Kejang terjadi pada sekitar 1–5 per 1.

000 kelahiran hidup, dan merupakan yang paling

umum kondisi neurologis yang dikelola oleh layanan perawatan neurokritis neonatal. Ada
beberapa faktor usia tertentu yang khusus untuk perkembangan otak, yang mempengaruhi
rangsangan dan kejang generasi, respons terhadap pengobatan, dan dampak kejang pada
struktur dan fungsi otak. Kejang neonatal sering dikaitkan dengan cedera otak serius yang
mendasari seperti hipoksiaiskemia, stroke, atau perdarahan. Video-electroencephalogram
konvensional, berkepanjangan, terus menerus (cEEG) adalah standar emas untuk mendeteksi
kejang, sedangkan EEG terintegrasi amplitudo (aEEG) adalah alat samping tempat tidur yang
nyaman dan berguna. Evaluasi kejang neonatal melibatkan pencarian menyeluruh etiologi
kejang, dan termasuk riwayat klinis rinci, kimia rutin, neuroimaging (dan lebih disukai
magnetic resonance imaging, MRI), dan pengujian khusus seperti skrining untuk kesalahan
metabolisme bawaan jika tidak ada penyebab struktural yang diidentifikasi dan kejang tetap
ada setelah koreksi defisit metabolik transien. Pendapat ahli mendukung perawatan medis
cepat untuk menghapuskan kejang elektrografi, namun risiko relatif versus manfaat untuk
pengobatan agresif pengobatan kejang neonatal tidak diketahui. Sementara ada semakin
banyak bukti yang mendukung efek berbahaya dari kejang pada otak berkembang, ada juga
bukti yang umum digunakan obat berpotensi neurotoksik pada model hewan. Agen baru
tampak kurang berbahaya, tapi data tentang dosis dan kemanjuran yang optimal masih
kurang.

Neonatus memiliki risiko tinggi untuk kejang dibandingkan dengan kelompok usia
lainnya [1]. Risiko tinggi untuk kejang - dan terutama kejang bergejala akut - kemungkinan
multifaktorial, dan karena rangsangan relatif dari perkembangan otak neonatal, serta risiko
tinggi untuk cedera otak karena hipoksia-iskemia global, stroke, dan perdarahan intrakranial [
2]. Perkiraan tingkat kejang pada bayi baru lahir cukup bulan dikatakan sekitar 1–5 per 1.000
kelahiran hidup [3–5]. Namun, studi berbasis populasi tidak memperhitungkan akurasi
diagnosis yang rendah dari diagnosis hanya dengan observasi klinis [6, 7], dan standar emas.
Pemantauan video-electroencephalogram (cEEG) yang terus menerus dan berkepanjangan
tidak cukup tersedia secara luas untuk membuat prediksi berbasis populasi, oleh karena itu
insiden sebenarnya masih belum diketahui.

Diagnosis banding untuk kejang neonatal luas, dan mencakup penyebab metabolik
struktural, dan genetik (Kotak 1). Kejang yang timbul dari penyebab gejala akut seperti
ensefalopati hipoksia-iskemik, gangguan metabolisme transien, infeksi, stroke, atau
perdarahan intrakranial, jauh lebih umum daripada epilepsi onset neonatal, yang mungkin
karena malformasi, cedera sebelumnya, atau penyebab genetik. Kondisi langka seperti
bawaan lahir kesalahan metabolisme, epilepsi yang responsif terhadap vitamin, dan sindrom
epilepsi neonatal harus dipertimbangkan dalam pengaturan kejang refraktori.

Kejang neonatal memiliki risiko tinggi untuk kematian dini. Di antara mereka yang
selamat, cacat motorik dan kognitif, serta epilepsi sering terjadi [10]. Hasilnya sangat
bergantung pada proses penyakit yang mendasari dan tingkat keparahan cedera otak yang
mendasari. Dampak kejang itu sendiri tidak diketahui, meskipun penelitian pada model
hewan menunjukkan bahwa kejang dapat mengubah perkembangan otak, yang menyebabkan
defisit dalam pembelajaran, memori, dan perilaku.

Patofisiologi

Ada beberapa, faktor usia tertentu yang khusus untuk otak neonatal yang
menyebabkan peningkatan rangsangan dan kejang, respon yang buruk terhadap obat
konvensional, dan dampak buruk pada perkembangan otak (lihat [12] untuk review yang
sangat baik).

Peningkatan rangsangan otak neonatal

Ada banyak mekanisme yang membuat otak yang belum matang menjadi
hipereksitabilitas dibandingkan dengan otak orang dewasa [12, 13]. Pertama, periode
neonatal adalah waktu fisiologis, sinaptogenesis tergantung penggunaan, dan kepadatan
tulang belakang sinaps dan dendritik berada pada puncaknya [14, 15]. Kedua, neuron
glutamatergic - mekanisme eksitatori utama dari otak yang sedang berkembang dan otak
dewasa - terlalu banyak, dan reseptornya dikonfigurasi dengan subunit yang memungkinkan
hiper-rangsangan relatif [16, 17]. Ketiga, gamma-amino-butyric acid (GABA) - mekanisme
penghambatan utama otak orang dewasa - dapat mengerahkan aksi eksitatori paradoks di otak
yang sedang berkembang karena kelebihan NKCC1, dan ekspresi tertunda dari co-transporter
KCC2 klorida, yang mengarah ke konsentrasi klorida intraseluler yang tinggi, dan
depolarisasi sebagai respons terhadap agen GABAergic [18-20].

Antikonvulsan dan otak berkembang

Perkembangan yang belum matang dari sistem neurotransmitter rangsang dan

penghambatan menyebabkan kurangnya target yang baik untuk obat anti-kejang
konvensional, yang membuat neonatalkejang sangat sulit diobati. Otak yang belum matang
mungkin resisten terhadap obat-obatan yang bertindak sebagai agonis GABA, tidak hanya
sebagai hasil dari gradien klorida paradoks seperti yang dibahas di atas, tetapi juga karena
ekspresi reseptor yang lebih rendah secara keseluruhan, dan komposisi subunit yang belum
matang yang kurang sensitif terhadap benzodiazepin daripada otak orang dewasa [12, 13].

Kejang dan perkembangan otak awal

Sementara penelitian awal dengan model hewan menunjukkan bahwa otak yang
sedang berkembang lebih tahan daripada otak orang dewasa terhadap nekrosis yang diinduksi
kejang, penelitian yang lebih baru menunjukkan bahwa kejang pada awal kehidupan dapat
memengaruhi otak yang sedang berkembang dengan mengubah sirkuit saraf, yang dapat
mengakibatkan gangguan pembelajaran dan memori, dan peningkatan kerentanan terhadap
epilepsi di kemudian hari (ditinjau dalam [11]). Model hewan dari kejang kehidupan awal
menunjukkan perubahan perkembangan yang dapat mencakup pengurangan kepadatan duri
dendritik di neuron piramidal hipokampus, penurunan neurogenesis, hilangnya neuron
tertunda, dan perubahan plastisitas hipokampus seperti penurunan kapasitas untuk potensiasi
jangka panjang, pengurangan kerentanan terhadap kayu bakar dan ditingkatkan
penghambatan pulsa berpasangan [21-24]. Penelitian pada manusia pada anak-anak dengan
cedera hipoksia-iskemik menunjukkan hubungan independen antara kejang dan gangguan
metabolisme otak, serta hasil perkembangan saraf jangka panjang yang buruk [25, 26].

Tujuan Manajemen

Tujuan manajemen keseluruhan untuk kejang neonatal adalah untuk mengidentifikasi

dengan cepat dan akurat, dan menghapus kejang elektrografi, sambil menentukan penyebab
yang paling mungkin mendasari. Kejang neonatal seringkali merupakan tanda pertama dari
disfungsi neurologis, dan seringkali merupakan gejala awal dari disfungsi neurologis. indikasi
cedera otak serius yang mendasari [27, 28]. Oleh karena itu, kecurigaan kejang pada bayi
baru lahir harus ditangani sebagai keadaan darurat neurologis, dan evaluasi cepat dan
menyeluruh segera untuk mengidentifikasi penyebabnya, serta manajemen medis darurat
untuk menghapus kejang sambil mencegah cedera sekunder dengan menjaga suhu fisiologis,
glukosa, oksigenasi, ventilasi, dan tekanan darah.

Deteksi dan Pemantauan Kejang

Metode umum untuk mengidentifikasi kejang neonatal diuraikan dalam Tabel 1.

Evaluasi klinis kejang kira-kira 50% akurat untuk kejadian yang terdeteksi di samping tempat
tidur. Selain itu, deteksi klinis memerlukan pengamatan terus-menerus oleh staf di samping
tempat tidur, dan meskipun demikian akan gagal mendeteksi kejang tanpa atau korelasi klinis
yang sangat halus (misalnya deviasi mata atau gerakan klonik halus yang ditutupi oleh
selimut bayi). Kejang subklinis merupakan mayoritas dari semua kejang pada neonatus,
terutama dalam keadaan cedera otak yang parah, dan pada anak-anak yang telah menerima
obat kejang [7, 29-31].

Panduan terbaru dari American Clinical Neurophysiology Society menetapkan standar

untuk pemantauan neurofisiologi pada neonatus [32]. Video-electroencephalograpy (cEEG)
berkelanjutan, dengan elektroda ditempatkan sesuai dengan sistem 10-20 internasional,
dimodifikasi untuk

neonatus, adalah standar emas untuk pemantauan [33-35]. Hambatan untuk

menerapkan teknologi ini termasuk kebutuhan akan pelatihan khusus untuk penerapan dan
interpretasi rekaman, serta akses variabel ke peralatan, dan biaya tinggi. Setelah dimulai,
cEEG harus dipertahankan sampai kejang elektrografi telah sembuh setidaknya selama 24
jam, atau 3-4 kejadian klinis telah ditangkap dan ditentukan bukan kejang [32].
Elektroensefalografi terintegrasi amplitudo (aEEG, neurofisiologi samping tempat tidur yang
disederhanakan alat yang dapat diterapkan dan diinterpretasikan oleh neonatologis, perawat,
atau staf samping tempat tidur Perawatan Intensif lainnya) digunakan untuk melengkapi atau
bahkan menggantikan cEEG di semakin banyak pusat. Karena aEEG menggunakan sejumlah
saluran terbatas untuk merekam sinyal EEG yang banyak diproses (difilter, diperbaiki, dan
ditampilkan pada amplitudo semi-logaritmik dan skala terkompresi waktu), ada beberapa
batasan pada teknologi ini yang harus diperhitungkan ketika digunakan untuk manajemen
kejang neonatal (Tabel 1). Mesin yang memungkinkan untuk pemantauan bersamaan dan
tampilan aEEG (di samping tempat tidur) dan cEEG (di lab neurofisiologi atau jarak jauh)
menggunakan perangkat keras yang sama telah disarankan sebagai cara untuk
mengoptimalkan penggunaan kedua teknologi, sehingga tim samping tempat tidur dan ahli
saraf dapat siap terlibat dalam cepat, manajemen real-time kejang elektrografi (Gambar 1)
[36].

Deteksi kejang otomatis - dengan alarm untuk memperingatkan praktisi di samping

tempat tidur jika ada dugaan kejang - adalah opsi menarik yang mungkin menawarkan solusi
paling praktis untuk implementasi skala luas dari deteksi dan manajemen kejang. Namun, ada
beberapa tantangan yang membatasi pengembangan algoritme deteksi otomatis, termasuk:
sifat pola kejang neonatal yang sangat bervariasi, frekuensi artefak potensial yang tinggi di
ruang perawatan intensif, dan ketidakpastian mengenai standar emas yang digunakan untuk
menguji algoritme mengingat informasi yang terbatas mengenai keandalan antar penilai di
antara pembaca ahli manusia (ditinjau dalam [42]). Algoritme baru yang menggunakan
pembelajaran mesin, serta pembobotan temporal dan spasial menjanjikan [43–46]

Evaluasi Diagnostik

Evaluasi awal neonatus dengan dugaan kejang juga harus fokus pada identifikasi
cepat dari etiologi. Evaluasi yang muncul dari glukosa serum dan faktor risiko infeksi
merupakan langkah pertama yang penting, karena hipoglikemia dan meningitis bakterial
dapat menyebabkan cedera permanen jika tidak ditangani [8]. Evaluasi tambahan di samping
tempat tidur harus mencakup pengukuran dan pengobatan gangguan elektrolit. Anamnesis
yang komprehensif dan pemeriksaan fisik merupakan alat penting untuk menilai faktor risiko
dan tanda penyebab kejang neonatal yang umum dan jarang. Evaluasi lebih lanjut, termasuk
pengujian genetik, asam amino serum, amonia, laktat, dan asam lemak rantai sangat panjang,
asam organik urin dan sulfit, dan studi cairan serebrospinal untuk glukosa, glisin, laktat dan
neurotransmiter, serta pengujian tambahan untuk kesalahan bawaan Metabolisme dapat
dijamin berdasarkan kasus per kasus, terutama dalam pengaturan kejang refrakter medis
dengan etiologi yang tidak diketahui, atau pola burstsuppression pada EEG pada neonatus
tanpa cedera otak. Neuroimaging rinci menggunakan resonansi magnetik (MR) penting untuk
mengidentifikasi cedera yang mendasari atau kelainan perkembangan, dan untuk membantu
dokter dan keluarga untuk lebih memahami prognosis [47]. Ultrasonografi kranial, yang
tersedia di samping tempat tidur di sebagian besar unit, penting untuk penilaian awal yang
cepat pada neonatus yang sakit untuk mengidentifikasi lesi yang menempati ruang besar,
seperti perdarahan, malformasi arteriovenosa atau hidrosefalus, tetapi tidak sensitif untuk
global dan fokal hipoksia-iskemik cedera, terutama pada hari-hari setelah iktus. Computed
tomography (CT) memaparkan bayi pada radiasi pengion dan memberikan resolusi yang
lebih rendah dari MRI di sebagian besar keadaan, dan karenanya harus dihindari.

Strategi Farmakologis

Tidak ada pedoman berbasis bukti untuk manajemen farmakologis kejang neonatal
[48, 49]. Pendapat ahli mendukung penggunaan pengobatan farmakologis dengan tujuan
menghapuskan kejang elektrografi, bahkan yang tidak memiliki korelasi klinis [42]. Namun,
bukti kurang mengenai manfaat relatif versus potensi bahaya antikonvulsan yang digunakan
untuk mengobati kejang pada neonatus, banyak di antaranya dapat menyebabkan apoptosis
neuronal pada hewan. model [50]. Karena kejang bersifat refrakter terhadap dosis awal
pengobatan pada sekitar 50% kasus [51], evaluasi ulang cEEG dan pemantauan samping
tempat tidur yang sering sangat penting untuk mengidentifikasi dan mengobati kejang yang
sedang berlangsung secara real time secara akurat. Meskipun data kurang mengenai
paradigma pengobatan yang optimal untuk kejang neonatal, para ahli menganjurkan
pemberian cepat dosis muat obat yang memadai karena beban kejang gejala akut paling
tinggi pada awalnya [52], dan pasien dengan kejang lebih sedikit lebih mudah diobati [51].
Begitu pula para ahli menganjurkan pengobatan kejang klinis dan subklinis dengan
patofisiologi yang sama, dan bahwa satu-satunya perbedaan antara keduanya mungkin sedikit
perbedaan anatomis dalam distribusi kortikal [42]. Penggunaan algoritma atau pedoman
untuk mengarahkan pengobatan neonatal kejang telah mendapatkan dukungan dengan
memberikan bukti bahwa pedoman pengobatan dapat meningkatkan hasil di pengaturan lain
[53]. Seperti dibahas di bawah ini, pengobatan optimal untuk terapi kejang pada neonatus
tidak diketahui, sehingga pedoman harus berfokus pada protokol berbasis konsensus khusus
institusi dengan masukan dan penerimaan oleh layanan neonatologi dan neurologi untuk
membantu mencegah penundaan yang tidak perlu dalam pengobatan yang mungkin terjadi.
dari diskusi tentang pilihan pengobatan dalam pengaturan neonatus yang aktif menyerang.
Durasi optimal terapi farmakologis untuk kejang simtomatik akut tidak dikenal. Praktik
pengobatan bervariasi meskipun ada bukti yang baik bahwa tidak ada efek berbahaya dari
penghentian dini terapi kejang, dan tidak ada perbedaan dalam risiko kekambuhan kejang di
antara neonatus yang menjalani terapi versus mereka yang pengobatannya dipertahankan
sampai usia beberapa bulan [54- 56] (Kotak 2).

Data survei internasional mendukung penggunaan fenobarbital sebagai obat lini

pertama berdasarkan konsensus ahli [57-59] (Tabel 2). Sebuah uji coba terkontrol secara acak
menemukan bahwa fenobarbital dan fenitoin sama-sama berkhasiat sebagai agen lini pertama
untuk penghentian kejang di antara bayi cukup bulan dengan kejang [51]. Namun, kontrol
kejang (didefinisikan oleh parameter penelitian sebagai penurunan 80% dalam keparahan
kejang), dicapai pada kurang dari setengah bayi [51]. Hasil ini didukung oleh penelitian yang
lebih baru, yang menunjukkan bahwa hingga 50% kejang neonatal bersifat refrakter terhadap
pengobatan lini pertama, dan tambahan 30% gagal pada terapi lini kedua [60].

Levetiracetam mendapatkan dukungan yang meningkat, meskipun data khasiat

terbatas [61, 62]. Hal ini mungkin karena ketersediaan formulasi intravena di Amerika
Serikat, serta profil keamanan dan tolerabilitas yang menguntungkan di antara anak-anak dan
orang dewasa [63]. Berbeda dengan agen yang lebih tua seperti fenobarbital dan fenitoin,
levetiracetam tampaknya tidak meningkatkan apoptosis neuronal pada model hewan [64, 65],
dan mungkin pada kenyataannya memiliki pelindung saraf. dan efek antiepileptogenik [66,
67]. Dosis optimal levetiracetam pada neonatus belum diketahui: dosis yang dilaporkan
berkisar dari 5 hingga 60mg / kg hari (ditinjau dalam [68]). Namun, volume distribusi yang
tinggi dan pembersihan yang cepat pada neonatus mungkin memerlukan dosis pemuatan yang
lebih tinggi dan dosis yang lebih sering untuk mempertahankan konsentrasi serum dalam
kisaran yang digunakan untuk orang dewasa dan anak-anak [69, 70]. Studi yang diterbitkan
tentang kemanjuran klinis levetiracetam yang melaporkan pengurangan atau resolusi kejang
pada 35-80% dibatasi oleh kurangnya dosis standar, pemantauan EEG terbatas, tidak ada
perbandingan plasebo, dan / atau waktu dan definisi variabel untuk menentukan hasil [71-
73 ].

Agen umum untuk kejang refrakter termasuk infus midazolam, yang mungkin efektif
untuk status epileptikus neonatal, dan lidokain, yang banyak digunakan untuk kejang
neonatal refrakter di Eropa [74-81]. Topiramate adalah obat antiseizure yang memiliki
berbagai mekanisme aksi antikonvulsan, dan merupakan pilihan menarik untuk kejang
neonatal simtomatik akut karena tampaknya memiliki efek pelindung saraf pada model
hewan kejang dan cedera otak [82, 83]. Preparat topiramate intravena yang baru
dikembangkan yang dapat ditoleransi dengan baik pada sukarelawan dewasa dan memiliki
ketersediaan hayati yang setara dengan formulasi oral menjanjikan untuk digunakan pada
neonatus [84, 85].

Bumetanide adalah diuretik loop yang telah diusulkan sebagai tambahan untuk obat
GABA-ergic seperti fenobarbital untuk membantu mengatasi aksi depolarisasi neuron imatur
menjadi agonis GABA. Mekanisme aksi dianggap melalui pengurangan konsentrasi klorida
intraseluler, sehingga membuat respon rangsang normal dari sel imatur dengan ekspresi
NKCC1 tinggi menjadi respon penghambatan [86]. Studi praklinis menunjukkan efek
campuran, dengan pengurangan frekuensi dan durasi kejang, serta meningkatkan efektivitas
pelindung saraf bila dikombinasikan dengan fenobarbital [87-89]. Sebuah studi klinis tunggal
menunjukkan pengurangan frekuensi dan durasi kejang setelah pengobatan bumetanide [90].

Meskipun menjanjikan sebagai agen tambahan untuk kejang neonatal, potensi efek
samping seperti ototoxicity, dan ketersediaan hayati sistem saraf pusat parsial pada akhirnya
dapat membatasi penggunaan bumetanide [91]. Informasi tentang agen selain fenobarbital
dan fenitoin sebagian besar berasal dari rangkaian kasus daripada uji klinis acak, buta, dan
karenanya kemanjuran sebenarnya dari obat-obatan ini tidak diketahui. Kejang karena
penyebab gejala akut seperti cedera otak hipoksikemik dan stroke jarang bertahan lebih dari
beberapa hari kehidupan, membuat agen tambahan tampak lebih efektif daripada terapi awal
[52]. Selain itu, penelitian yang lebih lama tidak mencakup pemantauan video-EEG yang
berkepanjangan, sehingga kejang non-kejang, yang sangat umum terjadi setelah pemberian
fenobarbital, mungkin tidak terdeteksi.
 Jika etiologi yang mendasari kejang refrakter medis tidak diketahui setelah
pemeriksaan laboratorium dan pencitraan awal, uji coba piridoksin, piridoksal 5′-fosfat dan
asam folinat harus dipertimbangkan, dan evaluasi metabolisme skrining harus dilakukan [9].

Ringkasan / Diskusi

Kejang neonatal sering terjadi dan sering mencerminkan cedera otak serius yang
mendasari. CEEG yang berkepanjangan adalah standar emas untuk pemantauan kejang,
namun ketersediaannya tetap ditiru di banyak pusat. Phenobarbital, pengobatan pilihan
pertama yang disukai secara internasional, hanya efektif pada 50% kasus dan mungkin
berbahaya, terutama bila digunakan dalam dosis tinggi atau untuk waktu yang lama. Namun,
ada banyak bukti dari model hewan untuk ditunjukkan bahwa kejang itu sendiri mengganggu
perkembangan otak, dan oleh karena itu diperlukan penelitian yang mendesak untuk
mengembangkan metode yang aman, akurat dan tersedia secara luas untuk mengidentifikasi
dan mengobati kejang elektrografi.