anestesi. Dengan
menggunakan logika ini, efek penghindaran MAC GABAA dan antagonis reseptor
glisin paling kecil digunakan untuk berpendapat bahwa baik GABAA dan reseptor
glisin memediasi beberapa tetapi tidak semua efek immobilisasi anestesi volatil
pada hewan pengerat. Kelompok yang sama ini menggunakan kurangnya efek
antagonis nikotinat neuron pada MAC isofluran untuk menyimpulkan bahwa
reseptor ini tidak memiliki peran dalam imobilisasi anestesi volatil. Masalah
kekhususan dan kemanjuran antagonis mencegah percobaan ini menjadi definitif.
Namun demikian, hasil ini penting dan konsisten dengan kesimpulan bahwa
anestesi volatil mempengaruhi fungsi sejumlah besar protein neuron yang penting,
dan target siapa pun cenderung memediasi semua efek obat ini.

Pendekatan Genetik
Pendekatan alternatif untuk mempelajari hubungan antara efek anestesi yang
diamati secara in vitro dan anestesi seluruh hewan adalah dengan mengubah
struktur atau kelimpahan target anestesi yang diduga dan menentukan bagaimana
hal ini mempengaruhi sensitivitas anestesi seluruh hewan. Sementara mereka juga
memiliki kelemahan potensial, teknik genetik menyediakan metode yang paling
spesifik dan serbaguna untuk mengubah struktur atau kelimpahan target anestesi
diduga. Layar genetik sejati pertama untuk mutan dengan perubahan sensitivitas
anestesi umum dilakukan di nematoda C. elegans oleh Phil Morgan dan Margaret
Sedensky. Mereka melakukan skrining untuk sensitivitas yang berubah terhadap
imobilisasi C. elegans oleh halotan, yang terjadi pada konsentrasi supraklinis. Isolat
mutan pertama mengalami pengurangan tiga kali lipat dalam EC50 untuk halotan
dan memiliki cacat penggerak yang menarik tanpa adanya halotan yang disebut
pingsan. Cacing C. elegans normal merangkak hampir terus menerus sedangkan
mutan "redup" secara spontan berhenti bergerak untuk waktu yang lama. Dalam
menguji mutan redup lainnya yang sebelumnya terisolasi, Morgan dan Sedensky
menemukan bahwa, secara umum, pingsan yang hipersensitif terhadap halotan.
layar genetik di mana-mana dan pemetaan mutan yang pingsan telah menyebabkan
fokus pada saluran dugaan novel, NCA-1 / NCA-2, yang mengontrol sensitivitas
halotan di kedua C. elegans dan lalat buah Drosophila. Konservasi fenotip anestesi
hipersensitivitas yang luar biasa ini di seluruh spesies yang berbeda berpendapat
untuk peran mendasar NCA-1 / NCA-2 dalam aksi halotan.
Konsentrasi klinis anestesi volatil tidak melumpuhkan C. elegans, tetapi
mereka menghasilkan efek perilaku termasuk hilangnya gerakan terkoordinasi.
Crowder et al. telah melakukan skrining terhadap mutan-mutan yang resisten
terhadap koordinasi yang diinduksi anestesi dan menemukan bahwa mutasi pada
serangkaian gen yang mengkode protein yang mengatur pelepasan neurotransmitter
mengendalikan pelepasan anestesi sensitif. Gen dengan efek terbesar yang
dikodekan syntaxin 1A, protein neuronal yang sangat terkonservasi dari C. elegans
ke manusia dan penting untuk fusi vesikel neurotransmitter dengan membran
presinaptik. Yang penting, beberapa mutasi syntaxin menghasilkan
hipersensitivitas terhadap anestesi volatil sementara yang lain memberikan
resistensi. Perbedaan alelik dalam sensitivitas anestesi ini tidak dapat dijelaskan
oleh efek pada proses rilis transmitter itu sendiri; Sebaliknya, data genetik
berpendapat bahwa sintaksis berinteraksi dengan protein kritis untuk tindakan
anestesi volatil, mungkin target anestesi. Eksperimen selanjutnya oleh tikus lain
menunjukkan bahwa ekspresi sintaksis mutan yang sama pada neuron tikus yang
dikultur mengurangi potensi isoflurane dalam menghambat pelepasan
neotransmitter pada mamalia.81 Protein presinaptik yang sangat evolusioner,
disebut UNC-13 di C. elegans, telah terlibat dalam hal ini. mekanisme anestesi
volatil yang diatur oleh syntaxin. C. elegans unc-13 mutan sepenuhnya tahan
terhadap efek konsentrasi klinis isoflurane, dan isoflurane mencegah lokalisasi
sinaptik normal dari UNC-13 pada C. elegans. Apakah UNC-13 adalah sasaran
langsung dari anestesi volatil tidak diketahui. Laboratorium yang sama ini juga
telah menunjukkan dengan analisis mutan bahwa subunit reseptor NMDA glutamat
sangat penting untuk sensitivitas nitro oksida dalam C. elegans175 dan bahwa
subunit reseptor glutamat lain diperlukan untuk efek xenon. Di Drosophila,
konsentrasi klinis anestesi volatil mengganggu perilaku geotaxis negatif dan
respons terhadap cahaya berbahaya atau rangsangan panas.177–179 Menggunakan
satu atau lebih efek anestesi ini, Krishnan dan Nash179 melakukan penyaringan
genetik ke depan untuk resistensi halotan. Hasil dari layar ini telah menyebabkan
fokus pada homolog Drosophila dari NCA1 / NCA-2. Seperti dibahas sebelumnya,
mutan dalam homolog Drosophila dari NCA1 / NCA-2 adalah hipersensitif
terhadap halotan seperti mutan C. elegans.172 Sinergi antara genetika Drosophila
dan C. elegans harus mengarah pada pemahaman tentang bagaimana saluran ini
mengontrol sensitivitas anestetik volatile.
Pada mamalia, organisme model genetik yang paling kuat adalah tikus, di
mana teknik telah dikembangkan untuk mengubah atau menghapus gen yang
diinginkan. Reseptor GABAA telah dipelajari secara luas menggunakan teknik
genetik tikus. 180 Tikus yang membawa mutasi dalam α, β, dan δ reseptor GABAA
telah diuji untuk efeknya pada titik akhir anestesi (Tabel 10-1). Untuk subunit α,
empat mutasi knockout (di mana gen sepenuhnya tidak aktif), dan satu mutasi
knockin (di mana produk gen fungsional tetapi diubah), telah diperiksa. Knockout
dari α1 dan α4sunun menghasilkan fenotipe yang serupa, dengan pengurangan
besar efikasi isofluran pada pemblokiran pembelajaran dan tugas ingatan pada tikus
mutan dibandingkan dengan kontrol tipe liar. Demikian pula, tikus knockout α5
sangat tahan terhadap efek amnestik etomidat. KO α1 dan α4 juga memiliki
perbedaan kecil untuk potensi halotan dalam pengujian hipnosis. Strain KO α6
memiliki sensitivitas normal terhadap halotan, enflurane, dan pentobarbital dalam
uji hipnosis dan imobilitas. Strain mouse α1 knockin yang mengekspresikan subunit
α1 bermutasi ganda (S270H, L277A), juga telah diuji sensitivitasnya terhadap
anestesi. Mutasi α1 (S270H) telah ditunjukkan untuk memblokir potensiasi GABA
dengan anestesi volatil, 189 tetapi mutasi juga meningkatkan sensitivitas asli
terhadap GABA, mengacaukan interpretasi data. Selain itu, tikus mutan tunggal α1
(S270H) cukup normal secara perilaku dan rentan terhadap aktivitas kejang yang
diinduksi anestesi. Dengan demikian, mutasi kedua, L277A, dimasukkan ke dalam
subunit α1 yang dikompensasikan untuk perubahan sifat gating asli. Tikus α1
(S270H, L277A) dapat diaktifkan dan menunjukkan perilaku yang sangat normal.
Tikus-tikus ini agak resisten terhadap efek hipnotis isoflurane, enflurane, dan
etomidate, serta efek ataxic etomidate; Namun, potensi obat-obatan dalam MAC
dan tes pengkondisian rasa takut (ukuran pembelajaran) tidak diubah oleh subunit
α1 mutan ganda.

Table 10-1

Sementara fenotip perilaku anestesi dari tikus mutan α-subunit hanya secara
bertahap berbeda dari tikus tipe liar, mutan subunit β memiliki perbedaan besar
untuk anestesi intravena etomidate dan propofol. Eksperimen elektrofisiologis yang
membentuk dasar untuk generasi tikus mutan menunjukkan bahwa etomidat
berpotensi menghambat reseptor GABAA yang mengandung β2 dan β3 dan jauh
lebih kuat terhadap reseptor yang mengandung β1. Tikus β2 dan β3 keduanya
berbeda dari β1 pada residu amino 265 dalam domain transmembran kedua dengan
asparagin (N) dalam β2 dan β3, tetapi serin (S) dalam β1 dan metionin (M) dalam
reseptor serangga sensitif GABA yang tidak sensitif. Pengujian elektrofisiologi
reseptor β3 (N265M) rekombinan mengungkapkan bahwa mutasi ini menghambat
potensiasi reseptor oleh etomidat dan propofol. Konfirmasi penting tentang
relevansi penelitian in vitro ini berasal dari Rudolph et al., Yang menunjukkan
bahwa strain knockin β3 (N265M) tikus sepenuhnya resisten terhadap efek
immobilisasi etomidate, propofol, dan pentobarbital (Gbr. 10-6). Hasil ini
memberikan hubungan definitif pertama antara tindakan anestesi in vitro dan titik
akhir perilaku mamalia. Namun, tikus β3 (N265M) tidak sepenuhnya resisten
terhadap aksi hipnotis anestesi ini, menunjukkan bahwa target lain memediasi efek
perilaku ini (Tabel 10-1). Menariknya, efek respirasi pernapasan dari etomidate dan
propofol juga diblokir oleh mutasi β3 (N265M), tetapi tindakan kardiovaskular dan
hipotermik obat tidak. Tikus β3 (N265M) juga memiliki sedikit penurunan
sensitivitas terhadap tindakan imobilisasi anestesi volatil, menunjukkan bahwa
subunit β3 mungkin memainkan peran kecil dalam imobilisasi, tetapi mutan
memiliki kepekaan yang tidak berubah terhadap efek amfesturan isoflurane dan
propofol. Bukti tambahan untuk pentingnya subunit β3 berasal dari KO selektif β3
di otak depan tikus. Dalam konteks tes pengkondisian rasa takut (ukuran
pembentukan memori hippocampaldependent), strain ini ditemukan memiliki EC50
untuk isofluran sekitar tiga kali lipat lebih tinggi daripada strain tipe liar. Subunit
β2 juga terbukti penting untuk sensitivitas anestesi. Tikus mutan β2 (N265S) telah
mengurangi sensitivitas terhadap etomidasi, meskipun tidak ada titik akhir anestesi
yang sepenuhnya terhalang oleh mutasi ini (Gbr. 10-6). Akhirnya, strain yang
membawa mutasi knockout dari δ subunit dari reseptor GABAA memiliki durasi
yang lebih pendek dari refleks kehilangan-kanan yang diinduksi neurosteroid,
sedangkan sensitivitasnya terhadap anestesi intravena dan volatil lainnya tidak
berubah. Dengan demikian, δ subunit dapat memainkan peran yang relatif spesifik
dalam aksi neurosteroid. Peran dalam sensitivitas anestesi beberapa kalium saluran
latar telah diuji dalam studi genetik tikus yang terbatas. Tikus KO TREK-1
ditemukan signifikan, tetapi tidak sepenuhnya resisten terhadap berbagai anestesi
volatil untuk titik akhir hipnotis dan imobilitas. Resistensi anestesi volatile dari KO
TREK-1 sangat besar, khususnya untuk halotan, di mana MAC meningkat sebesar
48%. Yang penting, tikus KO TREK-1 memiliki sensitivitas normal terhadap
pentobarbital, menunjukkan spesifisitas untuk anestesi volatil yang konsisten
dengan data elektrofisiologi sebelumnya. Saat ini, Westphalen et al telah
menggunakan regangan KO TREK-1 untuk menguji hipotesis bahwa TREK-1
memediasi beberapa efek penghambatan presinaptik anestesi volatil. Memang,
pelepasan glutamat dari sinaptosom yang dibuat dari regangan KO TREK-1 secara
signifikan resisten terhadap penghambatan oleh halotan, dibandingkan dengan
pelepasan dari sinaptosom kontrol tipe liar. Peran TASK-2, saluran potasium latar
belakang dua pori lainnya, telah diuji dengan cara yang sama dengan mengukur
MAC dari tikus knockout TASK-2. Namun, tidak seperti TREK-1, KO TASK-2
memiliki nilai MAC yang mirip dengan kontrol tipe liar untuk desflurane,
halothane, dan isoflurane. Hasil ini agak mengejutkan mengingat bahwa TASK-2
sangat diaktifkan oleh halotan dan isofluran dan dapat dijelaskan oleh ekspresi
berkurang secara keseluruhan dalam sistem saraf dibandingkan dengan TREK-
1.107 Strain KO untuk TASK-1 dan TASK-3 memiliki sederhana, tetapi signifikan
resistensi anestesi volatil terhadap hipnosis dan imobilitas (Tabel 10-1), 203-205
konsisten dengan peran saluran ini dalam anestesi.
Akhirnya, strain mouse knockout global dan forebrain spesifik untuk
Subunit HCN1 dan KO global subunit HCN telah dibangkitkan dan diuji untuk
sensitivitas anestesi mereka. Strain KO global HCN1 sangat tahan terhadap ketamin
(85% peningkatan ED50) dan propofol (47% peningkatan ED50) dan biasanya
sensitif terhadap etomidasi. Kurangnya efek etomidat menunjukkan bahwa
peningkatan ini bukan karena peningkatan sensitivitas yang tidak spesifik terhadap
semua hipnosis. Baik regangan knockout HCN1 global dan spesifik otak juga
sedikit tetapi secara signifikan resisten terhadap isoflurane dan sevoflurane dalam
uji hipnosis dan amnesia.206 Strain knockout global HCN2 telah mengurangi
sensitivitas terhadap efek xenon pada arus neuron thalamic, pensinyalan
thalamokortikal, dan sedasi.

Ringkasan
Hasil dari kedua genetika invertebrata dan vertebrata menunjukkan bahwa beberapa
protein mengendalikan sensitivitas anestesi yang mudah menguap. Beberapa di
antaranya mungkin merupakan target anestesi dan beberapa tidak. Bukti untuk
reseptor GABAA yang mengandung β3 sebagai target yang relevan untuk
etomidate dan propofol, bagaimanapun, cukup kuat. Kedua obat mempotensiasi
reseptor yang mengandung β3 diekspresikan secara heterolog; Namun, mutasi
missense memblokir potensiasi ini. Tikus yang mengekspresikan reseptor mutan ini
sangat tahan terhadap imobilisasi oleh etomidate dan propofol, tetapi biasanya
sensitif terhadap alfaxalone neurosteroid. Titik akhir anestesi lainnya tidak
sepenuhnya tergantung pada subunit β3, oleh karena itu target lain harus dilibatkan.
Untuk propofol dan ketamin, tetapi tidak etomidat, data elektrofisiologi dan genetik
melibatkan saluran HCN1 sebagai salah satu target tersebut. Anestesi yang mudah
menguap tampaknya memiliki beberapa target yang relevan, termasuk reseptor
GABAA, beberapa saluran potasium dua pori, dan saluran HCN1. Bukti genetik
menunjuk pada reseptor glutamat dan saluran HCN2 yang relevan dengan reaksi
xenon. Target anestesi yang masuk akal lainnya seperti saluran natrium tertentu,
protein presinaptik, dan reseptor glisin tetap harus diuji secara genetik pada tikus.
Gambar 10-6 Mutasi dalam subunit β2 dan β3 dari reseptor GABAA mengurangi sensitivitas
terhadap etomidate dan propofol. A: Tikus transgenik Knockin dihasilkan dengan mutasi dari
asparagine yang dilestarikan (Asn) dalam domain transmembran kedua menjadi serin (Ser) dalam
subunit β2 atau metionin (Met) dalam subunit β3. B: Sensitivitas dari tipe liar dan dua strain tikus
knockin diukur dalam hilangnya uji refleks meluruskan, yang diperkirakan menjadi model hipnosis.
Sensitivitas mutan terhadap etomidate dan propofol sangat berbeda nyata dibandingkan dengan tipe
liar. Alfaxalone neurosteroid sama-sama kuat dalam tipe liar dan pada strain β3 (N265M). C:
Sensitivitas dari tipe liar dan dua strain tikus knockin diukur dalam refleks penarikan belakang ke
tes stimulus menyakitkan, yang dianggap model imobilitas. Perhatikan kurangnya sensitivitas yang
signifikan terhadap etomidate atau propofol di strain β3 (N265M). (Diadaptasi dari Rudolph U,
Antkowiak B. Molekul dan substrat neuronal untuk anestesi umum. Nat Rev Neurosci. 2004; 5:
709).

Dimanakah pada Sistem Saraf Pusat Obat-obatan Anestesi Bekerja?

Imobilitas
Beberapa garis bukti menunjukkan bahwa sumsum tulang belakang adalah situs
utama di mana anestesi menghambat respons motorik terhadap stimulasi berbahaya.
Ini, tentu saja, titik akhir yang digunakan dalam sebagian besar pengukuran potensi
anestesi. Rampil et al.209.210 telah menunjukkan bahwa nilai MAC untuk anestesi
volatile terfluorinasi tidak terpengaruh dalam tikus oleh dekerebrasi209 atau
transeksi medula spinalis servikal. Antognini dan Schwartz telah menggunakan
strategi mengisolasi sirkulasi otak kambing untuk mengeksplorasi kontribusi otak
dan sumsum tulang belakang terhadap penentuan MAC. Mereka menemukan
bahwa ketika isoflurane diberikan hanya ke otak, MAC adalah 2,9%, sedangkan
ketika itu diberikan ke tubuh dan otak, MAC adalah 1,2%. Anehnya, ketika
isofluran diberikan ke tubuh dan bukan ke otak, MAC isofluran dikurangi menjadi
0,8%, 212 menunjukkan bahwa tindakan anestesi pada otak sebenarnya dapat
membuat peka terhadap tali pusat terhadap rangsangan berbahaya, melalui neuron
di daerah lokomotor mesencephalic. Tindakan anestesi di sumsum tulang belakang
mendasari MAC melalui berbagai target. Anestesi yang mudah menguap secara
langsung mengurangi pengiriman sinaptik ke saraf spinal. Propofol menekan
aktivitas neuron tanduk ventral melalui mekanisme GABAergik yang dapat diblokir
oleh picrotoxin antagonis. Sebaliknya, sementara isoflurane menghambat kedua
neuron tanduk dorsal dan motoneuron, mekanisme nampaknya bergantung pada
reseptor GABA. Isoflurane juga menekan interneuron generator pola sentral yang
terlibat dalam gerakan terkoordinasi. Dengan demikian, anestesi dapat mengubah
lengan refleks, aferen, eferen, dan modulatory untuk bereaksi terhadap stimulasi
berbahaya.

Kontrol otonom
Anestesi memberikan efek mendalam pada sirkuit homeostatis kardiopulmoner dan
termoregulasi dalam pusat otonom di batang otak dan hipotalamus. Neuron
inspirasi di medula menggerakkan neuron motorik frenikus untuk mengaktifkan
kontraksi diafragma. Halothane menekan aktivitas spontan neuron-neuron ini pada
anjing dengan mengurangi input glutamatergik. Anestesi juga mengganggu refleks
kardiovaskular yang dimediasi oleh nuklei di batang otak. Sebagai contoh, nucleus
ambiguus mengandung neuron vagal jantung yang eferennya sangat penting dalam
pengaturan denyut jantung oleh sistem saraf parasimpatis. pada tikus, baik propofol
dan isofluran meningkatkan potensi penghambatan neuron vagal jantung dalam
menanggapi GABA. Demikian pula, neuron dalam nukleus dari saluran soliter
menerima input sensorik dari karoresid dan baroreseptor tubuh aorta; studi in vitro
menunjukkan penghambatan yang dimediasi GABA untuk neuron ini oleh
propofol221 dan isoflurane.

Amnesia
Sementara mekanisme neurobiologis yang mendasari pembelajaran dan memori
tetap tidak jelas, hippocampus adalah target anestesi yang masuk akal untuk
penindasan pembentukan memori. Reseksi bilateral struktur ini menginduksi
amnesia anterograde, seperti yang ditunjukkan oleh kasus Henry Gustav Molaison
yang terdokumentasi dengan baik, yang dikenal sebagai "Pasien H.M." Demikian
pula, anestesi merendahkan pembentukan ingatan baru dan secara substansial
mengubah aktivitas saraf, sementara ingatan sebelumnya tampak utuh. Estetika
genetik dan farmakologis mendukung peran penting hippocampus dalam tindakan
amnestik anestesi. Subtipe α5 dari reseptor GABAA terutama diekspresikan dalam
hippocampus dan mengendalikan transmisi sinaptik dalam struktur ini. Reseptor
GABA Hippocampal dengan subunit α5 menunjukkan konduktansi sangat sensitif
terhadap isoflurane 224 dan memediasi defisit memori yang bertahan setelah
paparan anestesi. Selain itu, tikus KO reseptor α5 GABAA resisten terhadap efek
etomidate. Dengan demikian, reseptor α5 GABAA di hippocampus adalah target
agen anestesi yang berbeda, dengan signifikansi klinis potensial untuk amnesia
intraoperatif dan postoperatif.

Penurunan Keasadaran
Kesadaran adalah keadaan kompleks, yang secara operasional dapat dibagi menjadi
komponen-komponen gairah dan kesadaran yang mungkin berbeda kerentanan
terhadap anestesi. Kesadaran adalah kemampuan untuk memproses dan menyimpan
informasi untuk berinteraksi dengan lingkungan internal atau eksternal. Sebaliknya,
gairah atau terjaga adalah keadaan penerimaan terhadap lingkungan eksternal dan
kemungkinan dimediasi melalui struktur subkortikal seperti sistem pengaktif
retikuler (RAS) dan pusat gairah lainnya (Gambar 10-7).
Sistem Aktivasi Reticular dan Pusat Kebangkitan
RAS adalah kumpulan difus neuron batang otak yang memediasi kebangkitan
stimulasi, sehingga stimulasi listrik dalam struktur ini membangkitkan binatang
yang telah dibius. RAS termasuk formasi reticular, tuberomammillary nukleus
(TMN), daerah tegmental ventral (VTA), dan thalamic inti intralaminar.
Pembentukan reticular (RF) adalah kumpulan neuron yang heterogen diotak tengah
dan pons yang terlibat dalam pengaturan gairah dan tidur. Lesi RF otak tengah dapat
menyebabkan koma, sedangkan eksperimen klasik oleh Moruzzi dan Magoun telah
menunjukkan bahwa stimulasi listrik dari otak tengah membangkitkan hewan tidur.
Paradigma stimulasi serupa pada hewan yang dianestesi menginduksi pola EEG
dari gairah yang dipulihkan pada tikus yang tidak responsif oleh halotan atau
isofluran. Lesi RF otak tengah menyebabkan koma. Untuk RF pontine, kadar
GABA lebih tinggi selama terjaga daripada tidur dengan gerakan mata cepat (REM
)229 atau ketidaksadaran yang diinduksi isoflurane. Karena manipulasi kadar
GABA dalam RF pontine dapat memperpanjang atau mempersingkat waktu
induksi, 230 pontine RF tetap menjadi target langsung yang masuk akal untuk ablasi
gairah oleh agen anestesi.
Dalam hipotalamus, TMN dan nukleus optik posterior ventrolateral
(VLPO) adalah lokatif putatif untuk tindakan anestesi dalam menekan gairah
(Gambar 10-7). Struktur-struktur yang saling menghambat ini membentuk suatu
kontrol yang terjaga dari tidur dan gerakan mata yang tidak tidur. TMN adalah satu-
satunya sumber eferen histaminergik rangsang di SSP. Tikus yang memiliki lesi
bilateral TMN atau telah diobati dengan suntikan antagonis reseptor histamin
intraventrikular memanifestasikan induksi yang lebih pendek dan kemunculan yang
lama dengan isoflurane. Penerapan antagonis GABAergik langsung ke TMN
mengurangi efektivitas anestesi propofol dan pentobarbital. Tikus mutan reseptor
GABAA β3 (N265M) juga melibatkan nukleus ini sebagai target propofol; potensi
penghambatan postinaptik dari neuron TMN mereka dan efek hipnotis propofol
berkurang. Selain antagonisme langsung TMN, aferen penghambat VLPO menekan
locus coeruleus (LC) dan area perifornical (PF) (Gambar 10-7). Meskipun anestesi
telah terbukti mengaktifkan neuron VLPO, ablasi struktur ini tidak secara kronis
mengganggu induksi anestesi umum. Dengan demikian, VLPO dapat berkontribusi
hanya secara tidak langsung untuk ketidaksadaran yang disebabkan oleh anestesi,
sedangkan dukungan eksperimental untuk TMN sebagai tempat tindakan anestesi
lebih kuat.

Gambar 10-7 Diagram sirkuit gairah subkortikal terlibat dalam ketidaksadaran yang diinduksi
anestesi. Inti tuberomammillary (TMN) dan ventrolateral preoptic nucleus (VLPO) membentuk
saklar tidur / bangun yang dapat dipertahankan. TMN juga memberikan output histaminergik ke
korteks serebral dan meningkatkan pelepasan kolinergik rangsang dari inti basalis Meynert (NBM).
Pelepasan Orexin dari area perifornical (PF) menstabilkan saklar tidur VLPO / TMN dan
memainkan peran kunci dalam memodulasi output dari area dmentmental ventral tegmental (VTA)
dopaminergik, locus coeruleus (LC) noradrenergik (LC), dan output thalamik yang terlibat dalam
mempertahankan rangsangan thalamocortical berulang dan integritas jaringan yang
menghubungkan area kortikal terdistribusi. Lembu, orexin; Juga, norepinefrin; Nya, histamin;
GABA, asam γ-aminobutyric; ACh, asetilkolin; DA, dopamin.

PF di hipotalamus lateral tampaknya lebih penting dalam munculnya

anestesi, daripada induksi ketidaksadaran. Ini adalah satu-satunya sumber orexin,
neurotransmitter yang menstabilkan flip-flop dari saklar tidur VLPO / TMN untuk
mendukung aktivasi TMN yang mempromosikan gairah (Gbr. 10-7). Hewan-hewan
knockout Orexin sering menunjukkan transisi tidur / bangun narkolepsi. Pada tikus
yang dianestesi oleh isoflurane, injeksi orexin A intraventrikular menggeser EEG
dari penindasan burst ke pola seperti gairah. Kemunculan yang lebih pendek dari
propofol234.237 atau dexmedetomidine 234 juga dapat diinduksi dengan injeksi
orexin-A ke dalam CSF. Sementara ablasi gairah oleh isoflurane atau sevoflurane
tidak terpengaruh pada hewan knockout orexin, pemulihan dari anestesi tertunda,
238 menunjukkan asimetri dalam mekanisme saraf yang mendasari induksi dan
kemunculan. Penindasan nukleus basalis dari Meynert (NBM) kemungkinan
penting dalam memediasi penekanan anestesi terhadap gairah dan kesadaran. NBM
menerima input dari pusat-pusat gairah (Gambar 10-7) dan merupakan sumber
utama input kolinergik rangsang ke thalamus, RAS, dan korteks serebral.
Norepinefrin dimasukkan ke dalam NBM menginduksi gairah pada tikus dengan
meluruskan refleks yang dihilangkan oleh desfluran. Aktivasi NBM oleh histamin
membalikkan EEG memperlambat232 dan mempercepat munculnya dari
isoflurane, tetapi bukan anestesi intravena. Apakah NBM mewakili target spesifik
untuk agen volatile masih merupakan pertanyaan terbuka.
VTA menyediakan input dopaminergik ke area kortikal prefrontal,
hipokampus, dan amigdala. Sebaliknya, LC dalam pons adalah sumber adrenergik
utama ke korteks, thalamus, dan hipotalamus (Gambar 10-7). Penghambat ganda
dari dua jalur ini mengembalikan refleks yang benar pada tikus yang dianestesi
isofluran. Data terakhir menyoroti pentingnya VTA dan reseptor dopamin D1
dalam isofluran, 241 sevoflurane, 242 dan anestesi propofol. Aktivasi LC
memperpanjang induksi, memusuhi penekanan kortikal selama pemeliharaan
anestesi, dan memfasilitasi kemunculan melalui mekanisme reseptor adrenergik α1.
Penelitian ini menunjukkan bahwa VTA dan LC memainkan peran penting dalam
ketidaksadaran anestesi.

Thalamus
Thalamus mengatur rangsangan kortikal luas dan menyampaikan informasi ke
daerah kortikal khusus, dan kemungkinan menjadi target untuk ablasi anestesi
gairah dan kesadaran. Agen anestesi tampaknya tidak menginduksi deafferensiasi
thalamic dalam inti relay untuk penglihatan (lateral geniculate nucleus) atau
modalitas sensorik lainnya; stimulasi sensorik perifer menyebabkan aktivasi area
kortikal yang sesuai selama anestesi umum dan bahkan penindasan pecah.
Sebaliknya, neuron dalam nukleus reticular thalamic (TRN) dan nukleus thalamic
medial tetap menjadi target anestesi potensial yang masuk akal. Neuron TRN
memproses input rangsang dari korteks serebral, nukleus thalamic dorsal, dan RAS.
Mereka berada dalam posisi kunci untuk mengurangi loop berulang antara neuron
thalamik dan kortikal. Sementara neuron TRN dihambat oleh etomidate 247 dan
isoflurane, 248 demonstrasi peran mereka in vivo belum dilaporkan. Di tempat lain
di thalamus, stimulasi atau ablasi inti centromedian mengubah perhatian dan gairah.
Penargetan infeksi mikro Kv1.2 saluran kalium249 atau reseptor kolinergik
nikotinik250 di wilayah ini membalikkan hipnosis anestesi yang mudah menguap.
Aktivitas saraf yang berkorelasi antara daerah thalamus garis tengah dan daerah
kortikal yang terlibat dalam perhatian dan introspeksi melemah pada manusia yang
dibuat tidak sadar oleh propofol251 atau sevofluraneAktivitas saraf yang
berkorelasi antara daerah thalamus garis tengah dan daerah kortikal yang terlibat
dalam perhatian dan introspeksi melemah pada manusia yang dibuat tidak sadar
oleh propofol251 atau sevoflurane. Penelitian di masa depan akan menjelaskan
apakah anestesi menginduksi ketidaksadaran terutama pada nukleus thalamik ini,
dalam interaksi berulangnya dengan daerah kortikal tertentu, atau dalam daerah
kortikal serebral yang memediasi kesadaran ruang dan waktu.

Korteks serebral
Korteks serebral adalah tempat utama untuk menghasilkan kesadaran lingkungan
eksternal. Area sensorik primer menyediakan fokus, aktivitas umpan balik untuk
asosiasi dan area kortikal “lebih tinggi” yang memberikan umpan balik difus
resiprokal. Gangguan koneksi umpan balik oleh anestesi dapat berkontribusi
terhadap penurunan kesadaran dengan melemahkan integrasi informasi yang
didistribusikan di antara daerah kortikal. Komponen akhir dari respon neuron visual
tikus terhadap rangsangan yang berkedip dilemahkan oleh desflurane. Respons
latensi tinggi ini terkait dengan aktivitas umpan balik dan memodulasi modulasi
kontekstual dari area kortikal yang lebih tinggi. Rekaman elektroda pada tikus juga
membandingkan bias arah aktivitas antara daerah kortikal frontal dan parietal pada
keadaan sadar dan teranestesi. Sementara interaksi seimbang selama terjaga,
interaksi umpan balik berkurang ketika tikus dibius oleh isofluran. Manusia
fMRI255-257 dan studi EEG telah menghasilkan temuan serupa dari umpan balik
berkurang dari daerah frontal ke posterior, dengan propofol, 258-261 sevoflurane,
262 atau ketamine.261 Bukti langsung untuk mendukung mekanisme ini masih
tertunda.
Efek anestesi pada laju penembakan kortikal dan waktu potensial aksi
dapat berkontribusi pada ablasi kesadaran dengan membatasi keragaman informasi
yang dapat diwakili dan integrasi informasi saraf. Anestesi mengubah topologi
jaringan yang berbeda dari area kortikal terdistribusi yang menaati perhatian dan
proses kognitif yang lebih tinggi melalui pola aktivitas yang berhubungan. Dengan
induksi ketidaksadaran yang disebabkan oleh propofol atau sevoflurane, dua
jaringan tersebut telah menunjukkan korelasi yang lebih lemah di antara area
kortikal penyusun: jaringan mode default, 252.255 terkait dengan memori dan
kesadaran, 263.264 dan jaringan perhatian ventral, 252.256.265 dihubungkan
dengan perhatian diarahkan secara eksternal. Jaringan ini mewakili target kortikal
potensial dari tindakan anestesi. Melemahnya aktivitas otak yang berkorelasi antara
daerah-daerah dari jaringan yang berbeda255.256 menunjukkan bahwa pengaburan
batas antara kelompok-kelompok khusus daerah kortikal juga dapat berkontribusi
terhadap gangguan kesadaran.
Anestesi melemahkan frekuensi tinggi aktivitas kortikal osilasi
tersinkronisasi yang terlibat dalam mengintegrasikan informasi ke dalam
representasi yang koheren.268 Pada tikus, isoflurane mengurangi kisaran gamma
tinggi (70 hingga 140 Hz) sinkroni di korteks frontal, korteks visual, dan
hippocampus. Rekaman dari manusia yang diimplantasikan dengan elektroda
elektrokortikografi subdural mengungkapkan adanya penurunan kekuatan pita
gamma yang tinggi (> 75 Hz) pada induksi dengan propofol dan pemulihan selama
kemunculan dari propofol. Analisis EEG dari manusia yang diberikan tidak
responsif oleh propofol mengungkapkan pengurangan integrasi informasi dalam
pita gamma, 258 dan beberapa agen anestesi menyebabkan pengurangan luas dalam
kekuatan pita gamma.

Ringkasan
Anestesi menekan sirkuit di sumsum tulang belakang dan batang otak untuk
menginduksi imobilitas dan mengganggu homeostasis otonom. Hippocampus
adalah tempat utama aksi obat-obatan anestesi untuk amnesia anterograde. Sebagai
dasar neurobiologis kebangkitan dan kesadaran didistribusikan di seluruh batang
otak, subkortikal, dan struktur kortikal, tidak ada bagian anatomi tunggal yang
bertanggung jawab atas penurunan keasadaran yang diinduksi oleh anestesi. Karya
terbaru telah mengungkapkan bahwa jaringan inti subkortikal dan thalamik diubah
dalam ablasi bangkitan. Jaringan kortikal yang penting untuk proses kesadaran
kognitif adalah substrat sementara untuk kepunahan persepsi subyektif, berbahaya
dan sebaliknya. Gangguan jaringan baik dalam frekuensi dan sementara kode
informasi adalah mekanisme diduga untuk integrasi integrasi dan representasi saraf.

Kesimpulan
Dalam bab ini, bukti telah ditinjau tentang lokus anatomi, fisiologis, dan molekuler
dari tindakan anestesi. Jelas bahwa semua efek anestesi tidak dapat dilokalisasi ke
situs anatomi tertentu di SSP. Memang, bukti yang cukup mendukung kesimpulan
bahwa komponen yang berbeda dari keadaan anestesi dimediasi oleh tindakan di
situs anatomi yang berbeda. Demikian juga, tindakan anestesi tidak dapat
dilokalisasi ke proses fisiologis tunggal. Sementara ada konsensus bahwa anestesi
pada akhirnya mempengaruhi fungsi sinaptik, sebagai lawan rangsangan neuron
intrinsik, efek khusus mereka pada fungsi presinaptik dan postinaptik bervariasi
berdasarkan agen dan sinaps. Pada tingkat molekuler, anestesi volatil menunjukkan
beberapa selektivitas, tetapi masih mempengaruhi fungsi beberapa saluran ion dan
protein sinaptik. Anestesi intravena, etomidat, propofol, dan barbiturat, lebih
spesifik dengan reseptor GABAA sebagai target utama mereka. Meskipun efek ini
kemungkinan dimediasi melalui interaksi protein-anestesi langsung, banyak protein
dapat langsung berinteraksi dengan anestesi. Data genetik jelas menunjukkan
bahwa teori anestesi kesatuan tidak benar. Tidak ada mekanisme tunggal yang
bertanggung jawab atas efek dari semua anestesi umum, juga tidak ada mekanisme
tunggal yang bertanggung jawab atas semua efek dari anestesi tunggal. Gambar 10-
8 memberikan model sederhana tentang bagaimana efek molekuler dan seluler dari
anestesi umum dapat diringkas untuk menghasilkan anestesi. Kartun ini tidak
dimaksudkan untuk memasukkan semua target molekuler potensial anestesi umum;
melainkan hanya molekul-molekul dengan dukungan kuat dari berbagai pendekatan
investigasi yang diperlihatkan.
Meskipun rangkaian interaksi molekuler yang tepat yang bertanggung
jawab untuk menghasilkan anestesi belum sepenuhnya dijelaskan, anestesi
bertindak melalui efek selektif pada target molekuler tertentu. Revolusi teknologi
dalam biologi molekuler, genetika, neurofisiologi, dan neuroimaging
memungkinkan dekade berikutnya akan memberikan jawaban tambahan untuk
teka-teki mekanisme anestesi.

Gambar 10-8 Model multisite untuk anestesi. Anestesi dikelompokkan berdasarkan kesamaan
mekanisme. Panah menunjukkan aktivasi atau potensiasi, dan Ts menunjukkan penghambatan atau
antagonisme. Efek neurofisiologis dari anestesi umum disatukan ke dalam rangsangan neuron
(kemungkinan neuron menembak dan menyebarkan potensial akson) dan neurotransmisi rangsang
(aktivitas sinaptik pada sinapsis rangsang seperti glutamatergic). Rangsangan neuron dalam konteks
ini adalah jumlah dari faktor intrinsik dan ekstrinsik (misalnya, penghambatan GABAergik).

Ucapan Terima Kasih

Para penulis mengakui dukungan dana berkelanjutan yang murah hati dari Institut
Nasional Ilmu Kedokteran Umum, Institut Nasional Gangguan Neurologis dan
Stroke, Pusat Nasional untuk Sumber Daya Penelitian, Pusat Nasional untuk
Memajukan Ilmu Translasional, dan Institut Taylor untuk Psikiatri Inovatif (ASE),
untuk ASE -R01 GM108799, CMC-RO1 NS045905, R21 NS084360 dan BJP-
UL1TR000448, bawah laut KL2 TR000450.
REFERENSI
1. Alkire MT, Hudetz AG, Tononi G. Consciousness and anesthesia. Science.
2008;322:876–880.
2. Mashour GA. Top-down mechanisms of anesthetic-induced
unconsciousness. Front Syst Neurosci. 2014;8:115.
3. Tononi G. Consciousness as integrated information: a provisional
manifesto. Biol Bull. 2008;215:216–242.
4. Tononi G, Koch C. Consciousness: here, there and everywhere? Phil Trans
Royal Soc Lond Series B Biol Sci. 2015;370(1668). pii: 20140167.
5. Akeju O, Loggia ML, Catana C, et al. Disruption of thalamic functional
connectivity is a neural correlate of dexmedetomidine-induced
unconsciousness. eLife. 2014;3:e04499.
6. Friedman EB, Sun Y, Moore JT, et al. A conserved behavioral state barrier
impedes transitions between anesthetic-induced unconsciousness and
wakefulness: evidence for neural inertia. PLoS ONE. 2010;5:e11903.
7. Solt K, Cotten JF, Cimenser A, et al. Methylphenidate actively induces
emergence from general anesthesia. Anesthesiology. 2011;115:791–803.
8. Solt K, Van Dort CJ, Chemali JJ, et al. Electrical stimulation of the ventral
tegmental area induces reanimation from general anesthesia.
Anesthesiology. 2014;121:311–319.
9. Quasha AL, Eger EI II, Tinker JH. Determination and applications of MAC.
Anesthesiology. 1980;53:315–334.
10. White PF, Johnston RR, Eger EI 2nd. Determination of anesthetic
requirement in rats. Anesthesiology. 1974;40:52–57. 633
11. Franks NP, Lieb WR. Molecular and cellular mechanisms of general
anaesthesia. Nature. 1994;367:607–614.
12. Bowdle TA. Depth of anesthesia monitoring. Anesthesiol Clin.
2006;24:793–822.
13. Avidan MS, Jacobsohn E, Glick D, et al. Prevention of intraoperative
awareness in a high-risk surgical population. N Engl Jo Med.
2011;365:591–600.
14. Avidan MS, Zhang L, Burnside BA, et al. Anesthesia awareness and the
bispectral index. N Engl J Med. 2008;358:1097–1108.
15. Palanca BJ, Mashour GA, Avidan MS. Processed electroencephalogram in
depth of anesthesia monitoring. Curr Opin Anaesthesiol. 2009;22:553–559.
16. Bruhn J, Myles PS, Sneyd R, et al. Depth of anaesthesia monitoring: what’s
available, what’s validated and what’s next? Br J Anaesth. 2006;97:85–94.
17. Meyer H. Theorie der alkoholnarkose. Arch Exp Pathol Pharmacol.
1899;42:109– 118.
18. Overton CE. Studies of Narcosis. London, UK: Chapman and Hall; 1891.
19. Franks NP, Lieb WR. Where do general anaesthetics act? Nature.
1978;274:3393– 3342.
20. Larson ER. Fluorine compounds in anesthesiology. In: Trarrant P, ed.
Fluorine Chemistry Reviews. 3rd ed. New York, NY: Dekker; 1969.
21. Andrews PR, Jones GP, Poulton DB. Convulsant, anticonvulsant and
anaesthetic barbiturates: in vivo activities of oxo- and thiobarbiturates
related to pentobarbitone. Eur J Pharmacol. 1982;79:61–65.
22. Paul SM, Purdy RH. Neuroactive steroids. FASEB J. 1992;6:2311–2322.
23. Koblin DD, Chortkoff BS, Laster MJ, et al. Polyhalogenated and
perfluorinated compounds that disobey the Meyer–Overton hypothesis.
Anesth Analg. 1994;79:1043–1048.
24. Kandel L, Chortkoff BS, Sonner J, et al. Nonanesthetics can suppress
learning. Anesth Analg. 1996;82:321–326.
25. Alifimoff JK, Firestone LL, Miller KW. Anaesthetic potencies of primary
alkanols: implications for the molecular dimensions of the anaesthetic site.
Br J Pharmacol. 1989;96:9–16.
26. Raines DE, Korten SE, Hill AG, et al. Anesthetic cutoff in
cycloalkanemethanols: a test of current theories. Anesthesiology.
1993;78:918–927.
27. Liu J, Laster MJ, Koblin DD, et al. A cutoff in potency exists in the
perfluoroalkanes. Anesth Analg. 1994;79:238–244.
28. Andrews PR, Mark LC. Structural specificity of barbiturates and related
drugs. Anesthesiology. 1982;57:314–320.
29. Ryder S, Way WL, Trevor AJ. Comparative pharmacology of the optical
isomers of ketamine in mice. Eur J Pharmacol. 1978;49:15–23.
30. Wittmer LL, Hu Y, Kalkbrenner M, et al. Enantioselectivity of steroid-
induced gamma-aminobutyric acid A receptor modulation and anesthesia.
Mol Pharmacol. 1996;50:1581–1586.
31. Tomlin SL, Jenkins A, Lieb WR, et al. Stereoselective effects of etomidate
optical 634 isomers on gamma-aminobutyric acid type A receptors and
animals. Anesthesiology. 1998;88:708–717.
32. Lysko GS, Robinson JL, Casto R, et al. The stereospecific effects of
isoflurane isomers in vivo. Eur J Pharmacol. 1994;263:25–29.
33. Smith RA, Porter EG, Miller KW. The solubility of anesthetic gases in lipid
bilayers. Biochim Biophys Acta. 1981;645:327–338.
34. Franks NP. Molecular targets underlying general anaesthesia. Br J
Pharmacol. 2006;147(Suppl 1):S72–S81.
35. Franks NP, Lieb WR. Do general anaesthetics act by competitive binding to
specific receptors? Nature. 1984;310:599–601.
36. Franks NP, Lieb WR. Mapping of general anaesthetic target sites provides
a molecular basis for cutoff effects. Nature. 1985;316:349–351.
37. Dubois BW, Cherian SF, Evers AS. Volatile anesthetics compete for
common binding sites on bovine serum albumin: a 19F-NMR study. Proc
Natl Acad Sci U S A. 1993;90:6478–6482.
38. Dubois BW, Evers AS. 19F-NMR spin-spin relaxation (T2) method for
characterizing volatile anesthetic binding to proteins: analysis of isoflurane
binding to serum albumin. Biochemistry. 1992;31:7069–7076.
39. Eckenhoff RG, Shuman H. Halothane binding to soluble proteins
determined by photoaffinity labeling. Anesthesiology. 1993;79:96–106.
40. Eckenhoff RG. Amino acid resolution of halothane binding sites in serum
albumin. J Biol Chem. 1996;271:15521–15526.
41. Husain SS, Ziebell MR, Ruesch D, et al. 2-(3-Methyl-3H-diaziren-3-
yl)ethyl 1-(1- phenylethyl)-1H-imidazole-5-carboxylate: a derivative of the
stereoselective general anesthetic etomidate for photolabeling ligand-gated
ion channels. J Med Chem. 2003;46:1257–1265.
42. Hall MA, Xi J, Lor C, et al. m-Azipropofol (AziPm) a photoactive analogue
of the intravenous general anesthetic propofol. J Med Chem. 2010;53:5667–
5675.
43. Yip GM, Chen ZW, Edge CJ, et al. A propofol binding site on mammalian
GABAA receptors identified by photolabeling. Nat Chem Biol.
2013;9:715–720.
44. Chiara DC, Dostalova Z, Jayakar SS, et al. Mapping general anesthetic
binding site(s) in human α1β3 γ-aminobutyric acid type A receptors with
[3H]TDBzletomidate, a photoreactive etomidate analog. Biochemistry.
2012;51:836–847.
45. Chen ZW, Wang C, Krishnan K, et al. 11-Trifluoromethyl-phenyldiazirinyl
neurosteroid analogues: potent general anesthetics and photolabeling
reagents for GABAA receptors. Psychopharmacology. 2014;231:3479–
3491.
46. Li GD, Chiara DC, Sawyer GW, et al. Identification of a GABAA receptor
anesthetic binding site at subunit interfaces by photolabeling with an
etomidate analog. J Neurosci. 2006;26:11599–11605.
47. Jayakar SS, Zhou X, Chiara DC, et al. Multiple propofol-binding sites in a
γaminobutyric acid type A receptor (GABAAR) identified using a
photoreactive propofol analog. J Biol Chem. 2014;289:27456–2768. 635
48. Chiara DC, Jayakar SS, Zhou X, et al. Specificity of intersubunit general
anestheticbinding sites in the transmembrane domain of the human α1β3γ2
gammaaminobutyric acid type A (GABAA) receptor. J Biol Chem.
2013;288:19343–19357.
49. Franks NP, Jenkins A, Conti E, et al. Structural basis for the inhibition of
firefly luciferase by a general anesthetic. Biophysical Journal.
1998;75:2205–2211.
50. Bocquet N, Nury H, Baaden M, et al. X-ray structure of a pentameric ligand-
gated ion channel in an apparently open conformation. Nature.
2009;457:111–114
51. Nury H, Bocquet N, Le Poupon C, et al. Crystal structure of the extracellular
domain of a bacterial ligand-gated ion channel. J Mol Biol. 2010;395:1114–
1127.
52. Miller PS, Aricescu AR. Crystal structure of a human GABAA receptor.
Nature. 2014;512:270–275.
53. MacIver MB, Kendig JJ. Anesthetic effects on resting membrane potential
are voltage-dependent and agent-specific. Anesthesiology. 1991;74:83–88.
54. Madison DV, Nicoll RA. General anesthetics hyperpolarize neurons in the
vertebrate central nervous system. Science. 1982;217:1055–1057.
55. Ries CR, Puil E. Mechanism of anesthesia revealed by shunting actions of
isoflurane on thalamocortical neurons. J Neurophysiol. 1999;81:1795–
1801.
56. Larrabee MG, Posternak JM. Selective action of anesthetics on synapses
and axons in mammalian sympathetic ganglia. J Neurophysiol. 1952;15:91–
114.
57. Richards CD, Russell WJ, Smaje JC. The action of ether and
methoxyflurane on synaptic transmission in isolated preparations of the
mammalian cortex. J Physiol. 1975;248:121–142.
58. Richards CD, White AE. The actions of volatile anaesthetics on synaptic
transmission in the dentate gyrus. J Physiol. 1975;252:241–257.
59. Langmoen IA, Larsen M, Berg-Johnsen J. Volatile anaesthetics: cellular
mechanisms of action. Eur J Anaesthesiol. 1995;12:51–58.
60. Wu XS, Sun JY, Evers AS, et al. Isoflurane inhibits transmitter release and
the presynaptic action potential. Anesthesiology. 2004;100:663–670.
61. Purtell K, Gingrich KJ, Ouyang W, et al. Activity-dependent depression of
neuronal sodium channels by the general anaesthetic isoflurane. Br J
Anaesth. 2015;115:112–121.
62. Kullmann DM, Martin RL, Redman SJ. Reduction by general anaesthetics
of group Ia excitatory postsynaptic potentials and currents in the cat spinal
cord. J Physiol. 1989;412:277–296.
63. MacIver MB, Roth SH. Inhalational anaesthetics exhibit pathway-specific
and differential actions on hippocampal synaptic responses in vitro. Br J
Anaesth. 1988;60:680–691.
64. Nicoll RA, Eccles JC, Oshima T, et al. Prolongation of hippocampal
inhibitory postsynaptic potentials by barbiturates. Nature. 1975;258:625–
627.
65. Proctor WR, Mynlieff M, Dunwiddie TV. Facilitatory action
66. Collins GG. Effects of the anaesthetic 2,6-diisopropylphenol on synaptic
transmission in the rat olfactory cortex slice. Br J Pharmacol. 1988;95:939–
949.
67. Nicoll RA. The effects of anaesthetics on synaptic excitation and inhibition
in the olfactory bulb. J Physiol. 1972;223:803–814.
68. Harrison NL, Vicini S, Barker JL. A steroid anesthetic prolongs inhibitory
postsynaptic currents in cultured rat hippocampal neurons. J Neurosci.
1987;7:604–609.
69. Perouansky M, Baranov D, Salman M, et al. Effects of halothane on
glutamate receptor-mediated excitatory post-synaptic currents: a patch-
clamp study in adult mouse hippocampal slices. Anesthesiology.
1995;83:109–119.
70. Buggy DJ, Nicol B, Rowbotham DJ, et al. Effects of intravenous anesthetic
agents on glutamate release: a role for GABAA receptor-mediated
inhibition. Br J Pharmacol. 1988;95:939–949.
71. Kendall TJ, Minchin MC. The effects of anaesthetics on the uptake and
release of amino acid neurotransmitters in thalamic slices. Br J Pharmacol.
1982;75:219–227.
72. Larsen M, Haugstad TS, Berg-Johnsen J, et al. Effect of isoflurane on
release and uptake of gamma-aminobutyric acid from rat cortical
synaptosomes. Br J Anaesth. 1998;80:634–638.
73. Collins GG. Release of endogenous amino acid neurotransmitter candidates
from rat olfactory cortex slices: possible regulatory mechanisms and the
effects of pentobarbitone. Brain Research. 1980;190:517–528.
74. Murugaiah KD, Hemmings HC Jr. Effects of intravenous general
anesthetics on [3H]GABA release from rat cortical synaptosomes.
Anesthesiology. 1998;89:919– 928.
75. Mantz J, Lecharny JB, Laudenbach V, et al. Anesthetics affect the uptake
but not the depolarization-evoked release of GABA in rat striatal
synaptosomes. Anesthesiology. 1995;82:502–511.
76. Westphalen RI, Hemmings HC Jr. Selective depression by general
anesthetics of glutamate versus GABA release from isolated cortical nerve
terminals. J Pharmacol Exp Ther. 2003;304:1188–1196.
77. Westphalen RI, Desai KM, Hemmings HC Jr. Presynaptic inhibition of the
release of multiple major central nervous system neurotransmitter types by
the inhaled anaesthetic isoflurane. Br J Anaesth. 2013;110:592–599.
78. Baumgart JP, Zhou ZY, Hara M, et al. Isoflurane inhibits synaptic vesicle
exocytosis through reduced Ca 2+ influx, not Ca 2+-exocytosis coupling.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112:11959–11964.
79. Hawasli AH, Saifee O, Liu C, et al. Resistance to volatile anesthetics by
mutations enhancing excitatory neurotransmitter release in Caenorhabditis
elegans. Genetics. 2004;168:831–843.
80. van Swinderen B, Saifee O, Shebester L, et al. A neomorphic syntaxin
mutation blocks volatile-anesthetic action in Caenorhabditis elegans. Proc
Natl Acad Sci U S A. 1999;96:2479–2484. 637
81. Herring BE, Xie Z, Marks J, et al. Isoflurane inhibits the neurotransmitter
release machinery. J Neurophysiol. 2009;102:1265–1273.
82. Richards CD, Smaje JC. Anaesthetics depress the sensitivity of cortical
neurones to L-glutamate. Br J Pharmacol. 1976;58:347–357.
83. Smaje JC. General anaesthetics and the acetylcholine-sensitivity of cortical
neurones. Br J Pharmacol. 1976;58:359–366.
84. Olsen RW, Li GD. GABAA receptors as molecular targets of general
anesthetics: identification of binding sites provides clues to allosteric
modulation. Can J Anaesth. 2011;58:206–215.
85. Akk G, Steinbach JH. Structural studies of the actions of anesthetic drugs
on the gamma-aminobutyric acid type A receptor. Anesthesiology.
2011;115:1338–1348.
86. Jones MV, Brooks PA, Harrison NL. Enhancements of gamma-
aminobutyric acidactivated C1 - currents in cultured rat hippocampal
neurones by three volatile anesthetics. J Physiol. 1992;449:279–293.
87. Haydon DA, Urban BW. The actions of some general anesthetics on the
potassium current of the squid giant axon. J Physiol. 1986;373:311–327.
88. Herrington J, Stern RC, Evers AS, et al. Halothane inhibits two components
of calcium current in clonal (GH3) pituitary cells. J Neurosci.
1991;11:2226–2240.
89. Herold KF, Hemmings HC Jr. Sodium channels as targets for volatile
anesthetics. Front Pharmacol. 2012;3:50.
90. Rehberg B, Xiao YH, Duch DS. Central nervous system sodium channels
are significantly suppressed at clinical concentrations of volatile anesthetics.
Anesthesiology. 1996;84:1223–1233.
91. Ratnakumari L, Hemmings HC Jr. Inhibition of presynaptic sodium
channels by halothane. Anesthesiology. 1998;88:1043–1054.
92. Shiraishi M, Harris RA. Effects of alcohols and anesthetics on recombinant
voltagegated Na+ channels. J Pharmacol Exp Ther. 2004;309:987–994.
93. Frenkel C, Weckbecker K, Wartenberg HC, et al. Blocking effects of the
anaesthetic etomidate on human brain sodium channels. Neurosc Lett.
1998;249:131–134.
94. Rehberg B, Duch DS. Suppression of central nervous system sodium
channels by propofol. Anesthesiology. 1999;91:512–520.
95. Eskinder H, Rusch NJ, Supan FD, et al. The effects of volatile anesthetics
on L- and T-type calcium channel currents in canine cardiac Purkinje cells.
Anesthesiology. 1991;74:919–926.
96. Terrar DA. Structure and function of calcium channels and the actions of
anaesthetics. Br J Anaesth. 1993;71:39–46.
97. Gundersen CB, Umbach JA, Swartz BE. Barbiturates depress currents
through human-brain calcium channels studied in xenopus oocytes. J
Pharmacol Exp Ther. 1988;247:824–829.
98. Hall AC, Lieb WR, Franks NP. Insensitivity of P-type calcium channels to
inhalational and intravenous general anesthetics. Anesthesiology.
1994;81:117– 1123. 638
99. Study RE. Isoflurane inhibits multiple voltage-gated calcium currents in
hippocampal pyramidal neurons. Anesthesiology. 1994;81:104–116.
100. Takenoshita M, Steinbach JH. Halothane blocks low-voltage-activated
calcium current in rat sensory neurons. J Neurosci. 1991;11:1404–1412.
101. Ffrench-Mullen JM, Barker JL, Rogawski MA. Calcium current block by
(-)- pentobarbital, phenobarbital, and CHEB but not (+)-pentobarbital in
acutely isolated hippocampal CA1 neurons: comparison with effects on
GABA-activated Cl - current. J Neurosci. 1993;13:3211–3221.
102. Correa AM. Gating kinetics of Shaker K+ channels are differentially
modified by general anesthetics. Am J Physiol. 1998;275:C1009–C1021.
103. Friederich P, Urban BW. Interaction of intravenous anesthetics with
human neuronal potassium currents in relation to clinical concentrations.
Anesthesiology. 1999;91:1853–1860.
104. Gerstin KM, Gong DH, Abdallah M, et al. Mutation of KCNK5 or Kir3.2
potassium channels in mice does not change minimum alveolar anesthetic
concentration. Anesth Analg. 2003;96:1345–1349.
105. Gibbons SJ, Nunez-Hernandez R, Maze G, et al. Inhibition of a fast
inwardly rectifying potassium conductance by barbiturates. Anesth Analg.
1996;82:1242– 1246.
106. Stadnicka A, Bosnjak ZJ, Kampine JP, et al. Effects of sevoflurane on
inward rectifier K+ current in guinea pig ventricular cardiomyocytes. Am J
Physiol. 1997;273:H324–H332.
107. Patel AJ, Honore E. Anesthetic-sensitive 2P domain K+ channels.
Anesthesiology. 2001;95:1013–1021.
108. Steinberg EA, Wafford KA, Brickley SG, et al. The role of K2p channels
in anaesthesia and sleep. Pflugers Arch. 2015;467:907–916.
109. Franks NP, Lieb WR. Volatile general anaesthetics activate a novel
neuronal K+ current. Nature. 1988;333:662–664.
110. Winegar BD, Yost CS. Volatile anesthetics directly activate baseline S
K+ channels in aplysia neurons. Brain Res. 1998;807:255–262.
111. Honore E. The neuronal background K2P channels: focus on TREK1. Nat
Rev Neurosci. 2007;8:251–261.
112. Patel AJ, Honore E, Lesage F, et al. Inhalational anesthetics activate two-
poredomain background K+ channels. Nat Neurosci. 1999;2:422–426.
113. Gruss M, Bushell TJ, Bright DP, et al. Two-pore-domain K+ channels are
a novel target for the anesthetic gases xenon, nitrous oxide, and
cyclopropane. Mol Pharmacol. 2004;65:443–452.
114. Postea O, Biel M. Exploring HCN channels as novel drug targets. Nat Rev
Drug Discov. 2011;10:903–914.
115. Chen X, Sirois JE, Lei Q, et al. HCN subunit-specific and cAMP-
modulated effects of anesthetics on neuronal pacemaker currents. J
Neurosci. 2005;25:5803–5814.
116. Chen X, Shu S, Bayliss DA. HCN1 channel subunits are a molecular
substrate for 639 hypnotic actions of ketamine. J Neurosci. 2009;29:600–
609.
117. Cacheaux LP, Topf N, Tibbs GR, et al. Impairment of hyperpolarization-
activated, cyclic nucleotide-gated channel function by the intravenous
general anesthetic propofol. J Pharmacol Exp Ther. 2005;315:517–525.
118. Akk G, Mennerick S, Steinbach JH. Actions of anesthetics on excitatory
transmitter-gated channels. Handb Exp Pharmacol. 2008:53–84.
119. Krasowski MD, Harrison NL. General anaesthetic actions on ligand-gated
ion channels. Cell Mol Life Sci. 1999;55:1278–1303.
120. Wakamori M, Ikemoto Y, Akaike N. Effects of two volatile anesthetics
and a volatile convulsant on the excitatory and inhibitory amino acid
responses in dissociated CNS neurons of the rat. J Neurophysiol.
1991;66:2014–2021.
121. Lin L, Chen LL, Harris RA. Enflurane inhibits NMDA, AMPA and
kainate-induced currents in Xenopus oocytes expressing mouse and human
brain mRNA. FASEB J. 1992;7:479–485.
122. Weight FF, Lovinger DM, White G, et al. Alcohol and anesthetic actions
on excitatory amino acid-activated ion channels. Ann NY Acad Sci.
1991;625:97–107.
123. Dildy-Mayfield JE, Eger EI II, Harris RA. Anesthetics produce subunit-
selective actions on glutamate receptors. J Pharmacol Exp Ther.
1996;276:1058–1065.
124. Minami K, Wick MJ, Stern-Bach Y, et al. Sites of volatile anesthetic
action on kainate (glutamate receptor 6) receptors. J Biol Chem.
1998;273:8248–8255.
125. Aronstam RS, Martin DC, Dennison RL. Volatile anesthetics inhibit
NMDAstimulated 45Ca uptake by rat brain microvesicles. Neurochem Res.
1994;19:1515– 1520.
126. Anis NA, Berry SC, Burton NR, et al. The dissociative anaesthetics,
ketamine and phencyclidine, selectively reduce excitation of central
mammalian neurones by Nmethyl-aspartate. Br J Pharmacol. 1983;79:565–
575.
127. Lodge D, Anis NA, Burton NR. Effects of optical isomers of ketamine on
excitation of cat and rat spinal neurons by amino-acids and acetylcholine.
Neurosci Lett. 1982;29:281–286.
128. Zeilhofer HU, Swandulla D, Geisslinger G, et al. Differential effects of
ketamine enantiomers on NMDA receptor currents in cultured neurons. Eur
J Pharmacol. 1992;213:155–158.
129. Jevtovic-Todorovic V, Todorovic SM, Mennerick S, et al. Nitrous oxide
(laughing gas) is an NMDA antagonist, neuroprotectant and neurotoxin. Nat
Med. 1998;4:460–463.
130. Mennerick S, Jevtovic-Todorovic V, Todorovic SM, et al. Effect of
nitrous oxide on excitatory and inhibitory synaptic transmission in
hippocampal cultures. J Neurosci. 1998;18:9716–9726.
131. Franks NP, Dickinson R, de Sousa SL, et al. How does xenon produce
anaesthesia?. Nature. 1998;396:324.
132. Barker JL, Harrison NL, Lange GD, et al. Potentiation of gamma-
aminobutyricacid-activated chloride conductance by a steroid anesthetic in
cultured rat spinal 640 neurons. J Physiol Lond. 1987;386:485–501.
133. Hales TH, Lambert JJ. Modulation of the GABAA receptor by propofol.
Br J Pharmacol. 1988;93:84P.
134. Macdonald RL, Olsen RW. GABAA receptor channels. Annu Rev
Neurosci. 1994;17:569–602.
135. Macdonald RL, Rogers CJ, Twyman RE. Barbiturate regulation of kinetic
properties of the GABAA receptor channels of mouse spinal neurones in
culture. J Physiol. 1989;417:483–500.
136. Hall AC, Lieb WR, Franks NP. Stereoselective and non-stereoselective
actions of isoflurane on the GABAA receptor. Br J Pharmacol.
1994;112:906–910.
137. Nakahiro M, Yeh JZ, Brunner E, et al. General anesthetics modulate
GABA receptor channel complex in rat dorsal root ganglion neurons.
FASEB J. 1989;3:1850–1854.
138. Fujiwara N, Higashi H, Nishi S, et al. Changes in spontaneous firing
patterns of rat hippocampal neurones induced by volatile anaesthetics. J
Physiol. 1988;402:155– 175.
139. Yeh JZ, Quandt FN, Tanguy J, et al. General anesthetic action on
gammaaminobutyric acid-activated channels. Ann NY Acad Sci.
1991;625:155–173.
140. Banks MI, Pearce RA. Dual actions of volatile anesthetics on GABA(A)
IPSCs: dissociation of blocking and prolonging effects. Anesthesiology.
1999;90:120–134.
141. Pritchett DB, Sontheimer H, Shivers BD, et al. Importance of a novel
GABAA receptor subunit for benzodiazepine pharmacology. Nature.
1989;338:582–585.
142. Hill-Venning C, Belelli D, Peters JA, et al. Subunit-dependent interaction
of the general anaesthetic etomidate with the gamma-aminobutyric acid type
A receptor. Br J Pharmacol. 1997;120:749–756.
143. Davies PA, Hanna MC, Hales TG, et al. Insensitivity to anaesthetic agents
conferred by a class of GABAA receptor subunit. Nature. 1997;385:820–
823.
144. Zhu WJ, Wang JF, Krueger KE, et al. Delta subunit inhibits neurosteroid
modulation of GABAA receptors. J Neurosci. 1996;16:6648–6656.
1. Mihic SJ, Harris RA. Inhibition of rho1 receptor GABAergic currents by
alcohols and volatile anesthetics. J Pharmacol Exp Ther. 1996;277:411–416