lingkaran merah.
Ilusi optis memberi gambaran bagaimana otak I Fotoreseptor peka terhadap gelombang cahaya tam-
menginterpretasikan realitas sesuai aturan-arurannya sendiri.
Apakah anda melihat dua proffl wajah atau sebuah gelas anggur
di Gambar 6-2?. Anda dapat melihat satu atau yang lain secara
bergantian dari satu masukan penglihatan yang sama. Karena
itu, persepsi kita tidak mereplikasikan realitas. Spesies lain, yang
dilengkapi dengan tipe dan sensitivitas reseptor yang berbeda
dan dengan pemrosesan saraf yang juga berbeda, mempersepsi-
kan dunia yang sangat berbeda dari yang kita persepsikan.
FISIOLOGI RESEPTOR
Rangsangan (stimulus) adalah perubahan yang terdeteksi
oleh tubuh. Rangsangan terdapat dalam berbagai bentuk
energi, atau modalitas, misalnya panas, cahaya, suara,
tekanan, dan perubahan kimiawi. Neuron-neuron aferen me-
miliki reseptor di ujung perifer yang berespons terhadap
rangsangan baik dari dunia luar maupun dalam. Karena satu-
satunya jalan bagi neuron aferen untuk menyalurkan infor-
masi ke SSP tentang rangsangan ini adalah melalui peram-
batan potensial aksi, maka reseptor harus mengubah
bentuk-bentuk energi lain menjadi sinyal listrik (potensial
aksi). Proses perubahan energi ini dikenal sebagai trans-
duksi.
I Reseptor memiliki perbedaan sensitivitas
terhadap berbagai rangsangan.
Setiap tipe reseptor bersifat khusus untuk berespons lebih
mudah terhadap suatu jenis rangsangan, stimulus adekuat-
nya, daripada terhadap rangsangan lain. Sebagai contoh, re-
septor di mata paling peka terhadap cahaya, reseptor di telinga
terhadap gelombang suara, dan r€septor hangat di kulit ter-
hadap energi panas. Karena perbedaan sensitivitas reseptor ini
maka kita tidak dapat "melihat" dengan telinga dan "men-
dengar" dengan mata kita. Sebagian reseptor dapat berespons
lemah terhadap rangsangan di luar stimulus adekuatnya, tetapi
meskipun diaktifkan oleh stimulus yang berbeda, reseptor te-
tap memberi sensasi yang biasanya dideteksi oleh reseptor ter-
sebut. Sebagai contoh, stimulus adekuat untuk reseptor mata
(fotoreseptor) adalah cahaya, yang reseptor tersebut sangat
peka terhadapnya, tetapi reseptor-reseptor ini juga dapat di-
aktifkan dengan derajat yang lebih rendah oleh rangsangan
mekanis. Ketika terpukul di bagian mata, seseorang sering me-
lihat "bintang" ("berkunang-kunang"), karena tekanan mekanis
merangsang fotoreseptor. Karena itu, sensasi yang dirasakan
lebih bergantung pada jenis reseptor yang dirangsang daripada
jenis rangsangannya. Namun, karena reseptor biasanya diaktif-
kan oleh stimulus adekuatnya, maka sensasi biasanya sesuai
dengan modalitas stimulusnya.
JENIS RFSEPTOR BERDASARKAN STIMULUS
ADEKUATNYA
Bergantung pada jenis energi yang biasanya direspons, resep-
tor dapat dibagi menjadi:
pak.
I Mekanoreseptor peka terhadap energi mekanis. Con-
tohnya adalah reseptor otot rangka yang peka terhadap pere-
gangan, reseptor di telinga yang mengandung rambut halus
yang melengkung akibat gelombang suara, dan baroreseptor
yang memantau tekanan darah.
I Termoreseptor peka terhadap panas dan dingin.
I Osmoreseptor mendeteksi perubahan konsenrrasi zar
terlarut dalam cairan tubuh dan perubahan dalam aktivitas
osmotik (lihat h. 70).
I Kemoreseptor peka terhadap bahan kimia spesifik.
Kemoreseptor mencakup reseptor untuk penciuman dan
pengecapan, serta reseptor yang terletak jauh di dalam tubuh
yang mendeteksi konsentrasi O, dan CO, dalam darah atau
kandungan kimiawi saluran cerna.
I Nosiseptor atau reseptor nyeri, peka terhadap keru-
sakan jaringan misalnya cubitan atau luka bakar atau distorsi
jaringan. Stimulasi intens terhadap seriap reseptor juga di-
rasakan sebagai nyeri.
Sebagian sensasi adalah sensasi gabungan yaitu bahwa
persepsi yang terbentuk berasal dari integrasi sentral beberapa
input sensorrk primer yang diaktifkan secara bersamaan.
Sebagai contoh, persepsi basah berasal dari masukan resepror
sentuh, tekan, dan suhu; tidak ada yang namanya "reseptor
basah".
MANFAAT INFORMASI YANG DIDETEKSI OIEH
RESEPTOR
Informasi yang didetelai oleh reseptor disalurkan melalui
neuron-neuron aferen ke SSB tempat informasi tersebut
digunakan untuk berbagai tujuan:
I Masukan aferen sangat penting bagi kontrol keluaran
eferen, baik untuk mengatur perilaku motorik sesuai dengan
lingkungan ei<sternal maupun koordinasi aktivitas internal
yang ditujukan untuk mempertahankan homeostasis. Di
tingkat yang paling dasar, masukan aferen memberi informasi
(yang mungkin tidak disadari oleh orang yang bersangkutan)
kepada SSP untuk digunakan dalam mengarahkan aktivitas-
aktivitas yang diperlukan bagi kelangsungan hidup. Di ting-
kat yang lebih luas, kita tidak dapat berinteraksi dengan baik
dengan lingkungan kita atau dengan orang lain tanpa
masukan sensorik.
I Pemrosesan masukan sensorik oleh reticular actiuating
system di batang otak sangatlah penting untuk keterjagaan
korteks dan kesadaran (lihat h. 181).
I Pemrosesan informasi sensorik di otak memberi kita
persepsi tentang dunia luar di sekitar kita.
I Beberapa informasi yang disampaikan ke SSP mungkin
disimpan untuk keperluan di masa mendatang.
I Rangsangan sensorik dapat berdampak besar pada emosi
kita. Bau kue yang baru dimasak, rasa lembut kain sutera,
melihat orang yang kita cintai, mendengar berita buruk
-masukan sensorik dapat menyenangkan, menyedihkan,
membangunkan, menenangkan, membuat marah, menakut-
kan, atau memicu beragam emosi lainnya.
Susunan Saraf Tepi: Divisi Aferen; lndra Khusus 203
 Kita selanjutnya akan membahas rentang bagaimana
,
stimulus adekuat memicu potensial aksi yang akhirnya di-
gunakan untuk tujuan-tujuan di atas.
I Rangsanganmengubah permeabilitas reseptor,
menyebabkan pembentukan potensial reseptor
berjenjang.
(l) ujung khusus neuron
Reseptor dapat berupa aferen atau (2)
sel tersendiri yang berkaitan erat dengan ujung perifer neuron.
Stimulasi suatu reseptor akan mengubah permeabilitas
membrannya, biasanya dengan menyebabkan pembukaan
nonselektif semua saluran ion kecil. Cara bagaimana per-
ubahan permeabilitas ini berlangsung berbeda-beda untuk
masing-masing jenis reseptor. Karena pada keadaan potensial
istirahat daya dorong elektrokimiawi lebih besar untuk Na.
daripada untuk ion-ion kecil lainnya maka efek predominan
adalah fluks Na- masuk ke sel, yang mendepolarisasi membran
reseptor (lihat h. 96) (Grdapat pengecualian; sebagai contoh,
fotoreseptor mengalami hiperpolarisasi jika dirangsang).
Perubahan depolarisasi potensial lokal ini dikenal sebagai
potensial reseptor untuk reseptor jenis terpisah atau sebagai
potensial generator jika reseptor merupakan ujung khusus
dari suatu neuron aferen. Potensial reseptor (atau generator)
adalah potensial berjenjang yang amplitudo dan durasinya
dapat bervariasi, bergantung pada kekuatan dan derajat aplikasi
atau penghilangan rangsangan (lihat h. 97). Semakin kuat
rangsangan, semakin besar perubahan permeabilitas dan
semakin besar potensial reseptor. Seperti halnya semua potensial
berjenjang lainnya, potensial reseptor tidak memiliki periode
refrakter, sehingga dapat terjadi penjumlahan respons terhadap
rangsangan yang berturut-turur. Karena regio reseptor memiliki
ambang yang sangat tinggi maka potensial alai tidak terbentuk
di reseptor itu sendiri. Untuk transmisi jarak jauh, potensial
reseptor harus diubah menjadi potensial aftsi yang dapat
disalurkan sepanjang serat aferen.
Rangsangan
Reseptor
(sel tersendiri)
(a)
Gambar 6-3
Perubahan potensial reseptordan potensial Eenerator menjadi potensial aksi. (a) Potensial reseptor. Pembawa pesan kimiawi
yang dibebaskan dari reseptorterpisah memicu potensial aksi di serat dengan membuka saluran Na. berpintu kimiawi. (b)
Potensial generator. Aliran arus lokal antara ujung reseptor yang terdepolarisasi dan serat aferen memicu potensial aksi di serat
dengan membuka saluran Na. berpintu voltase.
204 Bab 5
I Potensial reseptor dapat memicu potensial aksi
di neuron aferen.
Jika kekuatannya memadai, suatu potensial reseptor (atau
generator) dapat memicu potensial alai di membran neuron
aferen yang berada di samping reseptor dengan memicu
pembukaan saluran Na. di daerah ini. Cara membuka saluran
Na. ini berbeda-beda bergantung pada apakah resepror meru-
pakan sel tersendiri atau bagian khusus dari ujung aferen.
I Untuk reseptor jenis terpisah, potensial resepror me-
micu pelepasan suatu pembawa pesan kimiawi yang berdifusi
melintasi ruang sempit yang memisahkan reseptor dari ujung
neuron aferen, serupa dengan suatu sinaps (Gambar 6-3a).
Pengikatan pembawa pesan kimiawi tersebut dengan resepror
protein spesifiknya di membran neuron aferen membuka
saluran Na. berpintu kimiawi (lihat h. 96).
I Untuk resepror yang merupakan ujung khusus neuron
aferen, aliran arus lokal antara ujung reseptor yang teraktif-
kan yang mengalami potensial generator dan membran sel di
samping resepror menyebabkan terbukanya saluran Na*
berpintu voltase di bagian ini (Gambar 6-3b).
Pada keduanya, jika kekuatan fluks ion yang terjadi
cukup besar untuk membawa membran sekitar ke ambang,
maka potensial aksi terbentuk dan menjalar sendiri di se-
panjang serat aferen menuju SSP (Untuk memudahkan, dari
sini kita akan menyebut potensial resepror dan potensial
generator sebagai potensial reseptor saja).
Perhatikan bahwa tempat inisiasi potensial aksi di neu-
ron aferen berbeda dengan neuron eferen atau antarneuron.
Di kedua jenis neuron yang terakhir disebut, potensial aksi
dimulai di axon hillochyargterletak di pangkal akson di sam-
ping badan sel (lihat h. 118). Sebaliknya, di neuron aferen
potensial aksi dimulai di ujung perifer suatu serar sarafaferen
di samping reseptor, jauh dari badan sel (Gambar 6-4).
Intensitas rangsangan tercermin oleh besar potensial re-
septor. Jadi, semakin besar potensial reseptor, semakin besar
Saluran berpintu voltase
:,1
-t
Serat neuron
aferen
Reseptor (ujung
neuron aferen yang
mengalami modifikasi)
(b)
frekuensi potensial alsi yang terbentuk di neuron aferen.
Potensial reseptor yang lebih besar tidak dapat menghasilkan
potensial aksi yang lebih besar (karena hukum tuntas-atau-
gagal), tetapi dapat memicu peningkatan frekuensi pemben-
tukan potensial alsi (lihat h. 1 09) . Kekuatan rangsangan j uga
tercermin oleh luas daerah yang terangsang. Rangsangan
yang lebih kuat biasanya mengenai daerah yang lebih luas,
sehingga lebih banyak reseptor yang berespons. Sebagai con-
toh, sentuhan ringan tidak mengaktifkan reseptor tekanan di
kulit sebanyak sentuhan kuat ke daerah yang sama. Karena
itu intensitas rangsangan dibedakan baik oleh frekuensi
potensial aksi yang terbentuk di neuron aferen maupun oleh
jumlah reseptor yang diaktifkan di daerah tersebut.
I Reseptor dapat beradaptasidengan lambat atau
cepat terhadap rangsangan yang menetap.
Rangsangan dengan intensitas yang sama tidak selalu meng-
hasilkan kekuatan potensial reseptor yang sama di reseptor
yang sama. Sebagian reseptor dapat mengalami penurunan
tingkat depolarisasi meskipun kekuatan rangsangan yang
diberikan tetap, suatu fenomena yang dinamai adaptasi.
Selanjutnya, frekuensi potensial aksi yang dihasilkan di
neuron aferen menurun. Demikianlah, reseptor "beradaptasi"
terhadap rarigsangan dengan tidak lagi berespons dengan
kekuatan yang sama terhadap rangsangan tersebut.
JENIS RESEPTOR BERDASARKAN KECEPATAN
ADAPTASI
Terdapat dua jenis reseptor-reseptor tonih dan reseptor fasik-
berdasarkan kecepatan adaptasi mereka. Reseptor tonik
tidak beradaptasi sama sekali atau beradaptasi dengan lambat
Arah perambatan potensial aksi
Temoat inisiasi
Arah potensial aksi
perambatan
Antarneuron
potensial
aksi
Tempat inisiasi
potensial aksi
I
Neuron eferen
{
Badan Arah perambatan potensial aksi
sel
Gambar 5-4
Perbandingan tempat inisiasi potensial aksi di ketiga jenis neuron.
(Gambar 5-5a). Reseptor ini penting dalam situasi di mana
informasi tentang suatu rangsangan perlu dipertahankan.
Contoh reseptor tonik adalah reseptor regang otor, yang
memantau panjang otot, dan proprioseptor sendi, yang
mengukur derajat fleksi sendi. Untuk mempertahankan
postur dan keseimbangan, SSP harus secara terus-menerus
mendapat informasi mengenai derajat panjang otot dan posisi
sendi. Karena itu, reseptor-reseptor ini penting untuk tidak
beradaptasi terhadap rangsangan dan terus menghasilkan
potensial aksi untuk menyampaikan informasi ini ke SSP
Reseptor fasik, sebaliknya, adalah resepror yang cepar
beradaptasi. Reseptor cepat beradaptasi dengan tidak lagi
berespons terhadap rangsangan yang terus-menerus, tetapi
ketika rangsangan dihentikan, reseptor biasanya berespons
dengan mengalami depolarisasi ringan yang dinamai respons
menurun (Gambar 6-5b). Reseptor fasik bermanfaat dalam
situasi di mana yang lebih penting untuk disampaikan adalah
perubahan intensitas rangsangan daripada informxi status
quo. keseptor yang cepat beradaptasi mencakup reseptor tahtil
(sentuh) di kulit yang memberi tahu tentang perubahan
tekanan pada permukaan kulit. Karena reseptor-reseptor ini
cepat beradaptasi, maka anda tidak secara terus-menerus
sadar bahwa anda sedang mengenakan jam tangan, cincin,
dan baju. Ketika anda memakai sesuatu, anda segera terbiasa
dengannya, karena adaptasi cepat reseptor ini. Ketika anda
menanggalkannya, anda menyadari hal tersebut karena ada-
nya fespons menurun.
MEKANISME ADAPTASI DI BADAN PACINI
Mekanisme terjadinya adaptasi bervariasi sesuai reseptor dan
belum diketahui sepenuhnya pada semua jenis reseptor. Salah
satu jenis reseptor yang paling banyak diteliti adalah badan
Pacini, suatu reseptor kulit yang cepat beradaptasi dan
Tempat inisiasi
potensial aksi
Neuron aferen I
Reseptor
Susunan Saraf Tepi: Divisi Aferen; Indra Khusus 205
 NEUROFISIOLOGI
Oleh: Pamela Flood ◦ Steven Shafer

Suatu aspek yang mengesankan dari ilmu anestesi adalah kemampuan

untuk menghilangkan kesadaran seseorang sehingga prosedur operasi dapat
berlangsung serta mengembalikan kesadaran tersebut setelah prosedur operasi
selesai. Saat ini pemahaman tentang kesadaran serta mekanisme biologis yang
mendasarinya memang belum diketahui secara mendalam. Namun saat ini
pemahaman mengenai neurofisiologi lebih digunakan untuk mempelajari tentang
bagaimana mekanisme suatu obat anestesi bekerja dengan reseptornya pada
sistem saraf sehingga dapat memberikan suatu efek anestesia dan analgesia.1

NEURON
Neuron merupakan elemen dasar yang berkaitan dengan proses penyaluran
sinyal di dalam tubuh. Suatu neuron terdiri atas badan sel atau disebut dengan
soma, dendrit dan serabut saraf yang disebut dengan akson. Dendrit merupakan
suatu struktur terspesialisasi yang merupakan bagian dari badan sel. Akson dari
suatu neuron biasanya akan berakhir dan membentuk suatu sinaps dengan badan
sel ataupun dendrit dari neuron lainnya. Akson terhubung dengan sel neuron lain
pada terminal pre-sinaps. Terdapat celah sinaps yang memisahkan terminap pre-
sinaps dengan badan sel atau dendrit dari neuron lainnya dalam kaskade
pesinyalan impuls saraf. Transmisi impuls antara neuron satu dengan neuron
lainnya pada sinaps dimediasi oleh pelepasan suatu mediator kimiawi yaitu suatu
neurotransmiter seperti glutamat atau ᵞ-aminobutyric acid (GABA) yang
dilepaskan dari terminal pre-sinaps. Membran pada neuron post-sinaps memiliki
reseptor tempat terikatnya neurotransmiter yang dilepas dari terminal pre-sinaps,
dimana selanjutnya impuls saraf selanjutnya akan diteruskan oleh neuron tersebut.
 Gambar 1. Anatomi Neuron

Impuls saraf akan melewati membran sel saraf sebagai suatu potensial
aksi. Proses ini difasilitasi oleh adanya reseptor yang terdapat pada membran sel
saraf. Dengan demikian, jika aksoplasma (sitoplasma dari akson) dihilangkan
maka hal ini tidak akan mengganggu proses konduksi impuls saraf. Serabut saraf
mendapatkan sumber nutrisinya dari badan sel. Sehingga, jika serabut saraf ini
dirusak maka serabut saraf di bagian perifer akan mengalami degenerasi yang
dikenal dengan degenerasi Wallerian. Akson-akson pada saraf tepi atau saraf
perifer memiliki kemampuan untuk regenerasi, begitu pula selubung mielinnya.
Akan tetapi, kemampuan regenerasi ini tidak dimiliki oleh sel saraf di otak serta di
medula spinalis. Saat ini, banyak studi sedang dilakukan untuk mempelajari
tentang kondisi-kondisi yang dapat meningkatkan proses regenrasi saraf pusat
khususnya pada kasus-kasus injuri saraf pusat.

Gambar 2. Sinaps
18 Heme, Vol II No 2
July 2020

I. PENDAHULUAN pengobatan, aspek psikososial dan penyakit

mental dalam hal stigma tersebut.5
Epilepsi berasal dari kata Yunani yaitu
Epilepsi dapat ditemukan pada semua usia
epilapsia yang berarti serangan. Epilepsi
dan dapat menyebabkan mortalitas.6 Pada
merupakan suatu keadaan yang ditandai
beberapa orang yang memiliki epilepsi,
adanya bangkitan yang terjadi secara
risiko Sudden Unexpected Death in Epilepsy
berulang akibat terganggunya fungsi otak
(SUDEP) adalah masalah penting. SUDEP
yang disebabkan oleh muatan listrik yang
mengacu pada kematian orang dengan
abnormal pada neuron-neuron otak.1
epilepsi yang tidak disebabkan oleh cedera,
tenggelam, atau penyebab lain. Studi
Epilepsi adalah salah satu kondisi tertua yang
menunjukkan bahwa setiap tahun ada sekitar
diakui di dunia, dengan catatan tertulis yang
1,16 kasus untuk setiap 1.000 orang dengan
berasal dari 4000 SM. Ketakutan,
epilepsi, meskipun perkiraannya bervariasi.7
kesalahpahaman, diskriminasi dan stigma
Para peneliti telah menemukan bahwa
sosial telah mengelilingi epilepsi selama
SUDEP jarang terjadi pada anak-anak yang
berabad-abad. Stigma ini berlanjut di banyak
lebih muda. Sebagian besar, kasus SUDEP
negara dan dapat berdampak pada kualitas
terjadi selama atau segera setelah kejang.
hidup orang dengan penyakit dan keluarga
Anak-anak dengan epilepsi yang tidak
mereka.2
terkontrol atau kejang yang sering, memiliki
risiko tertinggi untuk terjadi SUDEP. Selain
Epilepsi merupakan manifestasi gangguan
itu, ada dua faktor risiko lain, yaitu onset
fungsi otak dengan berbagai etiologi dan
awal epilepsi dan gangguan perkembangan.8
dengan gejala tunggal yang khas, yaitu
kejang berulang akibat lepasnya muatan
Berdasarkan data dari Epilepsy Foundation,
listrik neuron otak secara berlebihan dan
jumlah penderita epilepsi di dunia saat ini
paroksismal.3 Terdapat dua kategori dari
mencapai 65 juta orang. Jumlah orang yang
kejang epilepsi yaitu kejang fokal (parsial)
menderita epilepsi di United States of
dan kejang umum. Kejang fokal terjadi
America (USA) adalah 3,4 juta dan kasus
karena adanya lesi pada satu bagian dari
epilepsi semakin bertambah sebanyak
cerebral cortex, di mana pada kelainan ini
dapat disertai kehilangan kesadaran. Pada 150.000 orang setiap tahun.9 Kejadian
epilepsi tergolong masih cukup tinggi.
kejang umum, lesi mencakup area yang luas
Insiden epilepsi diperkirakan lebih banyak di
dari cerebral cortex dan biasanya mengenai
negara berkembang daripada negara maju.10
kedua hemisfer cerebri.4
Penderita epilepsi di negara Asia Tenggara,
prevalensi yang didapatkan di Thailand
Epilepsi memiliki efek merugikan pada
sebesar 7,2 per 1.000 anak sekolah,
kesejahteraan sosial dan psikologis
sedangkan di Singapura didapatkan
seseorang. Efek ini termasuk isolasi sosial,
prevalensi sebesar 3,5 per 1.000 anak
stigmatisasi, atau ketidakmampuan yang bisa
sekolah.3
menyebabkan pencapaian prestasi belajar
yang rendah dan kesempatan kerja yang
Dari berbagai macam hasil studi di Indonesia
buruk. Stigma sangat memengaruhi penderita
pada tahun 2011, diperkirakan prevalensi
epilepsi. Beberapa aspek dari stigma yang
epilepsi berkisar antara 0,5% sampai 4%,
berhubungan dengan epilepsi adalah takut
dengan rata-rata prevalensi epilepsi 8,2 per
kejang, cedera, kematian, malu, kehilangan
1.000 penduduk. Prevalensi epilepsi pada
pekerjaan, kesempatan pendidikan, atau tidak
bayi dan anak-anak cukup tinggi, namun
diizinkan menikah. Banyak ahli kesehatan
menurun pada dewasa muda dan
yang sering tidak mengetahui tentang
epilepsi dari penyebabnya, diagnosis,

Email : heme@unbrah.ac.id
 346 CHAPTER 12

cerebral disease (eg, dementia, other cognitive impair-

ment, head trauma, or encephalitis), metabolic encepha- Table 12-1.  Common Causes of New-Onset Seizures.
lopathy, or continuing nonconvulsive seizures.
Primary neurologic disorders

▶▶Tongue Biting Benign febrile convulsions of childhood

Idiopathic/cryptogenic seizures
Biting of the lateral aspect of the tongue is highly specific Cerebral dysgenesis
for generalized tonic–clonic seizure and may be noted by Symptomatic epilepsy
the patient after such a spell.   Head trauma
  Stroke or vascular malformations

▶▶Urinary Incontinence   Mass lesions

  CNS infections
Incontinence of urine can occur during either seizure or   Encephalitis
syncope. Fecal incontinence is an uncommon result of a   Meningitis
seizure.   Cysticercosis
  HIV encephalopathy
Systemic disorders
▼▼SEIZURES
Hypoglycemia
Hyponatremia
A seizure is a transient disturbance of cerebral function
Hyperosmolar states
caused by an abnormal neuronal discharge. Epilepsy, a Hypocalcemia
group of disorders characterized by recurrent seizures, is Uremia
a common cause of episodic loss of consciousness defined Hepatic encephalopathy
as two unprovoked seizures or as a single seizure when Porphyria
clinical factors or investigations suggest an above average Drug toxicity
risk of recurrence. The prevalence of epilepsy in the gen- Drug withdrawal
eral population is about 2-3%, but the lifetime probability Global cerebral ischemia
of experiencing a seizure is approximately 10%. Hypertensive encephalopathy
An actively convulsing patient or a reported seizure in Eclampsia
Hyperthermia
a known epileptic usually poses no diagnostic difficulty.
However, because most seizures occur outside the hospital
and are unobserved by medical personnel, the diagnosis
most often must be established retrospectively. The two PRIMARY NEUROLOGIC DISORDERS
historic features most suggestive of a seizure are the aura
associated with seizures of focal onset and the postictal ▶▶Benign Febrile Convulsions
confusional state that follows generalized tonic–clonic Benign febrile convulsions occur in 2% to 5% of children
seizures. aged 6 months to 5 years, usually during the first day of a

ETIOLOGY Idiopathic
Seizures can result from either primary CNS dysfunction, Febrile
an underlying metabolic derangement, or systemic disease.
Birth injury
This distinction is critical, because therapy must be
directed at the underlying disorder as well as at seizure Metabolic
control. A list of common neurologic and systemic disor- Infection
ders that produce seizures is presented in Table 12-1. The
Trauma
age of the patient may help in establishing the cause of
seizures (Figure 12-1). Tumor
The genetic contribution to epilepsy and its response to Stroke
treatment is complex. A single epileptic syndrome (eg,
juvenile myoclonic epilepsy) can result from mutations in 0 10 20 30 40 50 60
several different genes; conversely, mutations in a single
Age (years)
gene (eg, SCN1A sodium channel subunit) can cause sev-
eral epilepsy phenotypes. Genes implicated in susceptibil- ▲▲Figure 12-1.  Causes of seizures as a function of age
ity to epilepsy include those coding for sodium, calcium, at onset. Bars show the range of ages at which seizures
potassium, and chloride channels; nicotinic cholinergic, from a given cause typically begin; darker shading
GABA, and G protein-coupled receptors; and enzymes. indicates peak incidence.

mebooksfree.com
 BAB il
PENGENALAN EPILEPSI

2.1. PENGERTIAN

Epilepsi didefinisikan sebagai suatu keadaan yang

ditandai oleh bangkitan (seizure) berulang sebagai
akibat dari gangguan fungsi otak secara intermiten,
yang disebabkan oleh lepas muatan listrik abnormal
yang berlebihan di neuron-neuron paroksimal.
Epilepsi terjadi karena berbagai etiologi. Sebagian
besar kasus epilepsi disebut epilepsi idiopati yang
tidak diketahui asal usuinya; sedangkan kasus
epilepsi yang lain disebut epilepsi sekunder atau
epilepsi simptomatik. Epiepsi sekunder disebabkan
oleh adalah kerusakan otak akibat kekurangan
oksigen, cedera, infeksi (misalnya meningitis), tumor
otak.^

Epilepsi dapat disertai kejang (konvuisi) atau tanpa

kejang (misalnya pada epilepsi absence/\ena).
Sindrom epilepsi adalah sekumpulan gejala dan
tanda klinik epilepsi yang terjadi secara bersama-
sama, yang berhubungan dengan etiologi, umur,
awitan (onset)jenis bangkitan, faktor pencetus, dan
kronisitas. ^

Bangkitan epilepsi {epileptic seizure) adalah

manifestasi klinik dari bangkitan serupa (stereotipik),
berlangsung secara mendadak dan sementara
dengan atau tanpa perubahan kesasaran,
disebabkan oleh hiperaktivitas listrik sekelompok
sel saraf di otak, bukan disebabkan oleh suatu
penyakit otak akut(unprovoked).^
 Status Epileptikus (SE) adalah bangkitan yang
berlangsung lebih dari 30 menit, atau adanya dua
bangkitan atau lebih dimana diantara bangkitan-
bangkitan tadi tidak terdapat pemulihan kesadaran.
Namun demikian penanganan bangkitan konvuisi
hams dimulai bila bangkitan konvuisi sudah
berlangsung lebih dari 5-10 menit. Status epileptikus
dikatakan pasti {established) bila pemberian
benzodiazepin awal tidak efektif dalam menghentikan
bangkitan. Ada dua bentuk status epileptikus yaitu:
• Konvulsif(kejang umum tonik-klonik)
• Non-konvulsif(kejang bukan umum tonik-klonik) ^

2.2 KLASIFIKASI EPILEPSI

Diagnosis dan identifikasi tentang tipe epilepsi sangat

penting untuk pemberian terapi yang tepat. Ada
banyak pengelompokan epilepsi, namun Liga
Intemasional untuk Melawan Epilepsi (International
League Against Epilepsy, ILAE)telah menetapkan
standar untuk mengklasifikasi bangkitan epilepsi
serta Epilepsi dan Sindrom epilepsi.

Primay Genoralzad

Sinvio

Myoclonic Secondaifty GorwaBzod

Gambar 1. Klasifikasi ILAE untuk bangkitan epilepsi

Klasifikasi ILAE1989 untuk epilepsi dan sindrom
epilepsi ^
1. Epilepsi umum dan berbagai sindrom epilepsi
berurutan sesuai dengan peningkatan usia

a. Idiopatik (primer)
• Kejang neonatus familial benigna
• Kejang neonatus benigna
• Kejang epilepsi mioklonik pada bayi
• Epilepsi lena pada anak
o Epilepsi lena pada remaja
• Epilepsi mioklonik pada remaja
• Epilepsi dengan bangkitan tonik-klonik pada
saat terjaga
• Epilepsi umum idiopatik lain yang tidak
termasuk salah satu diatas
• Epilepsi tonik-klonik yang dipresipitasi
dengan aktivasi tertentu

b. Kriptogenik atau simtomatik berurutan sesuai

dengan peningkatan usia
• Sindrom west(spasme infatil dan spasme
salam)
• Sindrom Lennox-Gastaut
• Epilepsi mioklonik astatik
• Epilepsi lena mioklonik

c. Simtomatik
• Etiologi non spesifik
- Ensefalopati mioklonik dini
- Ensefalopati pada infatil dini dengan
burst suppession
 - Epilepsi simtomatik umum lainnyayang
tidak termasuk di atas
• Sindrom spesifik
Bangkitan epilepsi sebagai komplikasi
penyakit lain

2. Epilepsi dan sindrom yang tak dapat ditentukan

fokal atau umum

a. Bangkitan umum dan fokal

• Bangkitan neonatal
• Epilepsi mioklonik berat pada bayi
• Epilepsi dengan gelombang paku (spike
wave) kontinue selama tidur dalam
• Epilepsi afasia yang didapat(Sindrom
Landau-Kleffner)
• Epilepsi yang tidak terklasifikasikan
selain yang diatas

b. Tanpa gambaran tegas fokal atau umum

3. Sindrom khusus: bangkitan yang berkaitan

dengan situasi tertentu
a. Kejangdemam
b. Bangkitan kejang / status epileptikus yang
timbul hanya sekali (isolated)
c. Bangkitan yang hanya tegadi bila terdapat
kejadian metabolik akut, atau toksis, alkohol,
obat-obatan, ekiamsia, hiperglikemi non
ketonik

d. Bangkitan berkaitan dengan pencetus

spesifik (epilepsi reflektorik)
PENDAHULUAN
Epilepsi katamenial berasal dari bahasa menstruasi juga diduga berperan dalam
Yunani “katamenios” yang artinya “bulanan”. mekanisme terjadinya epilepsi katamenial.4
Penelitian-penelitian mengenai epilepsi katamenial Tinjauan pustaka ini bertujuan untuk
melaporkan bahwa kebanyakan epilepsi mengurai secara rinci mengenai mekanisme dasar
katamenial ditemukan pada kasus-kasus refrakter. epilepsi katamenial. Pemahaman yang benar dan
Epilepsi katamenial terjadi pada hampir sekitar lebih mendalam mengenai mekanisme dasar
70% perempuan penderita epilepsi. Karakteristik terjadinya epilepsi katamenial diharapkan dapat
dari epilepsi katamenial adalah terjadi peningkatan meningkatkan kemampuan para klinisi dalam
jumlah bangkitan pada suatu waktu yang spesifik menangani kasus-kasus epilepsi katamenial.
dalam siklus menstruasi, dapat terjadi pada saat
Siklus Hormon Reproduktif Perempuan
menjelang menstruasi, selama terjadinya
Sistem reproduksi dalam tahun-tahun
menstruasi, maupun pada saat terjadinya ovulasi.
reproduksi normal perempuan memiliki perubahan
Keadaan tersebut disebabkan oleh efek neuroaktif
siklik yang reguler. Perubahan tersebut ditandai
dari hormon steroid dan variasi siklik level hormon
dengan perubahan ritmis bulanan dari kecepatan
dalam serum. Hal demikian ini dapat terjadi pada
sekresi hormon-hormon seksual perempuan dan
perempuan dengan epilepsi idiopatik maupun
juga perubahan pada ovarium serta organ-organ
simtomatik.1,2
seksual. Hal tersebut dianggap sebagai persiapan
Meskipun prevalensi epilepsi katamenial
periodik untuk pembuahan dan kehamilan. Pada
tinggi, namun para klinisi sering kali kurang
manusia dan primata lainnya siklus tersebut
memperhatikan laporan pasien epilepsi
disebut menstruasi.5
perempuan tentang perburukan atau peningkatan
Sistem hormon reproduktif perempuan terdiri
jumlah bangkitan terkait dengan siklus menstruasi.
dari tiga hirarki yaitu: (1) hormon hipotalamus
Hal tersebut kemungkinan karena laporan pribadi
yaitu gonadothropin releasing hormon (GnRH); (2)
dari pasien (self-reporting) dianggap tidak dapat
hormon hipofisis anterior yaitu folicular stimulating
dipercaya sebagai kriteria diagnostik, pilihan terapi
hormon (FSH) dan luteinezing hormon (LH); dan (3)
belum dikenal secara luas, dan adanya keyakinan
hormon ovarium yaitu estrogen dan progesteron.
bahwa kondisi tersebut tidak memiliki dasar ilmiah
Aksis hipotalamus-hipofisis-ovarium mengatur
yang pasti.3
interaksi antara GnRH, gonadotropin hipofisis (LH
Mekanisme yang sebenarnya menjadi dasar
dan FSH) dan steroid yang dihasilkan gonad
terjadinya epilepsi katamenial belum dipahami
(estrogen dan progesteron) melalui mekanisme
secara jelas, diduga terkait dengan fakta bahwa
umpan balik. GnRH disintesis di hipotalamus regio
estrogen memiliki efek epileptogenik ringan dan
basal medial dan disekresi secara pulsatil,
progesteron memiliki efek anti epileptogenik .
menstimulasi sekresi pulsatil FSH dan LH pada
Hingga kini masih terdapat perbedaan pendapat
hipofisis anterior. Sekresi pulsatil ini penting dalam
mengenai peran patogenesis hormonal terhadap
perkembangan folikular normal yang nantinya akan
eksaserbasi katamenial pada bangkitan epilepsi.
bertanggung jawab dalam fase luteal dari siklus
Perubahan keseimbangan cairan selama masa
menstruasi. FSH dan LH mengatur produksi

60 | Jurnal Kedokteran Mulawarman, 2018; 6(3) ISSN 2443-0439

meliputi gangguan fungsi motorik, kesadaran,
persepsi atau fungsi otonom. Epilepsi merupakan
suatu kondisi bangkitan tanpa provokasi yang
berulang sebanyak dua kali atau lebih dan
terjadinya bangkitan tersebut tidak
diprediksi.8
Epilepsi katamenial adalah bangkitan epilepsi
yang terkait dengan siklus menstruasi yang
ditunjukkan dengan peningkatan frekuensi
bangkitan selama suatu fase tertentu dalam siklus
menstruasi.8,9 Herzog et al., mendefinisikan epilepsi
katamenial sebagai suatu keadaan peningkatan
frekuensi bangkitan sebanyak dua kali lipat atau
lebih selama fase tertentu dalam siklus menstruasi
pada perempuan penderita epilepsi.1
Penegakan diagnosis epilepsi katamenial
terutama didasarkan pada penilaian rekaman atau
catatan siklus menstruasi dan kejadian bangkitan
pada pasien secara individual. Catatan yang rinci
mengenai kejadian bangkitan dan siklus menstruasi
sangat penting untuk menegakkan diagnosis
epilepsi katamenial secara akurat.10
Mekanisme dasar
Berbagai kemungkinan yang
mengenai penyebab terjadinya epilepsi katamenial
telah dikemukakan, seperti fluktuasi level kadar
obat anti-epilepsi (OAE) dalam serum dan
keseimbangan cairan. Hal yang saat ini paling
diyakini sebagai penyebab terjadinya bangkitan
katamenial adalah faktor hormon
perempuan. Terdapat bukti yang kuat bahwa
adanya perubahan siklik atau fluktuasi kadar
estrogen dan progesteron serum selama siklus
menstruasi merupakan dasar dari mekanisme
epilepsi katamenial.11
62 | Jurnal Kedokteran Mulawarman, 2018; 6(3)
Keseimbangan cairan
Observasi dini mengenai hubungan antara
udem serebral dengan kejadian konvulsi
didasarkan pada serangkaian penelitian pada awal
dapat abad ke-20 yang meneliti mengenai pengaruh
ingesti cairan terhadap kejadian bangkitan. Ingesti
cairan berlebihan dan aksi antidiuretik hormon
vasopresin memprovokasi bangkitan pada
perempuan penderita epilepsi. Keseimbangan
cairan negatif akibat restriksi cairan akan
memberikan efek yang berlawanan.12
Berdasarkan penemuan tersebut di atas,
diduga bahwa permeabilitas membran sel neuronal
pada penderita tidak efektif dan keseimbangan
cairan mendasari terjadinya epilepsi katamenial.
Namun demikian tidak ditemui perbedaan yang
bermakna dari berat badan, metabolisme natrium
atau cairan tubuh total antara perempuan dengan
bangkitan perimenstrual dan kontrol (perempuan
sehat) atau antara perempuan penderita epilepsi
dengan dan tanpa kecenderungan katamenial.6
Metabolisme obat anti-epilepsi (OAE)
Steroid gonadal (estrogen dan progesteron)
berbeda secara aktif dimetabolisme di hepar. Metabolisme
tersebut sebagian besar dilakukan oleh enzim
oksidase kelompok sitokrom P450. Sistem tersebut
juga aktif dalam metabolisme berbagai OAE. Obat-
obatan yang menstimulasi metabolisme hepatik
secara langsung dapat mempengaruhi kadar
seksual steroid seksual endogen dalam serum dan
memberikan efek yang buruk.6
Obat-obat anti-epilepsi seperti fenitoin
mempengaruhi biosintesis steroid sehingga terjadi
peningkatan sintesis androgen (terutama estradiol)
akibat induksi enzim mikrosomal hepatik. Hasil
akhirnya adalah suatu penurunan level progesteron
sejalan dengan downstream androgen dan
estradiol. Hal ini menjadi rumit dengan adanya
ISSN 2443-0439
fakta bahwa level kadar fenitoin serum menurun
selama periode menstruasi, khususnya pada
epilepsi katamenial.11
Beberapa penelitian menemukan adanya
fluktuasi kadar OAE dalam serum selama siklus
menstruasi. Perempuan penderita epilepsi
katamenial yang diterapi dengan fenitoin saja atau
kombinasi fenitoin dan fenobarbital memiliki kadar
OAE serum lebih rendah meskipun
mengkonsumsi OAE dengan dosis yang lebih tinggi.
Kadar fenitoin dalam serum selama menstruasi
pada perempuan dengan bangkitan perimenstrual
secara bermakna lebih rendah dibanding
perempuan penderita epilepsi yang tidak terkait
menstruasi.6
Secara spesifik OAE dan hormon steroid
gonad dimetabolisme oleh sistem
mikrosomal yang sama di dalam sel hepar. Selama
masa premenstrual terjadi penurunan sekresi
steroid gonad, sehingga dimungkinkan terjadi
peningkatan metabolisme OAE yang selanjutnya
mengakibatkan penurunan level OAE dalam serum.
Level OAE serum lebih rendah dan clearance lebih
besar selama periode menstruasi dibanding
periode peri-ovulatorik pada perempuan penderita
1
epilepsi katamenial.
Pengaruh hormon progesteron dan estrogen
terhadap bangkitan
Hubungan antara perubahan siklik level kadar
hormon gonadal dengan peningkatan frekuensi
bangkitan selama periode tertentu dalam siklus
menstruasi pada perempuan penderita epilepsi
pertama kali dicetuskan oleh John Laidlaw pada
tahun 1956. Dari 9000 siklus menstruasi yang
diikuti pada 50 perempuan penderita epilepsi
selama 25 tahun, Laidlaw menemukan terjadi
peningkatan frekuensi bangkitan pada lebih kurang
45% siklus. Peningkatan frekuensi terjadi sesaat
sebelum menstruasi, saat menstruasi dan setelah
menstruasi, yaitu periode terjadinya penurunan
mendadak level progesteron serum. Penurunan
frekuensi bangkitan terjadi pada fase midluteal
yaitu saat kadar progesteron serum mencapai level
tertinggi. Berdasarkan data tersebut, Laidlaw
membuat hipotesis bahwa progesteron
menimbulkan aksi antikonvulsan.3,10
telah Hipotesis Laidlaw tersebut didukung oleh
penemuan Backstrom pada tahun 1976, yaitu
adanya korelasi negatif antara kadar progesteron
serum dengan frekuensi bangkitan. Peningkatan
frekuensi bangkitan nyata berhubungan dengan
penurunan mendadak kadar progesteron saat
menstruasi. Backstrom juga mengamati adanya
hubungan antara lonjakan kadar estrogen pre-
enzim ovulatorik dengan peningkatan frekuensi bangkitan
pada pertengahan siklus menstruasi. Berdasarkan
data tersebut Backstrom menyimpulkan bahwa
estrogen mengaktivasi bangkitan.3
Estrogen dan progesteron dapat beraksi pada
sel-sel tertentu dalam otak, khususnya sel-sel di
daerah lobus temporal. Teori yang paling diyakini
saat ini adalah bahwa perubahan siklik level kadar
estrogen dan progesteron dalam sirkulasi sangat
berperan dalam terjadinya epilepsi katamenial.
Secara umum, estrogen bersifat prokonvulsan
sedangkan progesteron memberikan efek yang
bertolak belakang yaitu sebagai antikonvulsan dan
menurunkan kejadian bangkitan. Perubahan
aktivitas bangkitan juga dapat diamati selama
perubahan status reproduksi (misalnya saat
memasuki masa pubertas, selama kehamilan atau
setelah menopause).10
Lebih kurang 98% hormon estrogen dan
progesteron yang ada di sirkulasi terikat protein
plasma dan tidak aktif secara fungsional. Sisa fraksi
yang terdapat bebas dalam sirkulasi (tidak terikat
Jurnal Kedokteran Mulawarman, 2018; 6(3) | 63
protein) bersifat sangat lipofilik sehingga dapat
menembus sawar darah otak dan membran sel
neuronal. Hormon progesteron dan estrogen
mempengaruhi fungsi neuron-neuron serebral
melalui aksi genomik yaitu secara langsung
menyebabkan perubahan proses transkripsi dari
sintesis protein. Progesteron dan estrogen juga
dapat menyebabkan perubahan eksitabilitas
neuron dengan cepat melalui ikatan dengan
saluran ion yang diatur oleh neurotransmiter
seperti reseptor GABAA dan NMDA.13,14
Aksi prokonvulsan estrogen
Terdapat tiga bentuk aktif estrogen secara
biologis yaitu: (1) estradiol, yang dominan pada
perempuan dalam masa premenopause; (2) estriol,
suatu bentuk utama estrogen selama masa
kehamilan yang disintesis melalui proses
aromatisasi plasental dari androgen fetal dan juga
dibentuk di hepar melalui hidroksilasi estrone; dan
(3) estrone, yang ditemukan pada perempuan
setelah masa menopause dan sumber utamanya
adalah lemak subkutan. Karena itu, level estron
mungkin perlu diperhatikan pada perempuan
penderita epilepsi di masa menopause, terutama
yang mengalami obesitas.
Estradiol lebih mewakili estrogen ovarium
fisiologis dalam keadaan normal.10,11
Dikenal dua jenis reseptor nuklear estrogen
yaitu reseptor estrogen-α (ERα) dan reseptor
estrogen-β (ERβ). Kedua jenis reseptor tersebut
memiliki spesifitas ikatan ligand yang berbeda
sehingga respon yang dimediasi oleh ERα dan ERβ
memiliki sensitivitas yang berbeda terhadap
estrogen. Distribusi ERα dan ERβ di berbagai
bagian tubuh memiliki perbedaan yang cukup
bermakna. Ekspresi ERα dan ERβ di otak cukup
tinggi terutama di bagian korteks, hipotalamus dan
hipokampus.11,15
Hormon estrogen yang masuk ke dalam
neuron akan berikatan dengan reseptor spesifiknya
di dalam sitoplasma yaitu reseptor nuklear (gambar
2). Kompleks hormon-reseptor yang terjadi
kemudian ditransport ke dalam nukleus, dimana ia
beraksi dengan DNA dan mengaktivasi gen-gen
tertentu. Oleh karena aktivitas tersebut, neuron-
neuron meningkatkan produksi protein spesifiknya
dan menyebabkan perubahan aktivitas neuron
lainnya. Aksi estrogen terhadap neuron ini dikenal
sebagai aksi genomik.16

Reseptor Reseptor
membran membran

Elemen
respon
Protein

Keterangan: ER = reseptor estrogen; PR = reseptor progesteron

PI3K = Phosphoinositide-3 kinase; PLC γ = phospholipase-C γ; MAPK = mitogen-activated protein kinase.
Gambar 2. Aksi reseptor estrogen dan progesteron pada neuron. 11

64 | Jurnal Kedokteran Mulawarman, 2018; 6(3) ISSN 2443-0439

pemberian 17β-estradiol dosis tinggi menginduksi menyebabkan peningkatan transmisi sinaptik
17
aktivitas bangkitan di neuron hipokampus. antara sel-sel di hipokampus.
Perubahan eksitatorik ini cukup besar untuk dapat

SEL PIRAMIDAL
gen target

gen
target Presinaptik:
INTERNEURON  Pelepasan glutamat
 Level GABA  Sintesis glutamat
 Transmisi GABA-ergik  Neuromodulator input
 Neuropeptida
glutamatergik
Postsinaptik:
 NMDA
 Spina dendritik
 Saluran ion
GLIA
 neuromodulator
 Sintesis steroid
 Transporter

Gambar 3. Efek estradiol pada sel piramidal area CA-1 hipokampus.11

Penghambatan jalur transmisi GABA-ergik di hipokampus dan regio otak lainnya. Dengan
oleh estradiol terjadi melalui penurunan efek GABA menggunakan model binatang epilepsi yang
terhadap reseptor GABA pada neuron piramidal berbeda, beberapa laboratorium telah
area CA-1. Prediksi efek disinhibisi pada sel membuktikan bahwa BDNF mungkin bersifat
piramidal CA-1 ini kadang dapat tertutupi oleh sifat prokonvulsan. Oleh karena itu, lonjakan estradiol
inhibisi transmisi GABA-ergik oleh estradiol yang selama periode periovulatori dapat menyebabkan
hanya sesaat dan disertai oleh peningkatan durasi peningkatan sesaat frekuensi bangkitan, khususnya
arus postsinaptik inhibitorik. Estradiol juga bangkitan limbik karena lonjakan estradiol
mengganggu repolarisasi potensial aksi melalui menginduksi BDNF. BDNF selanjutnya tampak
penurunan AHP. Keseluruhan proses tersebut menginduksi neuropeptid Y (NPY). NPY secara
secara bersama-sama akan menyebabkan konsisten memberikan efek antikonvulsan yang
pembangkitan potensial aksi.10,11 cenderung disebabkan oleh aksi presinaptiknya
Efek lain estradiol terhadap eksitabilitas yang menekan pelepasan neurotransmiter di
dimediasi oleh mekanisme tidak langsung dan satu hipokampus.11
contoh yang relevan terhadap bangkitan adalah
Aksi antikonvulsan progesteron
regulasi estradiol terhadap neurotrofin yaitu brain-
Progesteron bukan merupakan satu-satunya
derived neurothrophic factor (BDNF). Estrogen
molekul yang berikatan dengan reseptor
memiliki elemen respon terhadap gen BDNF dan
progesteron. Terdapat sekelompok komponen
BDNF mempotensiasi beberapa jalur glutamatergik
yang biasanya disebut sebagai progestin, meliputi

66 | Jurnal Kedokteran Mulawarman, 2018; 6(3) ISSN 2443-0439

progesteron dan derivat-derivat progesteron.
Progesteron dan dihidroprogesteron yang
merupakan metabolit reduksi 5α-nya adalah
progestin alami yang berikatan dengan reseptor
nuklear progesteron, meskipun dihidroprogesteron
berikatan dengan afinitas yang lebih rendah.11
Progesteron selanjutnya akan dimetabolisme
menjadi suatu steroid neuroaktif (neurosteroid)
yaitu alopregnanolon yang merupakan modulator
kuat dari fungsi reseptor GABAA. Oleh karena itu,
progesteron juga memiliki peran melalui
konversinya menjadi alopregnanolon. Konversi
progesteron menjadi dihidroprogesteron bersifat
ireversibel, sedangkan reduksi dihidroprogesteron
menjadi alopregnanolon bersifat reversibel. Jadi
secara teori pemberian progesteron,
dihidroprogesteron atau alopregnanolon akan
menimbulkan aksi yang dimediasi oleh aktivasi
reseptor progestin maupun modulasi aktivitas
reseptor GABAA.11
Telah dikenal 2 jenis reseptor progesteron
yaitu PR-A dan PR-B yang diperkirakan berperan
sebagai faktor transkripsi nuklear, yang analog
dengan ER. Hanya ada satu gen untuk reseptor
progesteron. Kedua PR memiliki afinitas yang sama
terhadap progesteron namun berperan pada regio
otak yang berbeda. Reseptor membran untuk
progesteron juga ditemukan, yang analog dengan
reseptor membran untuk estrogen (gambar 2).
Rasio ekspresi PR-A:PR-B tidak konstan pada
berbagai regio otak, namun diregulasi oleh level
estradiol dalam sirkulasi. Hal tersebut memberikan
kemudahan untuk melihat bagaimana pengaruh
status reproduksi terhadap keseimbangan antara
aktivasi PR yang bersifat progesteron-dependent
dan ligand-dependent pada berbagai regio berbeda
di otak. Oleh karena itu, pengaruh aktivasi PR
terhadap eksitabilitas neuronal dapat bervariasi
menurut regio otak dan kondisi endokrin.11
Progesteron telah lama diketahui memiliki
efek antikonvulsan. Injeksi progesteron pada
hewan coba dalam penelitian laboratorium
menyebabkan terjadinya penurunan kerentanan
terhadap bangkitan atau perlambatan onset
bangkitan yang diinduksi oleh agen konvulsan.
Efikasi progesteron dalam mereduksi frekuensi dan
severitas bangkitan telah terbukti baik pada
penelitian yang menggunakan model binatang
maupun penelitian klinis pada manusia.18
Efek antikonvulsan progesteron oleh aktivitas
alopregnanolon terbukti melalui percobaan
binatang oleh Kokate et al. Pemberian finasteride
yaitu suatu agen inhibitor 5α-reduktase pada
binatang coba memblok tahap pertama konversi
progesteron menjadi alopregnanolon. Penelitian
tersebut melaporkan terjadinya peningkatan
frekuensi bangkitan pada binatang coba yang
mengalami withdrawal alopregnanolon dengan
kadar progesteron normal akibat pemberian
finasteride.19 Penelitian Frye et al., dengan subjek
tikus betina dengan perlakuan blok mutasi gen 5α-
reduktase menunjukkan hasil yang sama.20
Progestin sintetis seperti yang terdapat pada
obat kontrasepsi terbukti tidak memiliki efek
antikonvulsan. Perbedaan relatif efek kontrasepsi
dibanding progestin alami seperti progesteron
terhadap bangkitan kemungkinan disebabkan oleh
kemampuannya untuk dikonversikan menjadi
alopregnanolon.11
Serangkaian penelitian in vitro menunjukkan
bahwa alopregnanolon memperkuat aksi GABA
terhadap reseptor GABAA melalui suatu mekanisme
alosterik pada tempat ikatan spesifik neurosteroid.
Ekspresi reseptor GABAA yang sensitif terhadap
alopregnanolon tampaknya meluas dan nyata
Jurnal Kedokteran Mulawarman, 2018; 6(3) | 67
sangat relevan dengan kondisi hormonal pada memberikan suatu pandangan baru mengenai
10
epilepsi katamanial tipe perimenstrual. mekanisme yang mendasari terjadinya perubahan
Kejadian withdrawal progesteron disertai oleh bangkitan selama siklus ovarian. Hal tersebut juga
perubahan ekspresi subunit reseptor GABAA. memberikan masukan bahwa diperlukan informasi
Reseptor GABAA dalam keadaan normal yang lebih banyak untuk memperoleh pemahaman
merupakan suatu kompleks heteromerik yang yang komprehensif.18
terdiri dari berbagai subunit. Reseptor GABAA
Klasifikasi epilepsi katamenial
dengan subunit δ memberikan efek inhibisi kuat.
Epilepsi katamenial diklasifikasikan dalam 3
Binatang transgenik yang miskin subunit δ atau
tipe berdasarkan variasi siklik level estradiol dan
tikus normal yang diberi mRNA antisense terhadap
progesteron serum terkait siklus menstruasi yang
subunit δ menunjukkan penurunan latensi
dihubungkan dengan observasi klinis peningkatan
bangkitan yang diinduksi oleh asam kainat dan
frekuensi bangkitan (gambar 4) yaitu: (1) tipe
18
periode bangkitan yang lebih panjang.
perimenstrual; (2) tipe peri-ovulatorik; dan (3) tipe
Penelitian pada tikus di laboratorium
anovulatorik atau fase luteal inadekuat. Tipe yang
menunjukkan bahwa terjadi perubahan ekspresi
paling banyak ditemukan dalam klinis adalah tipe
subunit reseptor GABAA terkait dengan inhibisi kuat
perimenstrual.1,10
selama siklus ovarian normal. Perubahan ini
Epilepsi katamenial tipe perimenstrual
selanjutnya akan mengubah sensitivitas reseptor
Pada epilepsi katamenial tipe perimenstrual,
GABAA terhadap modulator seperti
peningkatan frekuensi terjadi dalam periode tujuh
alopregnanolon. Pada tikus percobaan di
hari diantara waktu menstruasi yaitu sebelum,
laboratorium, ekspresi subunit δ relatif tinggi
selama atau sesudah onset menstruasi. Hubungan
selama periode peningkatan progesteron serum
antara periode perimenstrual ini dengan
pada siklus ovarian dan level rendah subunit δ
peningkatan frekuensi bangkitan paling banyak
ditemukan pada masa dimana kadar progesteron
diterima dalam klinis karena merupakan pola yang
serum juga rendah. Pada tikus percobaan yang
pertama kali dikenal dan paling banyak diteliti.10
sama, inhibisi kuat dan kecenderungan bangkitan
Kemungkinan pengaruh retensi cairan pada
memiliki korelasi dengan level subunit δ. Ekspresi
akhir fase luteal terhadap peningkatan frekuensi
subunit γ juga berbeda pada kedua waktu dalam
bangkitan selama periode menstruasi sudah
siklus yang diteliti tersebut. Mungkin terdapat
menjadi pembahasan penting sejak penelitian-
rangkaian kompleks dari perubahan reseptor GABA
penelitian klinis terdahulu. Hipotesis ini menjadi
yang tidak semata-mata melibatkan subunit δ.
menarik dengan ditemukannya bukti penelitian
Pentingnya subunit-subunit tipe lain menjadi
terbaru bahwa pembengkakan neuron secara
perhatian dengan adanya fakta bahwa inhibisi kuat
bermakna menyebabkan peningkatan eksitabilitas
tidak hanya bergantung pada subunit δ. Subunit
secara in vitro dan bangkitan secara in vivo.
lain yang memberikan kontribusi terhadap inhibisi
Mekanisme ini menjadi penjelasan keberhasilan
kuat adalah subunit α4, yang tampaknya
terapi diuretik pada beberapa pasien epilepsi
mengalami peningkatan regulasi pada model
(meskipun diuretik tidak digunakan secara luas
binatang withdrawal progesteron. Data ini

Jurnal Kedokteran Mulawarman, 2018; 6(3) | 69

Epilepsi katamenial tipe peri-ovulatorik tinggi), namun kurang dapat menjelaskan kejadian
Epilepsi katamenial tipe peri-ovulatorik bangkitan saat menstruasi (level estradiol dan
ditandai dengan peningkatan frekuensi bangkitan progesteron rendah, atau rasio E:P tidak tinggi).23
selama periode peri-ovulatorik, yaitu sesaat Penelitian-penelitian individual oleh
sebelum ovulasi. Selama periode tersebut, terjadi Backstrom mengenai rasio E:P bahkan tidak
lonjakan level estradiol (estradiol surge) tanpa memberikan penjelasan yang rinci mengenai
disertai peningkatan progesteron. Setelah lonjakan masing-masing kasus. Variabilitas dari tiap-tiap
tersebut level estradiol kemudian turun disertai pasien tampak nyata. Hal tersebut mungkin
1
penurunan frekuensi bangkitan (gambar 4). disebabkan faktor-faktor yang tidak diperhitungkan
Estradiol diduga berperan dalam dalam penelitian seperti penyebab dan sindrom
meningkatkan frekuensi bangkitan pada periode yang berbeda, riwayat pasien, obat antikonvulsan
peri-ovulatorik, namun terdapat beberapa alasan yang berbeda dan sebagainya. Diduga ada hipotesis
untuk mempertanyakan hubungan linier antara lain selain rasio E:P. Banyak perubahan yang dapat
estradiol dan bangkitan karena terbatasnya bukti terjadi di otak selama periode peri-ovulatorik dan
bahwa respon terhadap dosis dari estradiol bersifat beberapa tidak secara langsung berhubungan
linier. Selain itu, penelitian klinis terhadap dengan estradiol atau progesteron. Sebagai
perempuan dengan epilepsi katamenial contoh, terjadi peningkatan level glukokortikoid
menunjukkan bahwa tidak ada hubungan selama lonjakan LH-FSH saat ovulasi. Hormon-
bermakna antara level estradiol serum dan hormon lain yang terkait dengan lonjakan estradiol
frekuensi bangkitan. Beberapa peneliti bahkan seperti LH dan FSH diperkirakan juga turut
kesulitan untuk mendeteksi adanya peningkatan berpengaruh terhadap ambang bangkitan.11
frekuensi bangkitan selama periode peri- Beberapa gen target dari estrogen dapat
ovulatorik. Beberapa perempuan dengan epilepsi membantu dalam menjelaskan bangkitan peri-
katamenial bahkan mengalami peningkatan ovulatorik. Salah satu contoh adalah gen BDNF.
frekuensi bangkitan selama masa ovulasi, yaitu saat Seperti yang telah digambarkan di atas, induksi
kadar estrogen mulai turun. Pernyataan terakhir BDNF yang diikuti oleh NPY dapat menjelaskan
sulit untuk dijelaskan jika hanya berdasar pada peningkatan sesaat frekuensi bangkitan (berkaitan
11
level estradiol serum. dengan BDNF) yang kemudian segera menurun
Diduga bahwa kadar estradiol dan (berkaitan dengan NPY) selama periode peri-
progesteron secara bersama-sama bertanggung ovulatorik. Permulaan fase luteal yang disertai
jawab terhadap peningkatan frekuensi bangkitan peningkatan progesteron serum dapat mengakhiri
selama periode peri-ovulatorik. Rasio estradiol perubahan pada BDNF. Hal ini dibuktikan dengan
serum terhadap progesteron serum (rasio E:P) turunnya level BDNF setelah pemberian
memiliki hubungan bermakna dengan pola progesteron pada hewan coba tikus. Oleh karena
bangkitan pada penelitian dengan subjek 7 orang itu, level BDNF atau NPY dapat memprediksi
pasien. Hal tersebut dapat menjelaskan kejadian bangkitan lebih baik daripada rasio E:P. Estradiol
peningkatan bangkitan saat ovulasi (level estradiol hanya menyebabkan perubahan pada eksitabilitas
tinggi dan progesteron rendah, atau rasio E:P

Jurnal Kedokteran Mulawarman, 2018; 6(3) | 71

secara tidak langsung, sedangkan BDNF dan NPY Penatalaksanaan berdasarkan mekanisme
11
kemungkinan merupakan efektor primer. Obat-obat anti-epilepsi konvensional masih
merupakan modalitas utama dalam pengelolaan
Epilepsi katamenial tipe anovulatorik
epilepsi katamenial. Lebih kurang sepertiga wanita
Herzog et al., mendefinisikan tipe ini sebagai
penderita epilepsi mengkonsumsi lebih dari satu
peningkatan frekuensi bangkitan selama siklus
jenis OAE sesuai dengan tipe epilepsinya. Meskipun
anovulatorik. Hipotesis yang paling banyak
banyak jenis OAE yang digunakan sebagai terapi
diterima untuk menjelaskan bangkitan yang
epilepsi seperti yang dipaparkan pada tabel 1,
berkaitan dengan siklus anovulatorik adalah
namun belum ada terapi yang spesifik untuk
insufisiensi kadar progesteron dan alopregnanolon
epilepsi katamenial. Hal tersebut sebagian karena
serum untuk mempertahankan aktivitas penting
bangkitan katamenial sering kali refrakter terhadap
reseptor GABAA di otak selama fase luteal.1
OAE konvensional seperti valproat, fenitoin dan
Pada perempuan dengan siklus anovulatorik,
diazepam. Banyak dari obat-abat tersebut
level progesteron serum menurun selama fase
diresepkan sebagai terapi epilepsi katamenial
luteal yang menunjukkan terjadinya kegagalan
tanpa penelitian langsung mengenai efektivitasnya.
ovulasi (gambar 4). Perubahan fluktuasi atau level
Penggunaan OAE tersebut hanya didasarkan pada
kadar endokrin tersebut memberikan respon
bukti empirik.10
bangkitan siklik yang berbeda. Manifestasi
Tabel 2 memaparkan berbagai jenis OAE yang
bangkitan yang terjadi selama periode siklus
diteliti sebagai terapi epilepsi katamenial. Banyak
anovulatorik menjadi lebih difus dan tidak terkait
pasien yang menerima terapi tersebut sebagai
dengan waktu menstruasi.24 Dalam penelitian
agen suplemen atau obat tambahan sebagai terapi
prospektif oleh Bauer et al. terhadap 35 pasien
berkelanjutan maupun intermiten dalam
perempuan penderita epilepsi dengan siklus
penanganan epilepsi katamenial. Penggunaan
ovulatorik dan anovulatorik dilaporkan bahwa
sebagian besar OAE tersebut menjadi terbatas
peningkatan frekuensi bangkitan saat menstruasi
karena terjadinya suatu toleransi (contohnya
hanya ditemukan pada siklus ovulatorik.25
benzodiasepin) dan/atau sering kali berhubungan
Keadaan sebenarnya mungkin jauh lebih
dengan kejadian efek samping yang tidak
kompleks, bukan hanya disebabkan oleh rumitnya
diharapkan seperti sedasi, depresi, dan toksisitas
regulasi eksitabilitas GABA-ergik namun juga
reproduksi. Pengobatan secara hormonal, seperti
karena penurunan level progesteron mungkin
medroxiprogesteron asetat atau progesteron alami
bukan satu-satunya masalah yang terjadi selama
(tabel 1), seringkali sangat efektif namun dapat
siklus anovulatorik. Sebagai contoh, mungkin
menyebabkan efek samping hormonal dan
terdapat perubahan pada banyak aspek dari fungsi
10
reproduktif yang tidak diharapkan.
neuroendokrin jika ovulasi tidak terjadi.11

72 | Jurnal Kedokteran Mulawarman, 2018; 6(3) ISSN 2443-0439

Tabel 2. Terapi farmaka epilepsi katamenial.10

Jenis Obat Mekanisme Efikasi Keterbatasan

Asetazolamid Toleransi
Inhibitor karbonik anhidrase Sedang
Klobazam Sedasi atau depresi
Modulator reseptor GABAA Sedang
Medroksiprogesteron Disfungsi
Proses derivat progesteron Sedang
asetat reproduksi
Sintesis progesteron Tinggi
Progesteron Sedasi
Modulator reseptor GABAA Tinggi
Ganaksolon Penelitian pilot

Ganaksolon merupakan analog 3β-metil bangkitan terjadi selama fase luteal karena level
sintetis dari alopregnanolon, merupakan progesteron tetap rendah akibat kegagalan ovulasi.
modulator alosterik positif yang kuat dari reseptor Penurunan level progesteron lebih berperan
GABAA dan agen antikonvulsan spektrum luas, dalam menstimulasi eksaserbasi bangkitan
serta sangat sedikit menyebabkan samping katamenial dibanding peningkatan level estrogen.
hormonal. Potensi antikonvulsan ganaksolon Efek antikonvulsan progesteron terbukti terutama
diperkuat selama periode yang mengikuti kejadian dihasilkan oleh aktivitas senyawa metabolitnya
withdrawal neurosteroid pada tikus model epilepsi yaitu alopregnanolon yang merupakan modulator
katamenial, tidak seperti diasepam dan sodium alosterik positif yang kuat dari reseptor GABAA.
valproat justru menurun selama periode tersebut. Ganaksolon merupakan analog 3β-metil
Ganaksolon sebagai terapi epilepsi katamenial sintetis dari alopregnanolon. Ganaksolon terbukti
masih dalam pengembangan, namun peneliti- efektif pada kasus-kasus di mana modulator
peneliti berharap bahwa agen ini dapat menjadi reseptor GABAA lainnya gagal memberikan efek
pilihan terapi spesifik untuk epilepsi proteksi terhadap bangkitan seperti yang terjadi
26,27
katamenial. pada epilepsi katamenial dengan efek samping
hormonal yang sangat minimal.

SIMPULAN
Perubahan siklik kadar hormon gonadal yaitu DAFTAR PUSTAKA
progesteron dan estrogen dalam serum merupakan 1. Herzog, A.G., Klein, P., & Rand, B.J. Three
faktor yang paling berperan dalam mekanisme patterns of catamenial epilepsy, Epilepsia,
1997; 38 (10): 1082-8.
dasar terjadinya epilepsi katamenial. Estrogen
2. Harsono. Karakteristik epilepsi pada
bersifat prokonvulsan sedangkan progesteron
perempuan, pendekatan manajemen
memberikan efek antikonvulsan. berdasarkan perubahan-perubahan fisiologik.
Pidato Pengukuhan Jabatan Guru Besar dalam
Pada siklus ovulatorik, frekuensi bangkitan Ilmu Penyakit Saraf, Fakultas Kedokteran
meningkat saat terjadi withdrawal progesteron UGM, Yogyakarta, 2004.
sehingga kadar progesteron lebih rendah daripada 3. Rogawski, M.A. Progesterone, neurosteroids,
and the hormonal basis of catamenial
estrogen (tipe perimenstrual) dan saat terjadi epilepsi. Annals of Neurology, 2003; 53 (3):
lonjakan kadar estrogen tanpa disertai peningkatan 288-91.
kadar progesteron (tipe peri-ovulatorik). Pada 4. O’Brien, M.D., & Gilmour-White, S.K.
Management of epilepsy in women. Postgrad
siklus anovulatorik, peningkatan frekuensi Med Journal, 2005; 81: 278–85.

Jurnal Kedokteran Mulawarman, 2018; 6(3) | 73

REVIEW ARTICLE
administered conjugated estrogen (a mixture including
estrone sulfate, equilin sulfate, delta 8,9-dehydroestrone
sulfate, 17-alpha estradiol sulfate, and 17-alpha dihydroequilin
sulfate) produced seizures in 11 of 16 subjects and clinical
seizures in 4 subjects.22 e role of estrogen in seizure
activity is complex, and studies have suggested that the
effects are “dependent on dose, route of administration,
acute versus chronic administration, natural hormonal
environment, and estrogenic species.”16
Progesterone
Conversely, progesterone has been found to have an-
ticonvulsant effects. Most of the anticonvulsant actions
occur via the reduced metabolites of progesterone, most
notably allopregnanolone (AP). Studies have found that
AP has sedative-hypnotic and anticonvulsant properties.13,23,24
AP may exert these inhibitory effects by aiding the po-
tentiation GABAergic neurons.13,23-26 AP levels rise and
fall based on a woman’s serum progesterone levels.13,23
Several studies have demonstrated that progesterone
acts via a genetic pathway in which it controls the syn-
thesis of various neurotransmitters. In multiple mouse
studies, increased progesterone levels had an overall in-
hibitory effect on the brain, leading to decreases in seizure
occurrence.13,21,27-29 In human models, progesterone injec-
tions that produce luteal-phase levels of progesterone led
to significant reduction in the frequency of characteristic
seizure brain wave spikes in 4 of 7 women with partial
epilepsy.30
Figure 1. Diagnosis calendar. This calendar tracks the menstrual cycle and seizure cycle to help with diagnosis.
2 ·
The Permanente Journal For personal use only. No other uses without permission. Copyright © 2020 The Permanente Press. All rights reserved.
A Clinical Approach to Catamenial Epilepsy: A Review
Diagnosis
CE is the occurrence or worsening of seizure activity
related in timing to a woman’s menstrual cycle. CE is
commonly diagnosed in women after no other explanation
of seizure patterns can be made. Awareness of the men-
strual hormonal fluctuations and their impact on seizure
activity can help clinicians provide an earlier and more
precise diagnosis. Important questions to ask include the
following: Are seizures continuing despite traditional anti-
epileptic drugs (AEDs)? Are the seizures occurring in a cyclic
fashion? Has the patient charted her menstrual cycle and
noted increase in seizure activity during particular times?
For clinicians, the first step in diagnosis of CE is to advise
the patient to track menstrual cycles and seizures. is is
commonly done by having the patient keep a seizure and
menstrual diary (see Figure 1).31 In addition to tracking
bleeding, physicians also may consider tracking basal body
temperature. Temperatures should be taken orally each
morning. A ≥0.7 °F change signifies the beginning of the
postovulatory phase.31 Serum progesterone measurements
also can be made, with >3 ng/mL marking the ovulatory
phase.31 Physicians also can track serum progesterone
levels. For patients with irregular or anovulatory cycles,
hormone levels and the use of ovulation kits can better
elucidate cyclic relationship of seizures to the men-
strual cycle. e specific increase in seizure frequency to
make a diagnosis of CE is specific to the subtype (C1:
1.69-fold; C2: 1.83-fold; C3: 1.62-fold). In practice, a
diagnosis of CE can be made if the patient presents
·
The Permanente Journal https://doi.org/10.7812/TPP/19.145
 REVIEW ARTICLE
A Clinical Approach to Catamenial Epilepsy: A Review

with ≥twofold increase in seizure frequency during one
of the menstrual times noted as follows, or if the increase
is simply repeated at similar times in the patient’s menstrual
cycle. e 3 subtypes, in which the seizure frequency typically
increases ≥twofold, are perimenstrual (C1), periovulatory
(C2), or inadequate luteal phase (C3) (see Figure 2).1
Classification is based on a 28-day cycle, with day 1 being
the onset of menstrual flow. e follicular phase is during
days 1 to 14, and the luteal phase is during days 15 to 28.
e perimenstrual subtype (C1) is characterized by the rapid
drop in progesterone during menstruation (days 25 to 3 of
the following cycle). Although the proconvulsant es-
trogen does drop as well in this period, the progesterone
experiences a more rapid decrease. is pattern has been
the most responsive to treatment. e periovulatory
subtype (C2) is characterized by the rapid surge of es-
trogen at day 10 to 15. e inadequate luteal phase
subtype (C3) is characterized by an inadequate rise of
progesterone during the luteal phase (days 10 to 3 of the
following cycle).
is classification is applicable only to patients with
anovulatory cycles. is is because of an inadequate de-
velopment of the corpus luteum, which causes reduced
levels of progesterone, but normal levels of estrogen (see
Figure 3).1,16 A 1997 study found that 42.3% of WWE
presented with at least one of these classifications (C1:
35.7%, C2: 28.5%, C3: 41.4%).1 Similarly, a 2015 NIH
study found that of the 47.1% of WWE who presented
with at least one of these classifications, 39.8% are C1,
33.9% are C2, and 47.1% are C3.32
Treatment
e role of the hormonal milieu in women with CE and the
impact of hormones via contraceptives is extremely complex.

Figure 2. Diagnosis for catamenial epilepsy. This 4-step diagnosis process begins with signs and symptoms of cyclic seizure patterns that should raise suspicions. When
clinicians become aware of these, they should attain more information with the Diagnosis Methods. With this information, they can make a diagnosis and subtype
diagnosis. AED = antiepileptic drug.

·
The Permanente Journal https://doi.org/10.7812/TPP/19.145 ·
The Permanente Journal For personal use only. No other uses without permission. Copyright © 2020 The Permanente Press. All rights reserved. 3
I Putu Artha Wijaya| Management Of Woman 20 Years Old With Gestasional Epilepsy

[ LAPORAN KASUS ]
MANAGEMENT OF WOMAN 20 YEARS OLD WITH GESTASIONAL EPILEPSY

I Putu Artha Wijaya

Faculty of Medicine, Universitas Lampung
Abstract
Epilepsy came from greece is “attacking” or a disease which come shudenly. Epilepsi in pregnan woman increase abortion risk or
baby disability when it birth. A woman 20 years old came with complain convulse 3 hours before enter the hospital. When she
was convulse both of her hand straigh and spasm. Her mouth look like bite something but there was no foam , her eyes look up
and she become unconsiuous. Patien’s family say that she has seizure history before. It can be 3 up to 4 times every moth. In
physic examination all of things in normal condition. Thre are not abnormal condition in neurological examination. This patien
get therapi are anticonvulsan can choose carbamazepin or gabapentin 200mg twice perday, neuroprotector twice perday, folat
acid maksimal dose 4mg perday. From anamnesa and physic neurologic examination pasien diagnose as epilepsy type general
tonic because she has some seizure history befor e and patien become un consiousnes when she was seizure.. This pasien got
therapy carbamazepin and gabapentin because poth of drugs have lower teratogenic effect then another.

Keywords: anticonvulsi, epilepsi, gestasional

Abstrak
Epilepsi berasal dari perkataan Yunani yang berarti "serangan" atau penyakit yang timbul secara tiba-tiba. Epilepsi pada
kehamilan dapat meningkatkan resiko terjadinya keguguran atau kecacatan bayi saat lahir. Wanita 20 tahun dengan keluhan
kejang 3 jam sebelum masuk rumah sakit. Saat kejang kedua tangan pasien lurus dan lebih kaku, mulut pasien tampak seperti
mengigit sesuatu, tidak keluar busa dari mulut, mata menatap ke atasdan pasien tidak sadar. Pasien mengaku memiliki riwayat
kejang sebelumnya 3-4 kali sebulan. Tidak ditemukan kelainan pada pemeriksaan tanda-tanda vital dan neurologis. Pada pasien
ini diberikan Infus RL gtt xx, Antikonvulsi dengan pilihan, Carbamazepine 200 mg tab 2x1 atau Gabapentin 2 x 300mg,
Neuroprotektor : B1B6 tab 2x1, Asam Folat tablet 0,5 mg 2x1. Dari pemeriksaan pasien didiagnosa dengan epilepsi serangan
umum karena ada beberapa kali kejang sebelum serangan kejang terahir, terjadi penurunan kesaradan dan kaku pada kedua
tangan. Pemberian antikonvulsi karbamazepin atau gabapentin karena keduanya memiliki efek teratogenik yang lebih rendah.

Kata kunci: antikonvulsi , epilepsi , gestasional

Korespondensi : I Putu Artha Wijaya abi_anakilang@yahoo.com

Pendahuluan penduduk, dengan angka insidensi 50 per

Epilepsi berasal dari perkataan
Yunani yang berarti "serangan" atau
penyakit yang timbul secara tiba-tiba.
Epilepsi juga diartikan sebagai gangguan
otak kronis dengan tanda gejala serangan
yang tiba-tiba dan berulang yang
diakibatkan lepasan muatan listrik yang
abnormal pada sel otak. Dapat dijumpai,
terdapat pada semua bangsa, segala usia
dimana laki-laki sedikit lebih banyak dari
wanita.1 Dari 8,2 orang penyandang
epilepsi aktif di antara 1000 orang
100.000 penduduk. Angka prevalensi dan
insidensi diperkirakan lebih tinggi di
negara-negara berkembang.2
Angka kejadian epilepsi
gestasional di Lampung menunjukan
jumlah yang cukup tinggi. Dari 40 orang
yang dilaporkan memiliki riwayat epilepsi
25 diantaranya dalam kondisi Hamil.
Epilepsi pada kehamilan dapat
meningkatkan terjadinya resiko dalam
kehamilan seperti meningkatkan resiko
keguguran atau kecacatan bayi saat

J Medula Unila | Volume 1 Nomor 1 | September 2014 | 54

 HUBUNGAN KEPATUHAN PENGOBATAN TERHADAP KEJADIAN KEJANG PADA
PASIEN EPILEPSI YANG BEBAS KEJANG SELAMA MINIMAL 1 TAHUN
PENGOBATAN DI POLI NEUROLOGI RSUD DR. A. DADI TJOKRODIPO
BANDAR LAMPUNG

Komang Ari Susanti1, Zamzanariah Ibrahim2, Muhammad Ibnu Sina3

ABSTRAK

Latar Belakang : Epilepsi merupakan keadaan gangguan sinyal listrik di otak yang
bermanifestasi menjadi kejang maka prinsip umum pengobatan Epilepsi adalah
membebaskan mereka dari kejang dimana terapi Farmakologi merupakan fundamental
utama untuk melindungi pasien Epilepsi dari kejang.11 Sementara terapi epilepsi bersifat
khas, yaitu program minum obat dalam jangka waktu yang lama bahkan bertahun-tahun
sehingga dalam prakteknya masalah terapi epilepsi meliputi ketidak patuhan dalam
meminum obat dengan alasan bosan, di takut kan obat-obatan tersebut memperparah
kejang dan beberapa lainnya berfikir pada efek samping yang didapat dari pengobatan,
yang pada akhirnya serangan Epilepsi tidak segera hilang atau tetap muncul seperti
sebelum minum obat.
Tujuan : Mengetahui Hubungan Kepatuhan Pengobatan Terhadap Frekuensi
Kejang Pada Pasien Epilepsi di Poli Neurologi RSUD.dr. A.Dadi Tjokrodipo Bandar
Lampung
Metode : Pada penelitian ini jenis penelitian yang digunakan dalam penelitian ini
adalah observasional analitik dengan menggunakan pendekatan rancangan cross
sectional. Pengumpulan data penelitian dilakukan menggunakan tekhnik purposive
sampling Jumlah sampel dalam penelitian ini berjumlah 38 penderita dengan memenuhi
kriteria inklusi dan eksklusi. Data diambil dari data primer pasien mengisi kuesioner yg
telah diberi oleh peneliti.
Hasil Penelitian : Dari hasil penelitian mayoritas responden yang memiliki tingkat
kepatuhan kategori tidak patuh yaitu sebanyak 25 orang (65,8%). Memiliki frekuensi
kejang dengan kategori sering yaitu sebanyak 24 orang (63,2%). Berdasarkan hasil uji
statistik diperoleh p-value = 0,000 yang berarti ada Hubungan Kepatuhan Pengobatan
Terhadap Frekuensi Kejang Pada Pasien Epilepsi di Poli Neurologi RSUD.dr. A.Dadi
Tjokrodipo Bandar Lampung. Dengan nilai OR 38,000.
Kata kunci : Kepatuhan pengobatan, kejadian kejang, Epilepsi

Pendahuluan tahunnya dari setiap 100.000 orang

Epilepsi merupakan gangguan
neurologi kronis yang dapat terjadi di
segala usia yang timbul akibat
terganggunya sinyal listrik di dalam
otak. Epilepsi telah dikenal sebagai
salah satu penyakit tertua di dunia
(2000 SM ).1 Terdapat sekitar 50 juta
orang menderita epilepsi di dunia.2
Tidak kurang setiap 3 dari 1000 orang,
bahkan di beberapa negara 40 per 1000
orang penduduk (4%) di seluruh dunia
menderita epilepsi. Bahkan, setiap
mengalami kasus baru epilepsi
sebanyak 40-70 kasus.3
Prevalensi median epilepsi yang
aktif (kejang dalam 5 tahun terakhir) di
negara maju adalah 4.9 per 1000 (2,3-
10,3), sedangkan pada negara
berkembang di pedalaman mencapai
12,7 per 1000 (3.5-45.5) dan di
perkotaan mencapai 5.9 (3.4-10.2).4 Di
negara Asia, prevalensi epilepsi aktif
tertinggi dilaporkan di Vietnam 10.7 per
1000 orang, dan terendah di Taiwan 2.8

1. Fakultas Kedokteran Universitas Malahayati

2. Fakultas Kedokteran Universitas Malahayati
3. Fakultas Kedokteran Universitas Malahayati

Jurnal Ilmu Kedokteran Dan Kesehatan, Volume 4, Nomor 2, April 2017 137
per 1000 orang.5 Dilaporkan juga akhirnya serangan Epilepsi tidak segera
prevalensi di negara sedang hilang atau tetap muncul seperti
berkembang ditemukan lebih tinggi dari sebelum minum obat.9
negara maju. Di negara maju prevalensi Berdasarkan penelitian Manjunath
berkisar antara 4-7 per 1000 orang et al, 2008, terdapat hubungan antara
namun di negara sedang berkembang risiko terjadinya serangan kejang
prevalensi berkisar 5-74 per 1000 dengan kepatuhan pengobatan yakni
orang.6 didapatkan terjadinya peningkatan
Jumlah penderita Epilepsi di risiko serangan kejang sebesar 21%
Indonesia diperkirakan mencapai 1,1- pada pasien yang tidak patuh pada
1,8 juta jiwa. Data Rekam Medik tahun pengobatan dibandingkan yang patuh
2009 di Instalansi rawat jalan bagian (hazard ratio = 1.205, p = 0.0002).
saraf RS Dr. Kariadi menunjukkan ada Selain itu, pada penelitian Jones et al,
110 kasus baru epilepsi dan 1279 kasus 2006, pasien yang buruk dalam
lama yang datang berobat.7 Di Provinsi menjalani kontrol pengobatan epilepsi
Lampung, prevalensi Epilepsi dari data mengalami serangan kejang yang lebih
Rekam Medis RSUD dr.A.Dadi sering dibandingkan dengan pasien
Tjokrodipo Bandar Lampung tahun 2014 yang kontrol pengobatan epilepsi
didapatkan bahwa terdapat 11% pasien dengan rutin (p < 0.01).14
epilepsi pada usia dewasa (>18 tahun) Obat antiepilepsi di berikan dalam
dari prevalensi total epilepsi sebesar jangka panjang yang menuntut
14,5%. kedisiplinan penderita untuk mematuhi
Epilepsi bisa mengakibatkan pengobatan maka kepatuhan
banyak hal salah satunya dari segi merupakan masalah utama hal ini
aspek psikososial penderita, yang mana memerlukan strategi dan pendekatan
di lihat baik di lingkungan masyarakat khusus dalam menanganinya.9
seperti halnya ada rasa malu sehingga Kurangnya komunikasi tentang
menarik diri dari aktivitas sosial di kepatuhan ini dapat menimbulkan
masyarakat, penderita tidak di terima di perubahan atau peningkatan dosis obat
lingkungannya.10 Sedangkan komplikasi yang sebenarnya tidak perlu
yang di akibatkan oleh epilepsi itu dilakukan.12
sendiri adalah terjadinya gangguan
listrik di otak yang terjadi terus Metode
menerus sehingga mengakibatkan Pada penelitian ini jenis
kerusakan otak akibat hypoksia bahkan penelitian yang digunakan dalam
bisa berakibat kematian. Maka dari itu penelitian ini adalah observasional
perlu sekali untuk melakukan analitik dengan menggunakan
pengobatan terhadap pasien Epilepsi.11 pendekatan rancangan cross sectional.
Epilepsi merupakan keadaan Pengumpulan data penelitian dilakukan
gangguan sinyal listrik di otak yang menggunakan tekhnik purposive
bermanifestasi menjadi kejang maka sampling Jumlah sampel dalam
prinsip umum pengobatan Epilepsi penelitian ini berjumlah 38 penderita
adalah membebaskan mereka dari dengan memenuhi kriteria inklusi dan
kejang dimana terapi Farmakologi eksklusi. Data diambil dari data primer
merupakan fundamental utama untuk pasien mengisi kuesioner yg telah
melindungi pasien Epilepsi dari diberi oleh peneliti.
kejang.11 Sementara terapi epilepsi
bersifat khas, yaitu program minum
obat dalam jangka waktu yang lama Hasil dan Pembahasan
bahkan bertahun-tahun sehingga dalam
prakteknya masalah terapi epilepsi Hasil Univariat
meliputi ketidak patuhan dalam
meminum obat dengan alasan bosan, di a. Distribusi frekuensi
takut kan obat-obatan tersebut kepatuhan pengobatan
memperparah kejang dan beberapa
lainnya berfikir pada efek samping yang Analisa univariat dalam
didapat dari pengobatan, yang pada penelitian ini bertujuan untuk

138 Jurnal IlmuDan

Jurnal Ilmu Kedokteran Kedokteran DanVolume
Kesehatan, Kesehatan, Volume
4, Nomor 4, Nomor
2, April 2017 2, April 2017 138
 Tarumanagara Medical Journal
Vol. 2, No. 2, 314-320, April 2020

Pengaruh fungsi kognitif terhadap kualitas hidup orang

dengan epilepsi pada Komunitas Peduli Epilepsi Indonesia di
Depok periode November 2017 – Maret 2018
Luvina Syakina1, Irawati Hawari2,*
1Fakultas Kedokteran Universitas Tarumanagara, Jakarta, Indonesia
2 Bagian Neurologi Fakultas Kedokteran Universitas Tarumanagara, Jakarta, Indonesia
*korespondensi email: irawatih@fk.untar.ac.id

ABSTRAK
Salah satu faktor yang memengaruhi kualitas hidup orang dengan epilepsi adalah penurunan fungsi
kognitif yang disebabkan oleh beberapa faktor seperti usia onset kejang, obat anti epilepsi,
keaktifan dalam bekerja, dan frekuensi terjadinya bangkitan. Studi ini dilakukan untuk mengetahui
pengaruh fungsi kognitif terhadap kualitas hidup orang dengan epilepsi pada Komunitas Peduli
Epilepsi Indonesia di Depok. Studi ini bersifat analitik korelatif melalui pendekatan cross-sectional
dengan jumlah subjek studi sebanyak 77 orang. Studi menggunakan metode wawancara dengan
kuisioner MMSE dan pengisian kuisioner QOLIE-10. Hasil studi didapatkan 15 orang (19,5%) subjek
yang mengalami gangguan fungsi kognitif. Hasil uji Spearman diperoleh fungsi kognitif memiliki
pengaruh terhadap kualitas hidup orang dengan epilepsi pada domain efek samping obat anti
epilepsi terhadap fisik (r = 0,470) dengan nilai signifikansi Sig. 0.000, energi (r = 0,289) dengan
nilai signifikansi Sig. 0.011, kualitas hidup secara keseluruhan (r = -0,343) dengan nilai signifikansi
Sig. 0.002, kekhawatiran terjadinya bangkitan (r = -0,256) dengan nilai signifikansi Sig. 0.025,
kesulitan mengemudi (r = -0,308) dengan nilai signifikansi Sig. 0.006, dan keterbatasan hubungan
sosial (r = 0,397) dengan nilai signifikansi Sig. 0.000.

Kata kunci: epilepsi, fungsi kognitif, kualitas hidup, MMSE, QOLIE-10

PENDAHULUAN

Epilepsi merupakan salah satu penyakit seluruh tubuh, serta tidak jarang diikuti

saraf menahun yang bersifat kronik dan dengan kehilangan kesadaran.1,2

dapat mengenai siapa saja tanpa Berdasarkan data World Health

memandang jenis kelamin, ras, usia Organization (WHO), epilepsi

maupun status sosial ekonomi seseorang. menyerang 50 juta penduduk dunia.

Penyakit ini disebabkan oleh adanya WHO juga menyebutkan bahwa angka

lonjakan aktifitas listrik yang abnormal prevalensi penderita epilepsi aktif

pada otak dengan bentuk bangkitan berkisar antara 4 sampai 10 per 1000

berupa kejang atau bukan kejang. jumlah penduduk, artinya jika jumlah

Bangkitan pada orang dengan epilepsi penduduk di Indonesia berkisar 220 juta,

umumnya bersifat berulang atau rekuren, maka diperkirakan jumlah penderita

dan pergerakan involuntary tersebut dapat epilepsi baru adalah 250,000 per tahun,

mengenai sebagian tubuh atau bahkan dan diperkirakan jumlah orang dengan

314

epilepsi yang masih mengalami bangkitan
atau membutuhkan pengobatan berkisar
1,8 juta jiwa.1,3 Berbagai kajian yang telah
dilakukan memperkirakan prevalensi
epilepsi berkisar antara 0,5-4% dengan
rata-rata prevalensi epilepsi 8,2% per
1000 penduduk. Sedangkan Perhimpunan
Dokter Spesialis Syaraf Indonesia pada
tahun 2011 menyebutkan bahwa
prevalensi epilepsi pada bayi dan anak-
anak cukup tinggi, menurun pada dewasa
muda dan pertengahan, kemudian
meningkat lagi pada kelompok usia
lanjut.4
Terdapat beberapa faktor yang dapat
memengaruhi fungsi kognitif pada orang
dengan epilepsi, antara lain penggunaan
obat anti epilepsi dalam jangka panjang,
jenis bangkitan, onset, frekuensi
bangkitan yang masih sering, dan faktor
psikososial.5,6 Beberapa studi sebelumnya
menyebutkan epilepsi dan fungsi kognitif
memiliki hubungan yang kompleks2,3,
dimana fungsi kognitif adalah semua
proses mental yang digunakan oleh
manusia untuk menerima dan mengatur
informasi seperti memperoleh input dari
lingkungan sehingga membentuk sebuah
persepsi, fokus perhatian, pemahaman
dan penyimpanan informasi atau memori
hingga akhirnya menggunakan penge-
tahuan ini untuk menuntun perilaku.7
Tarumanagara Med. J. 2, 2, 314-320, April 2020
Pada orang dengan epilepsi, penurunan
fungsi kognitif akan mempengaruhi
kualitas hidup seseorang. Seperti konsep
sehat yang didefinisikan oleh WHO
bahwa seorang individu dikatakan sehat
bukan hanya terbebas dari suatu penyakit
atau kecacatan, tapi juga keadaan yang
baik dari segi fisik, mental, maupun
sosial. Berdasarkan Division of Mental
Health and Prevention of Substance
Abuse dari WHO, kualitas hidup
didefinisikan sebagai persepsi individu
terhadap posisi mereka dalam konteks
budaya dan nilai-nilai dalam kehidupan
serta bagaimana hubungannya dengan
tujuan yang ingin dicapai, ekspektasi,
standar, dan perhatian individu tersebut.8
Menurunnya kualitas hidup seseorang
tentu saja akan menjadi kendala dalam
mempertahankan kesejahteraan orang
tersebut sehingga akan berdampak kurang
baik bagi kehidupannya sehari-hari.
Studi tentang kualitas hidup pada
penderita epilepsi mulai dilakukan oleh
Vickrey, Baker dan Devinsky pada tahun
90-an yang menyimpulkan diperlukannya
konsolidasi untuk mengevaluasi berbagai
pengukuran yang sudah ada daripada
membuat suatu pengukuran baru. Tidak
ada gold standard untuk mengukur
kualitas hidup penderita epilepsi. Hasil
studi Hawari menyimpulkan bahwa ting-
315
 Cochrane Trusted evidence.
Informed decisions.
Library Better health.
BACKGROUND
Description of the condition
Studies have shown that in developed countries, prevalence rates
for active epilepsy are between 4 and 10 per 1000 (Sander 1996).
In a systematic review of incidence studies, the median annual in-
cidence of epilepsy was 50.7 per 100,000 for males and 46.2 per
100,000 for females (Kotsopoulos 2002). Globally, 50% of women
and girls with epilepsy are in the reproductive age range of 15 to 49
years.
Catamenial epilepsy describes a worsening of seizures in relation to
the menstrual cycle (peri-menstrual seizures); it may affect around
40% of women with epilepsy (Herzog 1997). Studies examining day-
to-day comparisons of seizures throughout the menstrual cycle
have consistently shown a greater likelihood of seizures on day one
(the start of menstruation), with the lowest risk of seizures on day
20 (the mid-luteal phase) (Laidlaw 1956; Rosciszewska 1980; Ansell
1986; Tauboll 1991; Herzog 1997). The menstrual cycle is charac-
Figure 1.   Figure 1: Hormonal changes and catamenial seizures patterns during the menstrual cycle
Approximately 10% of menstrual cycles in healthy women are
anovulatory, whereas 35% are anovulatory in women with tem-
poral lobe epilepsy (Herzog 2001). In a study conducted in 1997,
around 42% of women demonstrated at least one of the three pat-
terns of catamenial epilepsy. Around 36% had C1 pattern, 29% had
C2 pattern, and 42% had C3 pattern (Herzog 1997). Other studies
have reported higher prevalence rates (between 63% and 78%),
Treatments for peri-menstrual seizures in catamenial epilepsy (Protocol)
Copyright © 2018 The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd.
Cochrane Database of Systematic Reviews
terised by two phases: the follicular phase (day one to day 13),
which comprises menstruation (day one to five) followed by ovula-
tion (day 14), and the luteal phase (day 15 to 28). There are two ma-
jor hormonal changes: a preovulatory surge in oestradiol (day 10
to 15), and a premenstrual drop in progesterone levels (day 25 to
28). In one study of 184 women with focal epilepsy, there was statis-
tically significant evidence for greater seizure occurrences around
the time of these two critical hormonal changes, compared with the
mid-follicular and mid-luteal phases. These time periods were cat-
egorised as catamenial type 1 (C1) pattern (day -3 (25) to day 3) and
catamenial type 2 (C2) pattern (day 10 to 15). A third pattern — cata-
menial type 3 (C3) — was noted in patients experiencing anovula-
tory cycles (where no ovulation occurs during the cycle), whereby a
lack of progesterone secretion during the luteal phase predisposed
to a higher mid-luteal ratio of oestradiol to progesterone, which
placed the patient at risk of seizures throughout the luteal phase
(Herzog 1997). The hormonal changes and catamenial seizure pat-
terns during a menstrual cycle are summarised in Figure 1.
however they compared seizures in just peri-menstrual phases ver-
sus other phases of the cycle (Laidlaw 1956; Rosciszewska 1980;
Ansell 1986; Tauboll 1991). When a similar comparison was made
in the 1997 study, a prevalence rate of 71% was found (Herzog
1997). Reported clinical risk factors for catamenial epilepsy are:
younger age, temporal lobe seizures and a left-sided epileptogenic
2
 TINJAUAN PUSTAKA

Politerapi Anti-Epilepsi pada Penderita Epilepsi Anak

Jovita Silvia Wijaya, Johannes H Saing, Cynthea Prima Destariani
Departemen Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara/ RSUP. H. Adam Malik, Medan, Indonesia

ABSTRAK
Epilepsi merupakan salah satu penyebab terbanyak morbiditas di bidang saraf anak, yang menimbulkan berbagai permasalahan antara lain
kesulitan belajar, gangguan tumbuh-kembang, dan penurunan kualitas hidup anak. Prinsip pengobatan epilepsi dimulai dari monoterapi
lini pertama menggunakan obat anti-epilepsi (OAE) berdasarkan jenis bangkitan. Kegagalan monoterapi berisiko menjadi epilepsi refrakter
(intraktabel), sehingga perlu politerapi OAE.

Kata kunci: Anak, obat anti-epilepsi, politerapi

ABSTRACT
Epilepsy is a common cause of morbidity in neuropediatric, causing various problems such as learning difficulties, growth disorders, and quality
of life. Principles of epilepsy treatment are to start first-line anti-epileptic drug (AED) monotherapy according to seizure type. Monotherapy
failure is a risk of becoming refractory epilepsy (intractable) AED polytherapy is needed. Jovita Silvia Wijaya, Johannes H Saing, Cynthea Prima
Destariani. Antiepileptic Polytherapy in Childhood Epilepsy

Keywords: Antiepileptic drug, children, polytherapy

PENDAHULUAN
Insidens epilepsi pada anak dilaporkan dari
berbagai negara dengan variasi luas, sekitar 4
sampai 6 per 1000 anak.1 Di Indonesia terdapat
paling sedikit 700.000 sampai 1.400.000 kasus
epilepsi dengan pertambahan 70.000 kasus
baru setiap tahun; dan diperkirakan 40% - 50%
dari seluruh kasus tersebut terjadi pada anak-
anak.2
dari sekelompok neuron di otak yang bersifat
transien. Aktivitas berlebihan tersebut dapat
menyebabkan disorganisasi paroksimal
satu atau beberapa fungsi otak yang dapat
bermanifestasi eksitasi positif (motorik,
sensorik, psikis), negatif (hilangnya kesadaran,
tonus otot, kemampuan bicara), atau
gabungan keduanya. Manifestasi bangkitan
ditentukan oleh lokasi bangkitan dimulai,
kecepatan, dan luasnya penyebaran.7
Etiologi epilepsi multifaktorial. Sekitar
60% kasus epilepsi tidak dapat ditemukan
penyebab pastinya, yang disebut dengan
idiopatik, yaitu tidak terdapat lesi struktural
otak ataupun defisit neurologis;8 namun

Pengobatan epilepsi sedapat mungkin

menggunakan obat tunggal (monoterapi)
karena akan menurunkan risiko efek samping,
meningkatkan kepatuhan, dan menghindari
interaksi obat.4 Kegagalan fase awal terapi
sangat mempengaruhi keberhasilan terapi
dan prognosis epilepsi, sehingga risiko
kegagalan monoterapi perlu diidentifikasi
sedini mungkin untuk menghindari epilepsi
intraktabel.5

EPILEPSI
Epilepsi adalah kondisi yang ditandai
bangkitan (seizure) berulang tanpa provokasi
yang terjadi dua kali atau lebih dengan
interval lebih dari 24 jam.6 Bangkitan epileptik
adalah manifestasi klinis disebabkan lepasnya
muatan listrik secara sinkron dan berlebihan Gambar 1. Klasifikasi bangkitan epilepsi ILAE 2016 10
Alamat Korespondensi email: jovita_wijaya@yahoo.com

CDK-284/ vol. 47 no. 3 th. 2020 191

 TINJAUAN PUSTAKA
diperkirakan mempunyai predisposisi genetik
dan umumnya berhubungan dengan usia.
Etiologi lain berupa kelainan simtomatis, yaitu
bangkitan epilepsi disebabkan kelainan atau
lesi struktural otak, misalnya: cedera kepala,
infeksi sistem saraf pusat, kelainan kongenital,
lesi desak ruang, gangguan peredaran darah
otak, toksik (alkohol dan obat), metabolik, dan
kelainan neurodegeneratif.8,9
Klasifikasi baru epilepsi menurut The
International League Against Epilepsy (ILAE)
2016 tidak mengubah dasar pemikiran
klasifikasi sebelumnya, tetapi lebih fleksibel
dan memudahkan penentuan jenis
bangkitan.10
Bangkitan fokal (parsial) adalah lepasnya
muatan listrik berlebihan berasal dari
sekelompok neuron abnormal di satu lokasi
tertentu (fokus epileptik) yang bisa menyebar
ke lokasi lain, bangkitan multiparsial berasal
dari beberapa lokasi, sedangkan pada
bangkitan umum lepasnya muatan listrik
berlebihan berasal dari neuron di kedua
hemisfer secara serentak. Pada bangkitan
parsial sederhana tidak dijumpai gangguan
kesadaran, pada parsial kompleks disertai
gangguan kesadaran seperti halnya bangkitan
umum.7 Bangkitan parsial dan multiparsial
merupakan 60% kasus epilepsi anak. 11
Manifestasi klinis epilepsi bervariasi tergantung
neuron yang melepaskan muatan listrik, dapat
berupa gerak motorik, somatosensorik, psikis,
perubahan perilaku, perubahan kesadaran,
perasaan panca indra, dan lain-lain.10,12
Pengobatan epilepsi adalah pengobatan
jangka panjang, sehingga diperlukan
kerjasama yang baik antara dokter, pasien, dan
keluarga pasien untuk menjamin kepatuhan
berobat. Pemberian obat anti-epilepsi (OAE)
harus mempertimbangkan risiko dan manfaat.
Faktor akseptabilitas OAE sangat menentukan
kepatuhan berobat. Selain itu, ketersediaan
obat secara konsisten dan kontinu juga
menjamin keberhasilan terapi. 7
Tujuan utama pengobatan epilepsi adalah
terbebas dari serangan epilepsi. Serangan
yang berlangsung lama mengakibatkan
kerusakan sampai kematian sel-sel otak.
Apabila kejang terjadi terus-menerus,
kerusakan sel-sel otak akan meluas dan dapat
menurunkan inteligensi. Karena itu, upaya
192
terbaik mengatasi kejang harus sedini dan
seagresif mungkin. Pengobatan epilepsi
dikatakan berhasil dan penderita dinyatakan
sembuh apabila serangan epilepsi dapat
dicegah atau dikontrol dengan obat-obatan
dan mencapai dua tahun bebas serangan.15
Prinsip pengobatan epilepsi adalah
dimulai dengan monoterapi lini pertama,
menggunakan OAE sesuai jenis bangkitan;
dimulai dari dosis rendah dan dinaikkan
bertahap sampai dosis efektif tercapai atau
timbul efek samping.9,16 Jika bangkitan tidak
dapat dihentikan dengan OAE lini pertama
dosis maksimal, monoterapi lini kedua
dimulai; apabila berhasil, OAE lini pertama
diturunkan bertahap. Bila saat penurunan
OAE lini pertama terjadi bangkitan, kedua OAE
tetap diberikan.9,16
Panduan memilih OAE lini pertama:7
1. Phenobarbital: untuk epilepsi umum
dan parsial. Dosis 4-6 mg/kg/hari terbagi
dalam 2 dosis
2. Phenytoin: untuk epilepsi umum dan
parsial. Dosis 5-7 mg/kg/hari terbagi
dalam 2 dosis
3. Valproic acid: untuk epilepsi umum, parsial
dan absans. Dosis 15-40 mg/kg/hari
terbagi dalam 2 dosis
4. Carbamazepine: untuk epilepsi parsial.
Dosis 10-30 mg/kg/hari terbagi dalam 2-3
dosis
Panduan memilih OAE lini kedua:7
1. Topiramate: untuk epilepsi umum dan
parsial. Dosis 5-9 mg/kg/hari terbagi
dalam 2-3 dosis
2. Levetiracetam: untuk epilepsi umum,
parsial, absans, dan mioklonik. Dosis 20-60
mg/kg/hari terbagi dalam 2-3 dosis
3. Oxcarbazepine: untuk epilepsi parsial dan
benign rolandic epilepsy. Dosis 10-30 mg/
kg/hari terbagi dalam 2-3 dosis
4. Lamotrigine: untuk epilepsi umum, parsial,
absans, dan mioklonik. Dosis 0,5-5 mg/kg/
hari terbagi dalam 2-3 dosis
Apabila bangkitan tidak dapat dihentikan
dengan monoterapi lini kedua,
pertimbangkan politerapi (kombinasi 2-3
OAE). Politerapi seharusnya dihindari sebisa
mungkin.15 Kegagalan monoterapi berisiko
epilepsi refrakter (intraktabel) yaitu kegagalan
mengontrol bangkitan dengan lebih dari dua
OAE lini pertama dengan rata-rata serangan
lebih dari satu kali per bulan selama 18 bulan
dan interval bebas bangkitan tidak lebih dari
tiga bulan.17 Penderita epilepsi refrakter lebih
berisiko mengalami gangguan pertumbuhan
dan perkembangan.18
Politerapi OAE
Politerapi disarankan untuk pengobatan
epilepsi, merujuk pada kombinasi
penggunaan dua atau lebih obat dengan
mekanisme kerja berbeda. Politerapi
membutuhkan pengetahuan mekanisme
kerja OAE yang baik. Satu OAE sering
memiliki beberapa mekanisme kerja; jika
obat-obat, terutama yang memiliki jalur
metabolisme dan mekanisme kerja yang sama
digabungkan, akan cenderung berinteraksi.19
Dalam penelitian prospektif, Anderson, et al,20
melaporkan risiko efek samping obat secara
signifikan lebih tinggi pada anak-anak yang
menerima politerapi.
Tujuan pengobatan adalah untuk mencapai
kontrol penuh bangkitan dengan toksisitas
minimal. Secara umum disepakati bahwa
monoterapi harus menjadi pengobatan
awal untuk epilepsi yang baru didiagnosis
pada anak-anak. Jika satu OAE tidak bekerja,
obat kedua harus diperkenalkan saat anak
masih menerima obat pertama. Semua
perubahan terapi, apakah menambah atau
mengganti OAE perlu disepakati orang tua
dan pasien. Perlu dipertimbangkan interaksi
yang mungkin terjadi saat memperkenalkan
OAE baru.21-23 Jika kontrol bangkitan dicapai
dengan obat baru, OAE yang tidak efektif
dihentikan bertahap, tergantung efektivitas,
efek samping, dan parahnya kekambuhan.
Namun jika masih tidak terkontrol, maka
dapat diberikan dosis maksimum kedua
obat. Pemberian obat antiepilepsi ketiga
hanya dapat dilakukan jika bangkitan tidak
dapat diatasi dengan penggunaan dua obat
pertama dengan dosis maksimum.24
Politerapi tidak dapat dihindari pada anak-
anak epilepsi yang resisten obat. The
International League Against Epilepsy (ILAE)
mendefinisikan epilepsi resisten terhadap
obat sebagai: kegagalan uji coba yang
adekuat dari dua obat yang ditoleransi dan
dipilih secara tepat dan menggunakan jadwal
OAE, baik sebagai monoterapi maupun
dalam kombinasi, untuk mencapai bebas
bangkitan yang berkelanjutan.22 Pada anak-
anak dengan epilepsi resisten obat, OAE lain
CDK-284/ vol. 47 no. 3 th. 2020
4
R. S. Fisher et al.

Figure 2.
The expanded ILAE 2017 operational classification of seizure types. The following clarifications should guide the choice of seizure type.
For focal seizures, specification of level of awareness is optional. Retained awareness means the person is aware of self and environment
during the seizure, even if immobile. A focal aware seizure corresponds to the prior term simple partial seizure. A focal impaired aware-
ness seizure corresponds to the prior term complex partial seizure, and impaired awareness during any part of the seizure renders it a
focal impaired awareness seizure. Focal aware or impaired awareness seizures optionally may further be characterized by one of the
motor-onset or nonmotor-onset symptoms below, reflecting the first prominent sign or symptom in the seizure. Seizures should be clas-
sified by the earliest prominent feature, except that a focal behavior arrest seizure is one for which cessation of activity is the dominant
feature throughout the seizure. A focal seizure name also can omit mention of awareness when awareness is not applicable or unknown
and thereby classify the seizure directly by motor onset or nonmotor-onset characteristics. Atonic seizures and epileptic spasms would
usually not have specified awareness. Cognitive seizures imply impaired language or other cognitive domains or positive features such as
d
eja vu, hallucinations, illusions, or perceptual distortions. Emotional seizures involve anxiety, fear, joy, other emotions, or appearance of
affect without subjective emotions. An absence is atypical because of slow onset or termination or significant changes in tone supported
by atypical, slow, generalized spike and wave on the EEG. A seizure may be unclassified due to inadequate information or inability to place
the type in other categories. 1Definitions, other seizure types and descriptors are listed in the accompanying paper and glossary of terms.
2
Degree of awareness usually is not specified. 3Due to inadequate information or inability to place in other categories.
Epilepsia ILAE

behavioral basis, justified by the practical importance of
impaired awareness. Both methods of classification are
available and can be used in concert. Brief behavioral arrest
at the start of a seizure often is imperceptible, and so it is not
used as a classifier unless dominant throughout the seizure.
The earliest (anatomic) classifier will not necessarily be the
most significant behavioral feature of a seizure. For exam-
ple, a seizure might start with fear and progress to vigorous
focal clonic activity resulting in falling. This seizure would
still be a focal emotional seizure (with or without impair-
ment of awareness), but free text description of the ensuing
features would be very useful.
A focal seizure name can omit mention of awareness
when awareness is not applicable or unknown, thereby clas-
sifying the seizure directly by motor onset or nonmotor
onset characteristics. The terms motor onset and nonmotor
onset may be omitted when a subsequent term generates an
unambiguous seizure name.
The classification of an individual seizure can stop at any
level: a “focal onset” or “generalized onset” seizure, with no
other elaboration, or a “focal sensory seizure,” “focal motor
seizure,” “focal tonic seizure,” or “focal automatism sei-
zure,” and so on. Additional classifiers are encouraged, and
their use may depend on the experience and purposes of the
person classifying the seizure. The terms focal onset and
generalized onset are for purposes of grouping. No infer-
ence is made that each seizure type exists in both groups;
including absence seizures in the generalized-onset cate-
gory does not imply existence of “focal absence” seizures.
When the primacy of one versus another key symptom or
sign is unclear, the seizure can be classified at a level above
the questionably applicable term with additional descriptors

Epilepsia, **(*):1–9, 2017

doi: 10.1111/epi.13670
MKS, Th. 46, No. 1, Januari 2014
berikatan dengan reseptor, maka akan terjadi perubahan
lokal pada sistem elektrik neuron. Perubahan tersebut
dapat berupa eksitasi maupun inhibisi pada impuls saraf,
sehingga terjadi aksi potensial yang dapat menimbulkan
serangan epilepsi3,4,7
Patofisiologi berdasarkan mekanisme eksitasi.
Patofisiologi epilepsi berdasarkan mekanisme imbalans
eksitasi dan inhibisi. Aktivitas kejang sangat dipengaruhi
oleh perubahan eksitabilitas sel-sel saraf dan hubungan antar
sel-sel saraf. Kejang dapat dipicu oleh eksitasi ataupun
inhibisi pada sel saraf8-11. Glutamat yang dilepaskan dari
terminal presinaps akan berikatan dengan reseptor glutamat
yang disebut reseptor inotropik glutamat (iGluRs) yang
memiliki beberapa sub tipe yaitu NMDA (N-methyl-D-
aspartate) dan non-NMDA (kainate dan amino-3-hydroxy-
5-methyl-isoxasole propionic acid atau AMPA)12,13,14.
Ikatan glutamat dengan reseptor non-NMDA akan
menghasilkan neurotransmisi eksitasi tipe cepat yang disebut
excitatory postsynaptic potential (EPSP). Sementara itu,
ikatan glutamat dengan reseptor NMDA akan menghasilkan
tipe EPSP yang lebih lambat12.
Patofisiologi berdasarkan mekanisme inhibisi.
Neurotransmitter inhibisi primer pada otak adalah GABA.
GABA yang dilepaskan akan berikatan dengan reseptor
GABAA dan menyebabkan masuknya ion Cl- ke dalam
sel neuron. Masuknya ion Cl ini akan meningkatkan
muatan negatif dalam neuron postsinaps dan mengakibatkan
hiperpolarisasi, perubahan pada potensial membran ini
disebut inhibitory postsinaptic potential (IPSP). Reseptor
GABAB terletak pada terminal presinaptik dan membran
postsinaptik. Jika diaktifkan oleh GABA presinaptik
maupun postsinaptik maka reseptor GABAB akan
menyebabkan IPSP. IPSP berperan dalam menurunkan
cetusan elektrik sel saraf. Penurunan komponen sistem
GABA-IPSP ini akan mengakibatkan eksitasi dan
mencetuskan epilepsi12-14.
Patofisiologi berdasarkan mekanisme sinkronisasi.
Epilepsi dapat diakibatkan oleh gangguan sinkronisasi
sel-sel saraf berupa hipersinkronisasi. Hipersinkronisasi
terjadi akibat keterlibatan sejumlah besar neuron yang
berdekatan dan menghasilkan cetusan elektrik yang
abnormal. Potensial aksi yang terjadi pada satu sel neuron
akan disebarkan ke neuron-neuron lain yang berdekatan
dan pada akhirnya akan terjadi bangkitan elektrik yang
berlebihan dan bersifat berulang12,13.
Patofisiologi berdasarkan mekanisme iktogenesis.
Mekanisme iktogenesis terjadi akibat perubahan plastisitas
seluler dan sinaps serta akibat perubahan pada lingkungan
ekstraseluler. Mekanisme iktogenesis diawali dengan adanya
sel-sel neuron abnormal yang mempengaruhi neuron-
neuron sekitarnya dan membentuk suatu critical mass,
yang bertanggung jawab dalam mekanisme epilepsi. Sampai
saat ini teori tentang iktogenesis ini masih diperdebatkan12-
73
14
. Eksitabilitas merupakan kunci utama padamekanisme
iktogenesis, eksitasi dapat berasal dari neuron individual,
lingkungan neuronal atau populasi neuronal. Ketiga
penyebab ini berinteraksi satu sama lain selama satu
episode iktal tertentu12,13.
Patofisiologi berdasarkan mekanisme epileptogenesis.
Bangkitan epilepsi dicetuskan oleh suatu sumber diotak
yang dinamakan fokus epileptogenik, yang berasal dari
sekelompok sel neuron yang abnormal di otak dan
memiliki lepas muatan listrik yang berlebihan sehingga
mengalami hipersinkronisasi11-14.
Patofisiologi berdasarkan mekanisme peralihan
interiktal-iktal. Mekanisme yang memproduksi sinyal,
sinkronisitas dan penyebaran aktivitas sel saraf termasuk
kedalam teori transisi interiktal-iktal. Dari berbagai
penelitian, mekanisme transisi ini tidak berdiri sendiri
melainkan hasil dari beberapa interaksi mekanisme yang
berbeda. Terdapat dua teori mengenai transisi interiktal-
iktal, yaitu mekanisme nonsinaptik dan sinaptik. Pada
nonsinaptik adanya aktivitas iktal-interiktal yang berulang
menyebabkan peningkatan kalium ekstrasel sehingga
eksitabilitas neuron meningkat. Aktivitas pompa Na-K
sangat berperan dalam mengatur eksitabilitas neuronal.
Hipoksia atau iskemia dapat menyebabkan kegagalan
pompa Na-K sehingga meningkatkan transisi interiktal-
iktal. Engelborghs melaporkan bahwa gangguan sinkronisasi
juga berperan penting pada transisi interiktal-iktal12,13.
Teori sinaptik ini menyebutkan bahwa penurunan efektivitas
mekanisme inhibisi sinaps ataupun peningkatan aktivitas
eksitasi sinapsdapat mencetuskan epilepsi12,13.
Patofisiologi berdasarkanmekanisme neurokimiawi.
Mekanisme epilepsi sangat dipengaruhi oleh keadaan
neurokimia pada sel-sel saraf, misalnya sifat neurotransmiter
yang dilepaskan, ataupun adanya faktor tertentu yang
menyebabkan gangguan keseimbangan neurokimia seperti
pemakaian obat-obatan. Selain GABA dan glutamat yang
merupakan neurotransmiter penting dalam epilepsi, terdapat
beberapa produk kimiawi lain yang juga ikut berperan
seperti misalnya golongan opioid yang dapat menyebabkan
inhibisi interneuron, ataupun katekolamin yang dapat
menurunkan ambang kejang. Selain itu gangguan elektrolit
akibat kegagalan pengaturan pompa ionik juga ikut
mencetuskan serangan epilepsi14. Beberapa zat kimia
terbukti dapat memicu terjadinya epilepsi, yaitu alumina
hydroxide gel yang menyebabkan degenerasi neuron,
kematian neuron dan penurunan aktivitas GABAergik,
pilokapin yang menyebabkan pembengkakan pada dendrit,
soma dan astrosit, dan pada tahap akhir menyebabkan
kematian sel. Asam kainat terbukti dapat menginduksi
kejang dengan cara memacu reseptor EAA (excitatory
amino acid)14.
Patofisiologi berdasarkan mekanisme imun. Teori
mengenai mekanisme imun masih jarang diperbincangkan
MKS, Th. 46, No. 1, Januari 2014

dan masih memerlukan pembuktian lebih lanjut. Teori 1. Epilepsi dan Sindrom epilepsi lokal (localized related)
ini menyebutkan bahwa reaksi imunologis atau inflamasi  Idiopatik (primer)
menyebabkan berbagai penyakit neurologis termasuk A.Epilepsi benigna dengan gelombang pakudaerah
epilepsi. Reaksi inflamasi pada sistem saraf pusat temporal
merupakan akibat dari aktivasi sistem imun adaptif maupun B. Epilepsi dengan gelombang paroksismal
nonadaptif. Penelitian yang dilakukan pada binatang daerah oksipital
percobaan memperlihatkan bahwa selama aktivitas epilepsi C. Primary Reading Epilepsy
terjadi pelepasan mediator inflamasi oleh mikroglia,  Simptomatik (sekunder)
astrosit dan neuron12-14. A. Epilepsi parsialis kontinua kronik progresif
pada anak (Sindrom Kojewnikoff’s)
Pemeriksaan Penunjang. B. Sindrom dengan bangkitan yang dipresipitasi
Elektroensefalografi (EEG). rangsangan tertentu
Pemeriksaan EEG tidak sepenuhnya mendukung ataupun C. Epilepsi dan sindrom lain berdasarkan lokasi
menyingkirkan diagnosis epilepsi, kurang lebih 5% pasien dan etiologi
tanpa epilepsi mempunyai kelainan EEG berupa aktivitas 1. Epilepsi lobus temporalis
epilepsi pada rekaman EEG, dan hanya 50% pasien dengan 2. Epilepsi lobus frontalis
epilepsi memiliki aktivitas epileptiform pada rekaman EEG 3. Epilepsi lobus parietalis
pertamanya11. EEG sangat berperan dalam menegakkan 4. Epilepsi lobus oksipitalis
diagnosis epilepsi dan memberikan informasi berkaitan  Kriptogenik
dengan sindrom epilepsi, serta dalam menentukan lokasi
atau fokus kejang khususnya pada kasus-kasus kejang 2. Epilepsi dan sindrom epilepsi umum
fokal15-17. Prosedur standar yang digunakan pada  Idiopatik
pemeriksaan EEG adalah rekaman EEG saat tidur (sleep A. Kejang neonatus familial benigna
deprivation), pada kondisi hiperventilasi dan stimulasi B. Kejang neonatus benigna
fotik, dimana ketiga keadaan tersebut dapat mendeteksi C. Epilepsi mioklonik pada bayi
aktivitas epileptiform. Selain ketiga prosedur standar D. Epilepsi lena pada anak (pyknolepsy)
diatas dikenal pula rekaman Video-EEG dan ambulatory E. Epilepsi lena pada remaja
EEG, yang dapat memperlihatkan aktivitas elektrik pada F. Epilepsi mioklonik pada remaja
otak selama kejang berlangsung11,15-17. G. Epilepsi dengan bangkitan tonik klonik saat
terjaga
MRI. H. Epilepsi umum idiopatik lain yang tidak termasuk
MRI merupakan pemeriksaan pencitraan yang sangat salah satu diatas
penting pada kasus-kasus epilepsi karena MRI dapat I. Epilepsi yang dipresipitasi faktor tertentu
memperlihatkan struktur otak dengan sensitivitas yang  Idiopatik dan/atau simptomatik
tinggi. Gambaran yang dihasilkan oleh MRI dapat A. Sindrom West (infantile spasms)
digunakan untuk membedakan kelainan pada otak, seperti B. Sindrom Lennox-Gastaut
gangguan perkembangan otak (sklerosis hipokampus, C. Epilepsi mioklonik astatik
disgenesis kortikal), tumor otak, kelainan pembuluh darah D. Epilepsi lena mioklonik
otak (hemangioma kavernosa) serta abnormalitas lainnya18.  Simptomatik
Meskipun MRI memiliki banyak keunggulan, pemeriksaan A. Etiologi non spesifik
dengan MRI tidak dilakukan pada semua jenis epilepsi. a.Ensefalopati mioklonik dini
MRI tidak dianjurkan pada sindrom epilepsi dengan b. Ensefalopati infantile dini dengan burst
kejang umum karena jenis epilepsi ini biasanya bukan suppression
disebabkan oleh gangguan struktural. Demikian juga halnya c. Epilepsi simptomatik lain yang tidak
dengan BETCS, karena BETCS tidak disebabkan oleh termasuk diatas
gangguan pada otak18.
B. Etiologi spesifik
CT Scan. Bangkitan epilepsi sebagai komplikasi penyakit
Walaupun CT Scan sering memberikan hasil yang normal lain
pada kebanyakan kasus epilepsi, CT Scan merupakan 3. Epilepsi dan sindrom epilepsy yang tak dapat ditentukan
pemeriksaan penunjang yang cukup penting karena dapat fokal atau umum
menunjukkan kelainan pada otak seperti atrofi jaringan
 Bangkitan umum dan fokal
otak, jaringan parut, tumor dan kelainan pada pembuluh
A. Bangkitan neonatal
darah otak19.
B. Epilepsi mioklonik berat pada bayi
C. Epilepsi dengan gelombang paku kontinyu
Klasifikasi Sindrom Epilepsi. Klasifikasi nternasional selama tidur dalam
epilepsi dan sindrom epilepsi disusun oleh ILAE pada
tahun 1989 adalah sebagai berikut1,20.

74
2 B. F. Khishfe
head, given it was the first presentation to our institution,
which showed no acute intracranial process.
DISCUSSION
Catamenial seizures affect a wide range of women of
reproductive age who have epilepsy, with the wide vari-
ability attributed to the different criteria used to define
seizure exacerbation (3–5). The most accepted
definition of catamenial epilepsy is a twofold increase
in the baseline average daily seizure activity during a
particular phase of the menstrual cycle (2–3 days
before and during menstruation), relative to other
phases (6–9). Studies using this definition have found
that approximately one-third of women with refractory
epilepsy demonstrate a catamenial pattern of exacerba-
tion (6,10,11).
Catamenial patterns are more common among women
with focal epilepsy, but can occur across all epilepsy types
(6,9,10,12,13). One study of 100 women with intractable
focal epilepsy identified catamenial patterns more often
in patients with left temporal lobe foci of activity (14). In
catamenial epilepsy, seizure activity tends to cluster during
three phases of the menstrual cycle associated with lower
ratios of progesterone to estrogen: the premenstrual period,
at ovulation, or during an anovulatory or inadequate luteal
phase (ILP) cycles (1,2,12). The sudden withdrawal of
progesterone, resulting in an increased estradiol to
progesterone ratio, is responsible for the perimenstrual
pattern of seizures, where as the estradiol surge at the
time of ovulation is responsible for periovulatory seizure
activity. ILP and anovulatory cycles are associated with
impaired progesterone production.
The most common seizure pattern in catamenial epi-
lepsy is an increase in seizure frequency immediately
before or during menses. The increased seizure activity
with low progesterone to estrogen ratios is attributed to
the effects of estradiol and progesterone on neuronal
excitability (1,6,8). Animal studies have demonstrated
pro-convulsant properties of estrogen vs. progesterone
that seem to have an anticonvulsant effect on neuronal ac-
tivity (1). There is a positive correlation between seizure
susceptibility and the estrogen to progesterone ratio, and
studies indicate an association of catamenial seizures
with a rapid decline in progesterone (1). Conversely,
seizure frequency decreases during phases of the men-
strual cycle when serum progesterone levels are high
(15,16).
The hepatic metabolism of anti-epileptic drugs
(AEDs) is also affected by the cyclic variation of estrogen
and progesterone. The premenstrual decrease in circu-
lating estrogen and progesterone may induce hepatic en-
zymes responsible for metabolism of AEDs, leading to
breakthrough seizures (17).
Catamenial epilepsy is a clinical diagnosis made
by identifying a doubling of seizure frequency dur-
ing the perimenstrual, periovulatory, or luteal phase.
However, further investigation and rule out of other
secondary etiologies for seizure exacerbation are
still necessary.
Patients should be managed with AED therapy
tailored to their specific seizure type (18). A prospective
study examining the efficacy of lamotrigine in women
with diagnosed catamenial epilepsy demonstrated a sta-
tistically significant disappearance or 50% reduction in
seizure activity during the menstrual cycle. It was noted
that progesterone levels increased in women taking lamo-
trigine (19).
WHY SHOULD AN EMERGENCY PHYSICIAN BE
AWARE OF THIS?
This case report describes a patient presenting with symp-
toms and history consistent with catamenial epilepsy as a
likely etiology for increased seizure frequency. Approxi-
mately one-third of women suffering from poorly
controlled epilepsy, despite medication compliance,
demonstrate a catamenial pattern of seizure exacerbation.
It is therefore important for the emergency physician to
consider catamenial epilepsy in the differential diagnosis
for secondary causes of seizure to ensure appropriate
follow-up, as well as improve the quality of life of pa-
tients suffering from uncontrolled seizures. Patients
with suspected catamenial epilepsy should be counseled
to avoid driving or climbing ladders near the time of their
menstrual cycle.
REFERENCES
1. Verrotti A, D’Egidio C, Agostinelli S, et al. Diagnosis and manage-
ment of catamenial seizures: a review. Int J Womens Health 2012;4:
535–41.
2. Kim GH, Lee HW, Park H, et al. Seizure exacerbation and hormonal
cycles in women with epilepsy. Epilepsy Res 2010;90:214–20.
3. Duncan S, Read CL, Brodie MJ. How common is catamenial epi-
lepsy? Epilepsia 1993;34:827–31.
4. Kariyawasam SH, Mannapperuma U, Jayasuriya WJ, et al. Occur-
rence of menstrual cycle related seizure patterns among epileptic
women attending the tertiary neurology clinics of the National Hos-
pital of Sri Lanka. Epilepsy Res 2009;84:257–62.
5. Bazán AC, Montenegro MA, Cendes F, et al. Menstrual cycle wors-
ening of epileptic seizures in women with symptomatic focal epi-
lepsy. Arq Neuropsiquiatr 2005;63:751–6.
6. Herzog A, Klein P, Ransil B. Three patterns of catamenial epilepsy.
Epilepsia 1997;38:1082–8.
7. Herzog A. Catamenial epilepsy: definition, prevalence pathophysi-
ology and treatment. Seizure 2008;17:151–9.
8. Foldvary-Schaefer N, Falcone T. Catamenial epilepsy: pathophysi-
ology, diagnosis, and management. Neurology 2003;61(suppl 2):
S2–15.
Epilepsi 2016;22(3):75-85

the menstrual cycle, as well as identification of specific
days that have substantially higher or lower frequencies
than other days, support existence of catamenial epilepsy.[2]
Catamenial epilepsy is likely attributable to 1) neuroactive
properties of reproductive steroid hormones, 2) cyclic varia-
tion in their serum levels, and 3) susceptibility of epileptic
foci to effects of neuroactive steroids.[4]
Physiological variations of endocrine secretion during men-
strual cycle influence the occurrence of seizures (Figure1).
In ovulatory cycles, seizure frequency shows a statistically
significant positive correlation with serum estradiol/proges-
terone ratio.[5] This ratio is highest during the days prior to
ovulation and menstruation, and is lowest during mid-luteal
phase.[5] Premenstrual exacerbation of seizures has been at-
tributed to the rapid withdrawal of the anti-seizure effects of
Patterns of catamenial epilepsy
E2 P Normal cycle
150 30
Catamenial Type C2
25 Cycle
Serum hormone levels
progesterone.[4,5] Mid-cycle exacerbations may be due to the
pre-ovulatory surge of estrogen, unaccompanied by any rise
in progesterone until ovulation occurs.[4–6] Seizures are least
common during mid-luteal phase when progesterone levels
are highest,[4–6] except in anovulatory cycles, during which
the mid-cycle surge in estrogen still occurs -- albeit not as
high as in ovulatory cycles -- but is unaccompanied by any
substantial increase in progesterone levels.[4]
Herzog et al.[2,4,7] have presented statistical evidence to sup-
port the concept of catamenial epilepsy and the existence
of at least 3 distinct patterns of seizure exacerbation in rela-
tion to the menstrual cycle (Figure 1): 1) perimenstrual (C1:
Day -3 to 3) and 2) periovulatory (C2: Day 10 to -13) in ovula-
tory cycles, and 3) luteal (C3: Day 10 to 3) in anovulatory or
inadequate luteal phase cycles. In these cycles, Day 1 is the
first day of menstrual flow and ovulation is presumed to oc-
cur 14 days before subsequent onset of menses (Day -14).
These 3 patterns can be demonstrated simply by 1) charting
Estradiol ug/ml
Progesterone ng/ml menses and seizures, and 2) obtaining a mid-luteal phase
C1 serum progesterone level to distinguish between normal

F O L M and inadequate luteal phase cycles (<5 ng/mL).

Phase
100 20

15 While the precise definition of catamenial epilepsy remains

50 10 arbitrary, one may maximize the efficiency of distinguish-
5 ing between women whose seizure occurrence shows a
0
high versus low degree of hormonal sensitivity by using the
1 3 5 7 9 11 -14 -12-10 -8 -6 -4 -2 1 3 points of inflection of the S-shaped distribution curves that
Day of the cycle define the relationship between severity of seizure exacer-
E2 P Inadequate luteal phase cycle bation and the number of women who have exacerbation.
Estradiol ug/ml
100 25 Progesterone ng/ml [4,7]
These points are calculated to be in the vicinity of a 2-fold
Catamenial Type C3
80 20 Cycle increase in average daily seizure frequency during phases
Serum hormone levels

Phase F O L M
of exacerbation relative to baseline comparator phases
60 15 (mid-follicular [Days 4 to 9] plus mid-luteal [Days -12 to -4]
40 10 phases) for all 3 types of catamenial exacerbation. We pro-
pose the use of these points of inflection values in seizure
20 5
frequency for the designation of catamenial epilepsy. Using
0 cutoffs provided by the points of inflection of the 3 reverse
1 3 5 7 9 11 -14 -12-10 -8 -6 -4 -2 1 3
S-shaped curves for designation of catamenial epilepsy, the
Day of the cycle
1997 investigation found that 42.3% (78/184) of the women
Fig. 1. Three patterns of catamenial epilepsy: perimenstru- demonstrated at least 1 of the 3 patterns of catamenial epi-
al (C1) and periovulatory (C2) exacerbations during lepsy (ovulatory cycles C1: 35.7% and C2: 28.5%; anovulato-
normal ovulatory cycles, and entire second half of the ry cycles C3: 41.4%) during their 1 observed menstrual cycle.
cycle (C3) exacerbation during inadequate luteal pha- [4]
Adoption of standard, albeit arbitrary, criteria for designa-
se cycles where Day 1 is the first day of menstrual flow
and Day -14 is the day of ovulation. E2: Estradiol; F: Fol-
tion of catamenial epilepsy may provide greater uniformity
licular; L: Luteal; M: Menstrual phase; O: Ovulatory; P: to study designs for the investigation of the pathogenesis
Progesterone. and treatment of catamenial seizure exacerbation.

76

Mekanisme estrogen dalam memengaruhi
bangkitan epilepsi sangat kompleks. Mekanisme utama
yang dilaporkan adalah efek estrogen yang dapat
memengaruhi respons neuron terhadap glutamat.2
Glutamat bekerja mengaktifkan reseptor n-methyl
d-aspartate (NMDA) maupun non-NMDA, yaitu
a ino ydro y et yl i o a ile proprionic
acid (AMPA) dan kainat, yang bertanggung jawab
dalam percepatan transmisi antar sinaps neuron di otak
yang bersifat eksitatorik.5 Efek estradiol dilaporkan
memiliki efek yang potensial pada transmisi eksitasi
antar sinaps neuron melalui reseptor NMDA maupun
non-NMDA. Efek estradiol terhadap transmisi
eksitasi telah dibuktikan melalui percobaan terhadap
hewan coba yang mengalami bangkitan epileptik saat
diberikan estradiol pada korteksnya.6-7
Efek estradiol terhadap gamma amino butyric
acid (GABA) dilaporkan tidak terlalu berpengaruh.
Hal yang sama juga didukung oleh penelitian
Smith dkk, yaitu tidak ditemukannya efek estradiol
terhadap aktivitas inhibisi GABA pada sel purkinje di
serebelum hewan coba.5 Selanjutnya, pada penelitian
dengan hewan coba yang sehat, setelah pemberian
estradiol, tidak ditemukan adanya aktivitas elektrik
neuron di daerah korteks. Woolley dkk melaporkan
efek estradiol dapat menekan inhibisi GABA di neuron
hipokampus dan merubah struktur serta fungsi pada
sinaps eksitatorik pada jangka panjang.8 Perubahan
struktur ini telah banyak dipelajari, terutama di daerah
hipokampus yang sering menjadi tempat inisiasi dan
propagasi terjadinya bangkitan epilepsi. Estradiol
juga dapat meningkatkan densitas dan jumlah
spinal dendrit yang menyebabkan peningkatan
sinkronisasi sinaps-sinaps, sehingga terjadi cetusan
di daerah hipokampus.6 Secara teori, suatu lesi fokal
yang memengaruhi permeabilitas sawar darah otak
(SDO) diperlukan untuk menghasilkan aktivitas
epileptogenik.2 Oleh karena itu, diperkirakan pasien
dengan epilepsi fokal yang menyebabkan gangguan
pada SDO akan lebih rentan terhadap efek estradiol.2
Progesteron
Progesteron menghasilkan efek yang ber-
macam-macam setelah diubah menjadi bentuk steroid
neuroaktif, yaitu tetra ydroproge terone ( ,
Neurona Vol. 37 No. 2 Maret 2020
Tinjauan Pustaka
THP) dan allopregnanolon. Efek steroid neuroaktif
terjadi melalui mekanisme yang melibatkan reseptor
di nukleus dan nonnukleus. Reseptor progesteron
terdistribusi cukup luas di daerah otak.2 Steroid
neuroaktif , P akan memodulasi reseptor
GABA-A yang memediasi inhibisi di otak.6 Sementara
itu, pada sel purkinje di serebelum hewan coba,
, P dilaporkan menurunkan respons terhadap
glutamat. Dalam jangka panjang, progesteron dapat
merubah struktur dendrit, meskipun belum diketahui
secara pasti.2
Jumlah steroid neuroaktif ini di dalam sirkulasi
sebanding dengan jumlah progesteron, baik pada
fase luteal maupun kehamilan.6 Pada saat siklus
menstruasi, jumlah steroid neuroaktif ini meningkat
selama 10-12 hari sebelum akhirnya menurun pada
level terendah. Oleh sebab itu, pada tata laksana
epilepsi katamenial sangat penting diperhatikan tidak
hanya efek yang akut, tetapi juga efek jangka panjang
pemberian progesteron dan efek withdrawal yang
terjadi pada fungsi reseptor GABA-A. Salah satu
efek withdrawal yang terjadi adalah eksitasi seperti
kegelisahan, kecemasan dan bangkitan epilepsi yang
dapat meningkat.6
Hubungan antara kehamilan dan peningkatan
bangkitan epilepsi tidak dimengerti secara pasti.
Hal ini dikarenakan perubahan yang terjadi selama
kehamilan bukan hanya sebatas pada aspek hormonal
saja, melainkan lebih bersifat multifaktor. Sebagai
contoh, pada perempuan hamil terjadi perubahan juga
perubahan fisiologi. Selain itu, terdapat perubahan
farmakokinetik OAE pada perempuan hamil yang
dapat menyebabkan efektifitas OA berkurang.9
Testosteron
Efek utama dari testosteron adalah sebagai
antikonvulsan, namun pada beberapa kasus dapat
menjadi sebaliknya. Penyebab dualisme efek
testosteron ini adalah testosteron dapat dimetabolisme
menjadi 7b-estradiol yang merupakan prokonvulsan,
atau menjadi androstandediol dan dihidrotestosteron
yang bersifat antikonvulsan.2
Penelitian lain melaporkan bahwa androgen
diketahui dapat merubah struktur dan fungsi neuron.
Pada percobaan dengan menggunakan hewan coba yang
110
(days 15 to 28). Corpus luteum
secretes progesterone, which
inhibits gonadotropin-
releasing hormone, luteinizing
hormone, and follicle-
stimulating hormone production.
In the absence of pregnancy,
corpus luteum regresses, and
both progesterone and estradiol
decline, resulting in
menstruation. The cycle
repeats as lower levels of
progesterone decrease
gonadotropin-releasing
hormone inhibition.
The hypothalamic-pituitary-
ovarian axis regulation is
affected by the abnormal
neurophysiology of seizures, FIGURE 6-2
and the hypothalamic-pituitary- Brain regulation of sex hormones through the
hypothalamic-ovarian-pituitary axis.
ovarian–associated hormones are Gonadotropin-releasing hormone (GnRH)
affected by medications produced by the hypothalamus stimulates the
used to treat seizures in women production of follicle-stimulating hormone (FSH)
with epilepsy. Ictal and interictal and luteinizing hormone (LH) by the anterior
pituitary gland. FSH stimulates the growth of
discharges can disrupt the ovarian follicles. Estrogen production results in
normal activity of brain negative feedback, reducing FSH but stimulating
structures, including the GnRH. GnRH stimulation leads to LH surge,
limbic system, amygdala, ovulation, and conversion of the follicle to corpus
luteum. Corpus luteum secretes progesterone,
hypothalamus, and pituitary
which inhibits GnRH, LH, and FSH production.
gland.25 Hepatic enzyme–
inducing AEDs, specifically
cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) inducers, affect the metabolism of endogenous
sex hormones and thyroid hormones and, therefore, contribute to the
dysregulation of the hypothalamic-pituitary-ovarian axis.10

TREATMENT OF CATAMENIAL EPILEPSY

No specific treatment is approved by the US Food and Drug Administration
(FDA) for catamenial epilepsy. The treatment is usually divided into hormonal
and nonhormonal. Acetazolamide, which has been in use for more than 50 years,
is one of the oldest treatment options for catamenial epilepsy. There have not
been any randomized clinical trials to prove the efficacy of acetazolamide in
treating catamenial epilepsy.26,27
Benzodiazepines, such as clonazepam and clobazam, are used in the treatment
of seizure clusters during hormonally related exacerbation of seizures.
Benzodiazepines are positive allosteric modulators of the GABA-A receptor, and
of the benzodiazepines, clobazam has a particularly broad spectrum of efficacy
against a variety of seizure types. In a double-blind, placebo-controlled crossover
study, clobazam resulted in complete control in most women during the
10-day trial period.28,29 In this study, clobazam was effective when used at a
dose of 20 mg/d to 30 mg/d, administered intermittently starting 2 to 4 days

CONTINUUMJOURNAL.COM 411

Copyright © American Academy of Neurology. Unauthorized reproduction of this article is prohibited.

TREATMENT OF WOMEN WITH EPILEPSY

before menses. The most common adverse effects of clobazam are sedation
and depression.
Certain antiseizure medication doses can be temporarily increased during the
catamenial seizure exacerbation period. This approach may not be safe with
some antiseizure medications, such as phenytoin and carbamazepine.
Synthetic progestin depot-medroxyprogesterone acetate at a dose of 150 mg
every 3 months has been used for reducing seizure exacerbation in catamenial
epilepsy. Reductions in seizure frequency of up to 39% over a 1-year period have
been reported.30,31 A risk of osteoporosis occurs with the prolonged use of
depot-medroxyprogesterone acetate, and the delay to conception with
depot-medroxyprogesterone acetate may last up to 1 year.
A National Institutes of Health–sponsored randomized, double-blind,
placebo-controlled Phase 3 multicenter clinical trial by Herzog and colleagues32
assessed the response to treatment with natural progesterone lozenges in women
with medically refractory catamenial partial epilepsy. Patients were randomly
assigned 2:1 to progesterone or placebo. Overall results were negative for a
beneficial effect, but a post hoc analysis showed a significantly higher responder
rate in women with perimenstrual seizure exacerbation (C1). Progesterone may
provide a clinically important benefit for this subset of women with perimenstrual

TABLE 6-2 Suggested Treatment Options in Women With Catamenial Epilepsy

1 Determine True Catamenial Epilepsy

A Establish whether the seizures are, in fact, catamenial in nature by using seizure diaries.
Ask the patient to chart daily the seizure type and frequency with simultaneous recording
of ovulation and menstruation status using an ovulation kit or basal body temperature
recording for three menses.
B Determine whether there is an increase in the number and severity of seizures by twofold
or greater during the specific days of the patient’s menstrual cycle and establish C1, C2, or
C3 type of catamenial epilepsy.
2 Choose One of the Options Below
A Progesterone lozenges/natural progesterone for C1 pattern
For the C1 type, consider using progesterone lozenges 200 mg 3 times daily around the
days of seizure exacerbation or days 14 to 28 of the cycle.
B Synthetic progestin
Consider oral daily synthetic progestin or intrauterine devices with progestin versus
depot- medroxyprogesterone acetate.
C Acetazolamide
Consider using at 250 mg twice daily or 500 mg twice daily to be taken around the
7–10 days of seizure exacerbation as determined by the seizure diary.
D Clobazam
20 milligrams to 30 mg divided twice a day or one dose at night for 10 days, starting 2 days
before and throughout the identified seizure exacerbation dates.
E Small increase in baseline antiepileptic drugs
These can be taken approximately 2 days before the identified period of seizure
exacerbation for up to 10 days. Be cautious about phenytoin, carbamazepine, or other
medications with a higher risk of toxicity.

412 APRIL 2019

Copyright © American Academy of Neurology. Unauthorized reproduction of this article is prohibited.

 Dovepress
multicenter trials are needed to identify the most effective
treatment for women with catamenial epilepsy.
Hormonal therapy
Because progesterone has mainly been shown to have
anticonvulsant effects, and because women with catamenial
International Journal of Women's Health downloaded from https://www.dovepress.com/ by 191.96.170.248 on 27-Jul-2018
epilepsy under study often had inadequate luteal-phase or
anovulatory cycles, it can be hypothesized that progesterone,
progesterone metabolites, or estrogen antagonists may be
used in conjunction with current antiepileptic medications,
to treat these patients.
Natural progesterone, is a treatment option for patients
with catamenial epilepsy and impaired luteal phase cycles.
It is usually given in cyclic form during the luteal phase, taken
orally at a dose of 100–200 mg, twice a day or three times a
day. In fact, progesterone is poorly absorbed orally and has
a short half-life, so that it must be administered multiple
times per day. Over a 3-month period, 72% of the women
For personal use only.
reported a decrease in seizure frequency and the average daily
frequency decreased by 55%.66 Medroxyprogesterone acetate,
a synthetic drug, can also reduce seizure frequency.67
Systemic oral contraceptive pills have not been found to
decrease seizure frequency. Even though estrogen is a procon-
vulsant, combined oral contraceptives have not been associ-
ated with an increase in seizures. They may be used in women
with epilepsy also to prevent unwanted pregnancies.
Gonadotropin releasing hormone analog, was studied
in women with refractory perimenstrual seizures. The
action mechanism of gonadotropin releasing hormone
analog is the decreased luteinizing hormone and estrogen
production with consequent amenorrhea. In one study, this
was given intramuscularly in a controlled-release depot
preparation every 28 days.68 Generally, there was a significant
reduction in the frequency of seizures, although Herzog
et al found that women experienced an exacerbation of their
seizures during the first 3 weeks of therapy, because a slight
increase in ovarian estradiol production prior to inhibition.
Clomiphene is an ovulatory stimulant that is used to treat
infertility in women with oligoanovulation or anovulation.
Herzog69 found that in 10 of 12 women with refractory,
complex, partial epilepsy and menstrual disorders, the use
of clomiphene decreased seizures by 50%.
Ganaxolone, a synthetic analog of allopregnanolone,
is able to modulate most GABA-A receptors and is under
investigation for the treatment of epilepsy. Laxer et  al70
completed a multicenter, double-blind, randomized, placebo-
controlled, monotherapy clinical trial that evaluated the
safety, tolerability, and antiepileptic activity of ganaxolone.
International Journal of Women’s Health 2012:4
Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)
Diagnosis and management of catamenial seizures: a review
The study ­p opulation consisted of 52  inpatients with
­medically-refractory, complex, partial seizures. Each patient
was studied for up to 8 days, with patients receiving placebo
or ganaxolone. The primary measure of antiepileptic activity
was the duration of treatment prior to withdrawal from the
study. Patients were withdrawn from the study at the occur-
rence of one of the following: four seizures of any type (with
the exception of simple, partial seizures); three generalized
tonic-clonic seizures; or status epilepticus. Fifty percent
of the ganaxolone-treated patients completed the entire
8-day study, in comparison with 25% of the placebo-treated
individuals. Tolerability of ganaxolone was similar to that of
placebo. Ganaxolone may provide an effective approach for
catamenial epilepsy therapy that is reliable, and that does not
expose patients to the risk of hormonal side effects. New oral
formulations of ganaxolone are going to be developed with
enhanced bioavailability and more consistent absorption.71
Non hormonal therapy
Acetazolamide, a carbonic anhydrase inhibitor, may be
effectively used to treat catamenial seizures. This was dem-
onstrated in a recent retrospective report on 20 women with
temporal lobe, extra temporal, generalized and unclassified
epilepsy, in which 30%–40% of the patients reported improve-
ment in the frequency and severity of perimenstrual seizure
exacerbations while taking acetazolamide.72 Its mechanism
of action is not well understood. It is clear, however, that
tolerance develops, which results in diminishing efficacy
over time. Therefore, this drug can only be administered on
an intermittent basis, which is appropriate for catamenial
epilepsy but not for ordinary seizure prophylaxis.
Synaptic GABA-A receptor-mediated inhibition can
also be enhanced with benzodiazepines. Benzodiazepines
are of limited utility in seizure prophylaxis however, they
could theoretically be used on an intermittent basis for the
treatment of catamenial seizures. In fact, 1,5-benzodiazepine
clobazam, administered intermittently, has been used to treat
catamenial seizure exacerbations over long periods of time
with good results.73
Disclosure
The authors report no conflicts of interest in this work.
References
1. Reddy DS, Castaneda DC, O’Malley BW, Rogawski MA. Anticonvulsant
activity of progesterone and neurosteroids in progesterone receptor
knockout mice. J Pharmacol Exp Ther. 2004;310(1):230–239.
2. Velísková J, De Jesus G, Kaur R, Velísek L. Females, their estrogens,
and seizures. Epilepsia. 2010;51 Suppl 3:S141–S144.
submit your manuscript | www.dovepress.com
539
Dovepress
The Neurologist  Volume 23, Number 3, May 2018
clearly explained. Randomization was stopped prematurely,
when futility analyses showed that the blinded conditional power
of the comparison for the primary outcome dropped below 50%.
A sample size of 640 was determined as the enrollment
requirement to show a significant difference, however the trial
enrolled only 462 subjects and randomized 294.
All patients were accounted for after randomization, with an
intention-to-treat analysis. Women who dropped out after
randomization and before completion of 2 treatment cycles were
considered nonresponders. The losses to follow up after random-
ization were low (n = 5), but there were a high number (n = 91) of
patients who dropped out for withdrawal, change in AED, inap-
propriate menstrual cycle length, side effects, death, compliance
<80%, or other. However, there were no differences in exit rates
between progesterone and placebo groups in either stratum.
Interestingly, despite 3 times a day treatment regimens, non-
compliance (measured as compliance <80%) was low (n = 9) with
no differences between the groups. Progesterone and placebo
groups in the 2 strata were comparable for demographic charac-
teristics, AED regimen and seizure types, except for SGMS that
occurred more often in women randomized to progesterone than to
placebo in the catamenial stratum.
The most important clinically relevant factor was con-
trolled; antiepileptic drug levels were monitored and there were
no significant differences in serum levels between baseline and
treatment with progesterone or placebo in either group. The
primary analysis plan was appropriate and the posthoc analysis
was prespecified in the methods. The clinically important goal
that 35% of progesterone-treated versus 15% of placebo-treated
women would show a ≥ 50% reduction in seizure frequency is
typically used in AED trials.
CLINICAL BOTTOM LINES
(1) Cyclic natural progesterone is ineffective in the treatment of
intractable seizures in women with partial epilepsy.
(2) Women with intractable partial epilepsy with a substantial
level of perimenstrually exacerbated seizures (at least 3-fold
increase in seizure frequency) may benefit from treatment
with adjunctive cyclic progesterone.
DISCUSSION
Epilepsy and Gynecology Commentary
The data from the NIH Progesterone trial are important and
clinically relevant, representing the best available evidence
evaluating the efficacy of progesterone as adjunctive therapy for
intractable partial epilepsy. The results do not support the routine
use of progesterone in women with intractable partial epilepsy.
However, posthoc analysis showed that there is a subgroup of
women with a substantial level of perimenstrually exacerbated
seizures who may benefit from treatment with adjunctive cyclic
progesterone. These positive findings based on a prespecified
secondary analysis are hypothesis generating, and require formal
confirmation in an adequately powered investigation.
The number of women who may benefit from adjunctive
cyclic progesterone therapy is likely small considering the
prevalence of women with 3-fold or greater increase in seizure
frequency was 21% in the C1 pattern group. To justify pro-
gesterone use, it would be important to document perimenstrual
seizure exacerbation by charting menses and seizures for sev-
eral months before treatment initiation. Nevertheless, women
may not demonstrate the same pattern of seizure exacerbation
consistently.13 Of note, the separation between responder rates
Copyright © 2018 Wolters Kluwer Health, Inc. All rights reserved.
Copyright r 2018 Wolters Kluwer Health, Inc. All rights reserved.
Progesterone and Catamenial Epilepsy
was not significant at the cutoff level selected for designation to
the catamenial stratum ≥ 1.69. The clinically important goal of
the trial was achieved at C1 level ≥ 3 (3-fold or greater increase
in seizure frequency perimenstrually). This possibly suggests a
difference between the catamenial level that mathematically
categorizes hormonally sensitive seizures and the level that best
identifies progesterone responders. The studies’ design assumed
that the mathematically determined cutoff for catamenial des-
ignation and for significant progesterone responders were one
and the same. In addition, a larger sample size may be required
to achieve a significant difference. A shortcoming of this trial
and potential reason for negative findings may be explained by
the attempts to treat 3 patterns of catamenial epilepsy with a
single treatment plan, not taking into account the underlying
differences in pathophysiology. Cyclic progesterone may have
greater efficacy in C1 pattern where progesterone withdrawal is
likely casually implicated.
Combined oral contraceptives have shown benefit by
eliminating hormonal fluctuation to prevent menstrual-related
migraine.14 A similar stabilization of hormones could poten-
tially benefit catamenial epilepsy. The regulated manufacture
and daily dosing of combined oral contraceptives make them
ideal for reliable absorption and use. To minimize progesterone
withdrawal which may exacerbate seizure frequency, the pills
may be safely used continuously by skipping placebo pill
intervals.15 Unfortunately, there is a paucity of literature on that
subject with just a few isolated cases of improved seizure
control in women treated with oral contraceptives.1
Compounded hormones, including the oral progesterone
studied herein, may inflict tedious dosing schedules and are
discouraged by the American College of Obstetrics and
Gynecology because of inconsistent bioavailability and
bioactivity.16 Progesterone therapy may cause hormonal effects
such as breakthrough vaginal bleeding and breast tenderness.
At higher dosage, progesterone produces CNS side effects
including sedation, depression, and asthenia.7 In addition, there
is concern for risk of breast cancer with prolonged progesterone
treatment.16 In this regard, synthetic neurosteroids might pro-
vide an effective approach for catamenial epilepsy therapy
without producing undesirable hormonal side effects.4
One of the positive aspects of the clinical trial by Herzog
and colleagues is that the concurrent AED levels were moni-
tored closely, and there were no differences between baseline
and treatment in either the progesterone or placebo group.
Estrogens and progesterone are both susceptible to drug inter-
actions with some AEDs given they share common metabolic
pathways and are metabolized by the same microsomal enzyme
systems in hepatic cells. It has previously been suggested that
premenstrual exacerbation of seizures may also be related to
decrease in serum AED levels. The premenstrual decrease in
gonadal steroid secretion may permit increased liver metabo-
lism of AEDs, resulting in lower serum levels.5 However, the
results of this clinical trial argue against this hypothesis.
Neurosteroids are novel drug targets for epilepsy and they
may represent a rational treatment strategy for perimenstrual cat-
amenial epilepsy. Natural neurosteroids such as allopregnanolone
have severe limitations because they have a short half-life, are
orally inactive, and may produce hormonal effects. Synthetic
analogs of neurosteroids may overcome these obstacles and side
effects.3 Ganaxolone is a synthetic analogue of allopregnanolone,
orally active, that was evaluated in a preliminary uncontrolled
open-label study in 2 women with catamenial epilepsy with good
results.17 Recently, ganaxolone was evaluated as adjunctive ther-
apy in a phase 2 clinical trial in adults with intractable partial
epilepsy. There was no significant difference in the responder rates
www.theneurologist.org | 111