Pemanfaatan Heart Rate Variability pada bidang Rematologi dan Hematologi

Onkologi Medik

Oleh:
dr. Rahmanu Reztaputra
1806262152

Divisi Psikosomatis dan Paliatif

Departemen Ilmu Penyakit Dalam
FKUI-RSCM

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS ILMU PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA
RSUPN CIPTO MANGUNKUSUMO
JAKARTA, NOVEMBER 2021
 BAB I

Pengantar Heart Rate Variability(HRV)

1.1. Sejarah Heart Rate Variability

Denyut jantung ditimbulkan oleh sel pacu jantung yang ada di nodus sinoatrial. Sel tersebut dapat secara
otomatis merangsang sel jantung lain untuk berdetak, akan tetapi tidak terlepas dari sistem yang lebih
tinggi. Sistem saraf yang dapat memengaruhi laju denyut jantung adalah sistem saraf otonom. Sistem
saraf ini terdiri dari sistem saraf simpatis dan parasimpatis. Parasimpatis biasanya aktif dalam kondisi
tubuh basal/istirahat, aktifitasnya bersifat tonik, dan secara umum mendorong tubuh untuk memulihkan
diri atau istirahat(rest and digest). Efeknya secara langsung adalah meningkatkan peristalsis, sekresi asam
lambung, menurunkan denyut jantung, dan lain-lain. Efek sistem saraf simpatis adalah sebaliknya, yaitu
pada kondisi fight or flight. 1-7

Variasi laju nadi/heart rate variability(HRV) telah menjadi pemeriksaan yang dapat menunjukkan disfungsi
sistem saraf otonom. Sejarah HRV dimulai dari penelitian Stephen Hales pada 1733 yang menunjukkan
variasi laju nadi pada kuda. Penelitian pada manusia yang menunjukkan potensi manfaat HRV pertama
kali dilakukan oleh Hon dan Lee pada tahun 1963. Awalnya penelitian mereka memperlihatkan hubungan
HRV janin dengan kesejahteraan janin. Sejak saat itu penelitian terus berkembang pada orang dewasa.
Manfaat HRV pertama kali pada orang dewasa adalah menunjukkan hubungan HRV yang tinggi dengan
mortalitas yang lebih rendah pada pasien infark miokard. Sejak saat itu teknologi, penelitian, dan
pemanfaatan HRV semakin berkembang. HRV diteliti tidak hanya pada penyakit kardiovaskular, namun
pada berbagai sistem tubuh lainnya. Hal ini disebabkan karena adanya dugaan disfungsi sistem saraf
otonom juga memengaruhi luaran penyakit lain(Tabel 1).1-7
Tabel 1. Penelitian HRV terkait beberapa penyakit kardiovaskular1
 Tabel 2. Penelitian HRV terkait penyakit non Kardiovaskular 7

1.2. Dasar Fisiologi Heart Rate Variability

Sebagaimana telah disebutkan di atas, laju nadi dikontrol oleh sel pacu jantung dan dipengaruhi oleh
sistem saraf otonom. Sistem saraf parasimpatis mengeluarkan asetil kolin ke targetnya. Efek parasimpatis
ke jantung sangat cepat, demikian pula penghentiannya. Dengan demikian pengaturan parasimpatis
terlihat dari denyut ke denyut. Hal sebaliknya terjadi pada sistem saraf simpatis. Saraf simpatis
mengeluarkan norepinefrin, memiliki onset sekitar 5 detik. Selain itu waktu penghentiannya juga lebih
lama, terjadi keterlambatan sekitar 5-10 detik setelah saraf simpatis berhenti. 1-7

Selain sistem saraf otonom, saat ini telah diketahui efek sistem lainnya terhadap HRV: respirasi,
imunologis, dan metabolic endokrin. Siklus nafas dapat menyebabkan sinus aritmia(RSA). RSA saat ini
dianggap mencerminkan aktivitas saraf vagal. Beberapa hormone dapat memengaruhi HRV: kortisol
berhubungan terbalik dengan HRV, estrogen meningkatkan parameter parasimpatis, progesterone
meningkatkan parameter simpatis, oksitosin meningkatkan HF. Inflamasi biasanya bersifat antagonistic
dengan asetilkolin. Sitokin proinflamasi seperti IL1, IL-6, CRP, dan TNF alfa berhubungan negative dengan
parameter HRV. 1-7

1.3. Aspek Teknis dan Pelaporan Pemeriksaan Heart Rate Variability

Pengukuran HRV saat ini mengikuti pedoman Task Force HRV AHA 1996. Berdasarkan literatur yang ada
terdapat dua metode utama pengukuran HRV: Frequency Domain Analysis dan Time Domain Analysis.
Frequency Domain Analysis melihat informasi varians sebagai fungsi frekuensi. Time domain analysis
melihat informasi yang lebih statis dan lebih mudah untuk dianalisa. Masing masing metode memiliki
parameter yang berbeda dengan kegunaan klinis yang berbeda pula(Tabel 3). 6,7

Pelaksanaan pemeriksaan HRV perlu memerhatikan persiapan sebelum tindakan dan situasi saat
pemeriksaan dilakukan. Persiapan yang perlu diperhatikan sebelum tindakan antara lain: menghindari
kafein dan rokok dalam 2 jam sebelum pemeriksaan, menghindari makan 2 jam sebelum pemeriksaan,
lepaskan manicure bila ada. HRV dipengaruhi irama sirkardian, sehingga sebaiknya pemeriksaan dilakukan
pada waktu yang sama. Ruangan tempat pemeriksaan sebaiknya diatur agar nyaman, jangan terlalu
terang atau berisik serta suhu ruangan senyaman mungkin. Pada saat pemeriksaan sebaiknya pasien
duduk dalam posisi yang nyaman. Pasien tidak boleh bicara, bergerak, tidur, atau menutup mata. Nafas
harus senatural mungkin. 6,7

Tabel 3. Metode pengukuran HRV dan parameter yang dinilai. 6,7

 BAB II

HRV pada Rematologi

Penyakit rematologi meliputi berbagai masalah pada otot, tulang, sendi, dan jaringan ikat, baik didasari
autoimun ataupun tidak. Sangat banyak jenis penyakit rematologi yang ada, namun diantaranya yang
menjadi masalah utama di Indonesia adalah osteoarthritis, gout, rematoid artritis, dan lupus eritematosus
sistemik. Masing-masing penyakit memiliki patogenesis yang berbeda. 1-13

Peran HRV pada penyakit rematologi dimulai pada penelitian terhadap pasien fibromyalgia di tahun 1998.
Pasien fibromyalgia memiliki tingkat aktifitas simpatis yang lebih tinggi dari tengah malam sampai jam 4
pagi. Sejak saat itu penelitian HRV di bidang rematologi terutama yang didasari autoimun semakin
berkembang. Dasar pemikiran adanya keterkaitan antara inflamasi dengan parameter HRV. Selain itu
diketahui saat ini bahwa penyakit rematologi autoimun, seperti RA, meningkatkan resiko kardiovaskular.
Salah satu dugaan keterkaitan tersebut adalah melalui jalur disfungsi otonom. 11

Mekanisme terjadinya disfungsi otonom pada penyakit rematik autoimun belum diketahui secara pasti.
Dugaan mekanisme saat ini antara lain autoantibodi yang bersirkulasi, gangguan imunitas seluler, dan
vasculitis. Menurut penelitian Imamura dkk. salah satu penyebab disfungsi otonom adalah adanya
autoimmune autonomic ganglioneuropathy(AAG). AAG adalah kegagalan otonom sistemik akibat adanya
antibody anti reseptor asetilkolin di ganglion. Seri kasus Imamura dkk. melaporkan contoh dua pasien
sclerosis sistemik dengan antibody tersebut.10

2.1. Rheumatoid Artritis

Reumatoid artritis merupakan penyakit autoimun sistemik yang terutama mengenai sendi kecil. Penyebab
pasti RA belum diketahui, namun diduga akibat kombinasi kegagalan toleransi serta faktor lingkungan.
Antibodi yang sering ditemukan pada RA adalah anti CCP serta faktor rematoid. Saat ini RA didiagnosis
berdasarkan kriteria ACR. Penanganan RA meliputi edukasi, rehabilitasi, dan farmakologi. Obat yang
menjadi tulang punggung penanganan RA adalah Disease-Modifying Artritis Rheumatoid Drugs(DMARDs).
Penanganan RA bertujuan menekan aktivitas penyakit serendah mungkin(remisi atau rendah). 12

Sebagaimana di atas telah disebutkan bahwa RA memiliki resiko kardiovaskular yang lebih tinggi, dan
salah satu dugaan mekanismenya adalah melalui disfungsi otonom. Terdapat beberapa penelitian yang
mencari hubungan HRV dengan RA. Penelitian awal yang memperlihatkan hubungan tersebut adalah
penelitian oleh Evrengul H, dkk pada tahun 2004. Penelitian tersebut memperlihatkan adanya perbedaan
parameter HRV pada pasien RA dengan pasien kontrol, serta variasi HRV pada tiap derajat RA. Pada tabel
4 dan 5 di bawah terlihat bahwa terlihat adanya perbedaan bermakna HRV antara pasien RA dengan yang
tidak, namun tidak terdapat perbedaan antar derajat RA. 11-13

Penelitian HRV pada pasien RA yang lebih baru dilakukan oleh saminathan dkk pada tahun 2019. Dasar
teori penelitian tersebut sama, bahwa pada pasien RA terdapat peningkatan mediator inflamasi yang
mana dapat meningkatkan resiko kardiovaskular. Marker inflamasi tersebut diduga dapat memengaruhi
HRV. Kelebihan penelitian tersebut adalah meihat korelasi parameter HRV dengan derajat aktivitas
penyakit, dan kadar IL-10 dan TNF-a(tabel 6,7)13,14
 Tabel 4. Perbedaan parameter HRV pada pasien RA dengan kontrol.13

Tabel 5. Variasi hasil HRV pada berbagai derajat RA13,14

Tabel 6. Perbedaan parameter HRV pasien RA dengan kontrol menurut penelitian Saminathan dkk. 14
Tabel 7. Korelasi parameter HRV dengan derajat aktivitas penyakit dan marker inflamasi. Terlihat bahwa korelasi HRV dengan
DAS28 rendah atau sedang, demikian pula dengan IL10. 14,15

Penelitian yang lebih besar berupa metaanalisis oleh Provan SA dkk. Metaanalisis tersebut meliputi
penelitian dari tahun 1946 sampai 2016 dengan metode case control. Outcome utama metaanalisis
tersebut adalah membandingkan parameter domain waktu dan frekuensi serta protocol Ewing antara
pasien RA dengan kontrol. Terlihat ada perbedaan bermakna RMSSD dan HF antarapasien RA dengan yang
bukan. 15

Gambar 1. Hasil metaanalisis oleh Provan dkk. yang menunjukkan perbedaan HRV RA dengan kontrol.15
Sampai saat ini HRV belum dimasukkan dalam rekomendasi pemantauan aktivitas atau diagnosis RA
menurut pedoman Indonesia dan ACR.12,16

2.2. Lupus eritematosus sistemik

Lupus eritematosus sistemik adalah penyakit autoimun dengan manifestasi klinis beragam dan perjalanan
klinis yang tidak stabil. Saat ini angka kesintasan LES meningkat dibandingkan decade sebelumnya, yaitu
94.8% untuk 5 tahun dan 91.4% dalam 10 tahun. LES dianggap merupakan faktor resiko kardiovaskular.
Saat ini sudah ada beberapa penelitian yang mengaitkan ketidakseimbangan otonom pada LES terhadap
mortalitas kardiovaskular. 17

Penelitian oleh Thanou dkk menunjukkan bahwa HRV berhubungan terbalik dengan aktivitas penyakit LES
dan terdapat beberapa biomarker inflamasi yang berhubungan dengan HRV.18

Tabel 8. Hubungan parameter HRV dengan marker inflamasi dan aktivitas penyakit SLE 18

Penelitian lainnya telah dilakukan oleh Rosales dkk pada tahun 2020. Penelitian ini selain melihat
perbedaan parameter HRV basal juga melihat efek aktivitas aerobik. Setelah 12 minggu. 19

Pada penelitian rosales dkk ini terlihat bahwa parameter HRV berkorelasi negative dengan aktivitas
penyakit, namun tidak didapatkan hubungan yang signifikan secara statistic. Saat ini rekomendasi
penanganan LES dari perhimpunan rematologi Indonesia belum memasukkan HRV sebagai modalitas
diagnosis atau prognostic. 17,19
 Tabel 9. Korelasi HRV dengan parameter inflamasi LES.19

2.3. Fibromialgia

Fibromyalgia merupakan penyakit rematologi autoimun pertama yang dilakukan evaluasi terhadap
hubungannya dengan variasi laju nadi. Fibromialgia adalah salah satu penyakit yang sampai saat ini belum
dapat dijelaskan oleh medis dan dianggap merupakan bagian dari sindrom sensitivitas sentral.
Fibromyalgia ditandai oleh banyaknya variasi keluhan tidak spesifik seperti elah, nyeri, sulit tidur, cemas,
dan depresi. Penelitian yang telah ada menunjukkan bahwa ada kecenderungan pasien dengan FM
memiliki disfungsi otonom, terutama aktivasi simpatis berlebihan yang diikuti dengan hiporeaktivias
simpatis terhadap stress. Keluhan yang ada pada pasien fibromyalgia dianggap berasal dari hiperaktivitas
simpatis tersebut. Temuan lain pada HRV pasien FM adalah peningkatan LF dan penurunan HF. Kedua
perubahan tersebut juga berkaitan dengan fungsi fisik dan kualitas hidup pasien FM.20-23

Pada tahun 2013 sudah ada telaah sistematis yang merangkum hubungan HRV dengan fibromyalgia.
Telaah sistematis tersebut melibatkan 16 artikel dengan berbagai protocol pemeriksaan: beberapa posisi,
24 jam, dan berbagai kondisi stress. Kesimpulan telaah sistematis tersebut sebagian besar pasien FM
memiliki HRV dan aktifitas parasimpatis yang lebih rendah dibandingkan kontrol. Terdapat variasi RMSSD
antar studi. 20-23

2.4. Penyakit rematologi lainnya

Masih banyak jenis penyakit rematologi yang lain, akan tetapi penelitiannya terkait hubungannya dengan
HRV belum sebanyak penyakit di atas. Penelitian oleh Onrat dkk mencoba untuk melihat ada tidaknya
hubungan variasi laju denyut nadi dengan spondylitis ankilosa. 24

Tabel 10. Hubungan parameter inflamasi dermatomyositis dengan HRV.25

Parameter yang diuji pada penelitian tersebut adalah turbulence slope dan onset, yang mana hasilnya
tidak bermakna. Penelitian oleh Barth dkk. menilai hubungan HRV dengan marker inflamasi pada pasien
juvenile dermatomyositis. Hasil penelitian tersebut terdapat beberapa parameter HRV yang berkorelasi
negative dengan marker inflamasi pada dermatomyositis.25
 BAB III

HRV pada hematologi

Penyakit hematologi onkologi sangat luas. Penyakit hematologi dapat dibagi menurut galur sel darah,
yaitu eritrosit, leukosit, dan trombosit; yang mana masing-masing dapat dibagi menjadi penyakit
keganasan dan non keganasan. Penyakit keganasan dapat dibagi menjadi keganasan darah dan padat.

1. HRV pada penyakit hematologi non keganasan

Saat ini data terbanyak yang menilai hubungan HRV dengan sistem hematologi adalah mengenai anemia
dan talasemia. Data penelitian yang ada menunjukkan peningkatan resiko kardiovaskular pada pasien
yang memiliki penurunan HRV, termasuk dengan penyakit dasar anemia. Penelitian oleh Patel dkk. menilai
hubungan kadar hemoglobin pada pria terhadap berbagai parameter HRV. Terlihat dari tabel di bawah
semua parameter HRV memiliki korelasi sedang atau lemah terhadap Hb, dan hanya TP dan HF yang
memiliki kemaknaan secara statistic.26

Tabel 11. Hubungan parameter HRV dengan anemia(Patel dkk.)26

Anemia sendiri memiliki banyak etiologi dan patogenesis. Penelitian yang lebih spesifik ke talasemia telah
dilakukan oleh Parsaee dkk dengan menilai hubungan parameter EKG dan abnormalitas HRV terhadap
disfungsi jantung subklinis pada pasien talasemia beta mayor. Penelitian tersebut tidak menjabarkan
parameter HRV yang dinilai dan tidak didapatkan adanya perbedaan abnormalitas HRV antara pasien
talasemia dengan yang tidak. 26

Penelitian selanjutnya pada populasi talasemia membagi subpopulasi talasemia. Penelitian oleh Silvilairat
dkk melihat kemampuan HRV mendeteksi akumulasi besi di jantung pada pasien talasemia yang
bergantung pada transfuse, sedangkan penelitian oleh Wijarnpreecha melihat pada pasien talasemia yang
tidak tergantung transfuse. Penelitian oleh silviariat dkk memperlihatkan bahwa tidak ada perbedaan
parameter HRV yang bermakna antar variasi kadar ferritin, sedangkan terdapat hubungan kadar
hemoglobin, nontransferin boudn iron, dan MRI jantung terhadap beberapa parameter HRV. Penelitian
oleh Wijarnpreecha juga menilai parameter HRV dan talasemia yang serupa, akan tetapi lebih banyak
variable yang berhubungan bermakna pada pasien tidak tergantung transfuse.26-29

Tabel 12. Hasil penelitian hubungan HRV pada pasien talasemia yang tergantung transfuse.29

Tabel 13. Hubungan HRV dengan parameter talasemia yang tidak tergantung transfuse.28
Penelitian oleh Shafei dkk melihat hubungan HRV pada parameter hematologi ibu hamil. Hasil penelitian
tersebut tidak menunjukkan adanya korelasi bermakna berbagai parameter hematologis ibu hamil
terhadap parameter HRV.30

Hubungan sistem saraf otonom dengan sistem koagulasi saat ini sudah diketahui. Aktivasi sistem saraf
simpatis meningkatkan aktivitas sistem koagulasi melalui peningkatan kadar fibrinogen, faktor VIII, faktor
von Willebrand, dan aktivitas platelet. Penelitian oleh Wang L dkk. melihat hubungan sistem koagulasi
dengan HRV. Terlihat korelasi PT, APTT dan TT dengan parameter HRV pada tabel 11 di bawah.31

Tabel 14. Hubungan PT/TT/APTT terhadap parameter HRV. Angka pertama merupakan koefisien korelasi, sedangkan kedua
merupakan nilai P. 31

2. HRV pada keganasan

2.1. Neuroimmunoendokrinologi Kanker

Keganasan merupakan salah satu penyebab kematian di seluruh dunia. Akan tetapi saat ini penyebab
utama kematian langsung pada pasien keganasan adalah infeksi berat. Penyebab lainnya yang dominan
adalah penyakit kardiovaskular. Secara umum dugaan hubungan disfungsi otonom pada pasien keganasan
muncul akibat adanya hubungan penurunan HRV dengan mortalitas. Hubungan antara disfungsi otonom
dengan keganasan dijelaskan oleh teori psikoneuroimmunologi. Berdasarkan teori tersebut adanya efek
psikososial terhadap kesintasan. Teori lengkap mengenai hubungan stress terhadap kesintasan kanker
masih dipelajari. Saat ini dari data yang ada dugaan hubungan adalah sebagai berikut:32-34

- Pada kondisi stress terdapat perubahan aktivitas neuroendokrinologi, seperti aksis Hipotalamus-
hipofisis- adrenal. Pada studi hewan telah diketahui bahwa hormon stress seperti epinefrin dan
norepinefrin dapat meningkatkan angiogenesis tumor sehingga secara tidak langsung dapat
meningkatkan pertumbuhan tumor.
- Kondisi stress juga diduga mempercepat tahap migrasi dan metastasis tumor. Hal ini ditunjukkan
oleh adanya pengamatan peningkatan enzim yang memecah matrix ekstraseluler oleh hormone
stress tersebut. Enzim yang dimaksud adalah Matrix-Metalloproteinase(MMP) 2 dan 9.
- Pada kondisi stress terdapat penurunan aktifitas sel Natural Killer dan sel T sitotoksik. Kedua sel
tersebut merupakan sistem pertahanan tubuh terhadap munculnya sel ganas.
- Pada pasien depresi dan isolasi social didapatkan peningkatan kadar faktor transkripsi yang
menunjang pertumbuhan tumor, seperti CREB/ATF, NFKB/Rel, STAT.
 Gambar 2. Dugaan mekanisme hubungan kanker terhadap stress serta dampak buruknya terhadap sistemik. 33

Selain hubungan stress terhadap patogenesis kanker di atas, pada pasien kanker hubungan stress dengan
kanker dapat bersifat timbal balik, misalnya pengobatan kanker atau beban penyakit itu sendiri
menimbulkan beban psikis bagi pasien. Efek traumatis dari pengobatan serta masalah social yang
dialami(seperti terhambatnya aktivitas dan pekerjaan) dapat meningkatkan inflamasi, aktivitas simpatis,
dan aksis HPA yang mana dapat menimbulkan umpan balik ke patogenesis kanker. Selain itu aktivasi
berbagai sistem tersebut dapat menimbulkan gangguan terhadap organ lain yang tidak terkait langsung
dengan stress dan kanker. Dengan demikian terdapat gangguan yang bersifat sistemik akibat stress pada
kanker. 32-34

2.2. Studi Klinis HRV pada Pasien Kanker

Konsep umum gangguan otonom pada kanker adalah pasien dengan disfungsi otonom diperkirakan
memiliki prognosis yang lebih buruk, apapun kankernya. Studi mengenai hubungan HRV dengan kanker
saat ini meliputi manfaatnya terhadap prognosis kanker. 35-41
Penelitian oleh Kim dkk melihat perbedaan HRV pada pasien kanker paru non sel kecil(NSCLC). Studi
tersebut melibatkan 103 subjek dengan stadium bervariasi. Hasil penelitian tersebut terdapat perbedaan
bermakna parameter time domain dan frequency domain HRV antara pasien NSCLC dengan kontrol sehat,
namun tidak terdapat perbedaan dengan kontrol pasien paliatif kanker lainnya. Penelitian tersebut juga
memperlihatkan perbedaan bermakna parameter HRV antara status performa baik dan buruk.35

Tabel 15. Hasil penelitian HRV pada NSCLC oleh Kim dkk. 35

Penelitian oleh Martins dkk. melihat hubungan parameter HRV dengan status fungsional pasien kanker
payudara. Studi tersebut melibatkan Wanita usia 30-69 tahun dengan kanker payudara stadium I sampai
IIIA tanpa adanya komorbiditas. Hasil penelitian tersebut memperlihatkan korelasi sedang yang bermakna
antara HF dengan hasil 30s Chair-Stand Test dan korelasi negative antara stress index dan ball throw test.36

Tabel 16. Hubungan HRV dengan parameter fungsional kanker payudara.36

Penelitian oleh Moran dkk. melihat perbedaan parameter HRV antara pasien penyintas kanker payudara
setelah 1 tahun pengobatan dengan subjek umum. Hasil penelitian tersebut didapatkan parameter SDNN,
RMSSD, HRV indeks, dan HF yang lebih rendah pada kelompok kanker payudara yang bermakna secara
statistik.37

Penelitian oleh Hu S, dkk. mencari hubungan antara HRV dengan progresi kanker lambung. Studi tersebut
dilakukan dari tahun 2010 sampai 2014 melibatkan 383 pasien terkonfirmasi kanker gaster. Parameter
HRV yang dibandingkan adalah SDNN dan RMSSD. Didapatkan perbedaan bermakna antara penyebaran
kelenjar getah bening, metastasis jauh, stadium TNM total, ukuran tumor local, dan metastasis peritoneal
pada kedua parameter tersebut. Kedua parameter tersebut menurun seiring dengan progresi tumor. 38

Penelitian melihat perbedaan HRV pada limfoma dilakukan oleh Roman dkk. penelitian tersebut
melibatkan 16 pasien LNH dengan 16 orang kontrol. Hasil penelitian tersebut adalah terdapat nilai SDNN
dan RMSSD yang lebih rendah pada pasien LNH yang bermakna secara statistik.39

Studi dengan desain lebih tinggi yaitu telaah sistematis telah dilakukan oleh Palma dkk., Arab C, dkk., dan
Zhou dkk. Palma dkk. melakukan penelitian pada tahun 2018. Telaah sistematis tersebut memasukkan 10
penelitian dengan heterogenitas yang tinggi. Tidak dilakukan metanalisis dari hasil pencarian tersebut.
Dari 10 studi tersebut hanya satu yang merupakan uji klinis teracak. Studi tersebut melihat efek terapi
music terhadap perubahan HRV pada pasien paliatif dengan hasil perbaikan HF dan relaksasi pasien. Studi
lainnya berupa semi eksperimental, tidak ada kontrol.40-42

Telaah sistematis oleh Arab dkk. melibatkan studi sampai tahun 2015 dengan kata kunci Autonomic
Nervous System” OR “Heart Rate Variability” OR “Sym pathetic Nervous System” OR “Parasympathetic
Nervous System” OR “Autonomic Dysfunction” OR “Vagal Nervous”AND “Breast Neo plasms” OR “Breast
Cancer” OR “Breast Tumor”. Studi akhir yang diikutsertakan pada telaah sistematis sebanyak 2 RCT, 1 uji
klinis randomisasi dengan crossover, dan 9 studi observasional. Studi dengan desain RCT dilakukan oleh
Minowa dkk dan Meinardi dkk. Studi Minowa dkk bertujuan melihat HRV pada pasien kanker payudara
yang mendapat terapi relaksasi dan yang tidak. Hasil penelitian tersebut adalah peningkatan marker
parasimpatis yang menerima relaksasi. RCT oleh Meinardi melihat perubahan HRV pada pasien kanker
payudara setelah mastektomi: termasuk menerima kemoterapi dan radioterapi. Tidak didapatkan
perbedaan bermakna HRV pada pasien yang mendapat kemoterapi dosis rendah, namun terdapat
penurunan HRV setelah satu bulan kemoterapi dosis tinggi. Telaah sistematis ini tidak dilanjutkan menjadi
metaanalisis, selain itu terdapat kelemahan berupa tingginya heterogenitas dan rendahnya sampel
studi.41

Tabel 13. Hasil pencarian telaah sistematis Zhou dkk.42

Telaah sistematis oleh Zhou dkk memiliki keunggulan berupa melanjutkan ke metaanalisis. Metaanalisis
ini memiliki tujuan utama untuk melihat hubungan HRV dengan mortalitas kanker. Tidak dilakukan
spesifikasi jenis kanker pada telaah sistematis ini. Pencarian literatur dilakukan sampai tahun 2016 dengan
hasil akhir enam studi masuk ke metaanalisis. Karakteristik studi dapat dilihat pada tabel di bawah.32

Hasil forest plot dapat dilihat di bawah ini. Terlihat bahwa overall HR dari seluruh studi menunjukkan efek
protektif nilai HRV yang rendah terhadap mortalitas kanker. Pada metaanalisis ini tidak didapatkan bias
publikasi. 42

Gambar 4. Forrest plot metaanalisis Zhou dkk. 42

 DAFTAR PUSTAKA

1. Dragichi AE, Taylor JA. Analysis of Heart Rate Variability. journal of Physiological
Anthropology (2016) 35:22
2. Kamath VM, Watanabe MA, Upton ARM. Chapter 1: Heart Rate Variability: A Historical
Perspective. In: Heart Rate Variability (HRV) Signal Analysis: Clinical Applications. Boca
Raton: CRC Press. 2013. P.1-4
3. Kuusela T. Chapter 2: Methodological Aspects of Heart Rate Variability Analysis. In: In:
Heart Rate Variability (HRV) Signal Analysis: Clinical Applications. Boca Raton: CRC
Press. 2013.p.10-40
4. Young HA, Benton D. Heart-rate variability: a biomarker to study the influence of nutrition
on physiological and psychological health? Behavioural Pharmacology 2018, 29:140–151
5. Vanderlei LCM, Pastre CM, Hoshi RA, Carvalho TD, Godoy MF. Basic notions of heart
rate variability and its clinical applicability. Rev Bras Cir Cardiovasc 2009; 24(2): 205-217
6. Ernst G. Heart-Rate Variability—More than Heart Beats? Front. Public Health 5:240.
7. Medicore: Heart Rate Variability Analysis System: Clinical Information. Version 3.0
8. Nasution AR, Sumariyono. Bab 403: Introduksi Rematologi. Dalam: Alwi I, Sudoyo AW,
Setiati S, Syam AF, Setiyohadi B. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. 2014. 6 th ed. P.3063-
3069
9. Holman AJ, Lavin MM. Heart rate variability analysis in rheumatology: past, present…
and future?. Heart rate variability analysis in rheumatology: past, present… and future?
10. Imamura M, Mukaino A, Takamatsu K, Tsuboi H, Higuchi O, Nakamura H, et.al.
Ganglionic Acetylcholine Receptor Antibodies and Autonomic Dysfunction in
Autoimmune Rheumatic Diseases. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 1332;
doi:10.3390/ijms21041332.
11. Behbahani S, Shahram F. Electrocardiogram and heart rate variability assessment in
patients with common autoimmune diseases: a methodological review. Turk Kardiyol Dern
Ars 2020;48(3):312-327
12. Suryana BPP, Wijaya LK, Ariane A, Hellmi RY, Adnan E, Sumariyono. Diagnosis dan
Pengelolaan Artritis Reumatoid. Jakarta: Indonesian Rheumatology Association. 2021.p1-
51
13. Evrengul H, Dursunoglu D, Cobankara V, Polat B, Seleci D, et.al. Heart rate variability in
patients with rheumatoid arthritis. Rheumatol Int (2004) 24: 198–202.
14. Saminathan MB, Sharma R, Gogna A, Rani A, Kapoor R. Correlation of Inflammatory
Markers and Disease Severity with Cardiovascular Autonomic Dysfunction in Indian
Patients with Rheumatoid Arthritis. IJR. 2019. 14:123-126
15. Provan SA, Olstad DS, Solberg EE, Smedslund G, Dagfinrud H. Evidence of reduced
parasympathetic autonomic regulation in inflammatory joint disease. A metaanalyses
study. Seminars in Arthritis and Rheumatism,doi:10.1016/j.semarthrit.2017.11.010.
16. Fraenkel L, Bathon JM, England BR, Clair EW, Arayssi T, Carandang K, Deane KD, et.al.
2021 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid
Arthritis.
17. Sumariyono, Kalim H, Setyohadi B, Hidayat R, Najirman, Hamijoyo L, dkk. Rekomendasi
Perhimpunan Reumatologi Indonesia: Diagnosis dan Pengelolaan Lupus Eritematosus
Sistemik. Jakarta: IRA. 2019.p.1-100
18. Thanou A, Starkavis S, Dyer JW, Munroe ME, James JA, Merril JT. Impact of heart rate
variability, a marker for cardiac health, on lupus disease activity. Arthritis Research &
Therapy (2016) 18:197 DOI 10.1186/s13075-016-1087-x
19. Rosales EM, Rodriguez SS, Hitos JAV, Carrera BG, Castillo AR, Martinez AH, Artero
EG, et.al. Heart Rate Variability in Women with Systemic Lupus Erythematosus:
Association with Health-Related Parameters and Effects of Aerobic Exercise. Int. J.
Environ. Res. Public Health 2020, 17, 9501; doi:10.3390/ijerph17249501
20. Hackshaw KV, The Search for Biomarkers in Fibromyalgia. Diagnostics 2021, 11, 156
21. Lerma C, Martinez A, Ruiz N, Vargaz A, Infante O, Lavin MM. Nocturnal heart rate
variability parameters as potential fibromyalgia biomarker: correlation with symptoms
severity. Arthritis Research & Therapy 2011, 13:R185.
22. Staud R. Heart rate variability as a biomarker of fibromyalgia syndrome. Fut Rheumatol.
2008 October 1; 3(5): 475–483
23. Meeus M, Goubert D, Backer FD, Stryuf F, Hermans L, Coppieters I, et.al. Heart rate
variability in patients with fibromyalgia and patients with chronic fatigue syndrome: A
systematic review. Seminars in Arthritis and Rheumatism 43 (2013) 279–287
24. Onrat E, Demirdal S, Dursun H, Cakir T, Killit C, et.al. A New Cardiac Autonomic
Function Predictor (Heart Rate Turbulence) in Patients with Ankylosing Spondylitis. Turk
J Rheumatol 2010; 25: 196-200
25. Barth Z, Witzcak BN, Scwartz T, Gjesdal K, Flato B, Koller A, et.al. In juvenile
dermatomyositis, heart rate variability is reduced, and associated with both cardiac
dysfunction and markers of inflammation: a cross-sectional study median 13.5 years after
symptom onset. Rheumatology 2016;55:535543
26. Patel B, Mathur K, Sankhla M, Patel J, Matur B. Association of hemoglobin concentration
with heart rate variability in young adult males. Sch. J. App. Med. Sci., 2016; 4(9C):3392-
3397
27. Parsaee M, Fazelifar AF, Ansaripour E, Azarkeyvan A, Ghadrdoost BG, Charmizadeh A,
et.al. The Role of Heart Rate Variability and Fragmented QRS for Determination of
Subclinical Cardiac Involvement in Beta-Thalassemia Major. Pulse 2020;8:15–20
28. Wijarnpreecha K, Siri-Angkul N, Shinlapawittayatorn K, Charoenkwan P, Silvilairat S,
Siwasomboon C, et al. (2015) Heart Rate Variability as an Alternative Indicator for
Identifying Cardiac Iron Status in Non-Transfusion Dependent Thalassemia Patients. PLoS
ONE 10(6): e0130837. doi:10.1371/ journal.pone.0130837
29. Silvilairat S, Charoenkwan P, Saekho S, Tantiworawit A, Phrommintikul A,
Srichairatanakool S, et al. (2016) Heart Rate Variability for Early Detection of Cardiac
Iron Deposition in Patients with Transfusion-Dependent Thalassemia. PLoS ONE 11(10):
e0164300. doi:10.1371/journal.pone.0164300
30. Shafei AIA, Musa SM, Rayis DA, Lutfi MF, El-Gendy OA, Adam I. Heart rate variability
and hematological parameters in pregnant women. J Clin Lab Anal. 2020;34:e23250.
31. Wang L, Wang J, Li P, Wang X, Wu S, Shi B. Association between short-term heart rate
variability and blood coagulation in patients with breast cancer. Nature. 2021 11:15414
32. Lutgendorf SK, Costanzo ES, Sood AK. Psychoneuroimmunology and Cancer:
Biobehavioral Influences on Tumor Progression. The Oxford Handbook of
Psychoneuroimmunology. 2012. DOI: 10.1093/oxfordhb/9780195394399.013.0019
33. White GE, Caterini JE, McCann V, Rendall K, Nathan PC, Rhind SG, Jones H, et.al. The
Psychoneuroimmunology of Stress Regulation in Pediatric Cancer Patients. Cancers 2021,
13, 4684.
34. Taylor MR, Knight JM, Rosenberg AR. The biology of stress in cancer: Applying the
biobehavioral framework to adolescent and young adult oncology research. Brain,
Behavior, & Immunity - Health 17 (2021) 100321.
35. Kim K, Chae J, Lee S. The Role of Heart Rate Variability in Advanced Non-Small-Cell
Lung Cancer Patients. J Palliat Care. 2015;31(2):103-8. doi:
10.1177/082585971503100206
36. Martins AD, Brito JP, Oliviera R, Costa T, Ramalho F, Rocha RS, et.al. Relationship
between Heart Rate Variability and Functional Fitness in Breast Cancer Survivors: A
Cross-Sectional Study. Healthcare 2021, 9, 1205
37. Moran EC, Lao CF, Castillo NG, Villanueva IC, Morales MA, Rodriguez LD. Heart Rate
Variability in Breast Cancer Survivors After the First Year of Treatments: A Case-
Controlled Study. Biological Research for Nursing 2016, Vol. 18(1) 43-49
38. Hu S, Lou J, Zhang Y, Chen P. Low heart rate variability relates to the progression of
gastric cancer. World Journal of Surgical Oncology (2018) 16:49.
39. Roman KV, Martin JC, Garcia JCS, Blanque RR, Solana EIEDLF, Rodriguez LD.
Autonomic Imbalance in Lymphoma Survivors. s. J. Clin. Med. 2021, 10, 4391.
https://doi.org/ 10.3390/jcm10194391
40. Palma S, Keilani M, Hasenoerhl T, Crevenna R. Impact of supportive therapy modalities
on heart rate variability in cancer patients – a systematic review. DOI:
10.1080/09638288.2018.1514664
41. Arab C, Dias DPM, Barbosa RTA, Carvalho TD, Valenti VE, Crocetta TB, et.al. Heart rate
variability measure in breast cancer patients and survivors: A systematic review.
Psychoneuroendocrinology. 2016; 68: 57-68
42. Zhou X, Ma Z, Zhang L, Zhou S, Wang J, Wang B, Fu W. Heart rate variability in the
prediction of survival in patients with cancer: A systematic review and meta-analysis.
Journal of Psychosomatic Research (2016), doi: 10.1016/j.jpsychores.2016.08.004