Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

kesehatan

Artikel

Pengembangan Model Skor Rujukan Klinis untuk

Diagnosis Dini Penyakit Hirschsprung pada Suspek
Pasien Anak
Jiraporn Khorana 1,2,* , Phawinee Phiromkanchanasak 3, Jitthiwimon Kumsattra 3, Suparada Klinoun 3,
Suthasinee Aksorn 3, Sireekarn Chantakhow 1, Kanokkan Tepmalai 1 dan Jesda Singhavejsakul 1

1 Departemen Bedah, Divisi Bedah Anak, Fakultas Kedokteran, Rumah Sakit Universitas Chiang Mai,
Chiangmai 50200, Thailand; sireekarn.chan@cmu.ac.th (SC); kanokkan.t@cmu.ac.th (KT); jesda.s@cmu.ac.th
(JS)
2 Pusat Epidemiologi Klinis dan Statistik Klinis, Fakultas Kedokteran, Rumah Sakit Universitas Chiang Mai,
Chiangmai 50200, Thailand
3 Fakultas Kedokteran, Rumah Sakit Universitas Chiang Mai, Chiangmai 50200, Thailand;
phawinee_phiromkan@cmu.ac.th (PP); jitthiwimon_k@cmu.ac.th (JK); suparada_k@cmu.ac.th (SK);
suthasinee_aksorn@cmu.ac.th (SA)
* Korespondensi: jiraporn.kho@elearning.cmu.ac.th

Abstrak: Diagnosis penyakit Hirschsprung (HSCR) bergantung pada riwayat, pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan penunjang. Beberapa modalitas

---- investigasi tidak dapat dilakukan di rumah sakit primer. Penelitian ini bertujuan untuk mengembangkan model skor klinis untuk mendiagnosis dan
---
rujukan awal HSCR, terutama di daerah di mana investigasi tidak tersedia. Secara keseluruhan 483 pasien suspek HSCR berturut-turut yang berusia di
Kutipan: Khorana, J.; bawah 15 tahun dari Januari 2006 hingga Desember 2020 dimasukkan dalam penelitian ini, dengan 207 (42,86%) pasien didiagnosis dengan HSCR dan
Phiromkanchanasak, P.; Kumsattra, J.;
276 (51,14%) pasien dalam kelompok non-HSCR. Lima parameter klinis dimasukkan dalam model prediksi. Parameter klinis AuROC, yang meliputi usia
Klinoun, S.; Aksorn, S.; Chantakhow, S.;
kurang dari satu bulan, jenis kelamin laki-laki, bayi cukup bulan, riwayat pengeluaran mekonium tertunda, dan riwayat enterokolitis, adalah 72%. Skor
Tepmalai, K.; Singhavejsakul, J.
prediksi berkisar antara 0–7, dengan skor 0–3 yang berarti risiko rendah untuk menjadi HSCR (LHR+ = 0,37). Kami menyimpulkan bahwa pasien dengan
Pengembangan Model Skor Rujukan
suspek HSCR yang memiliki skor klinis 4-7 memiliki kemungkinan tinggi untuk menjadi HSCR dan, oleh karena itu, disarankan agar pasien tersebut
Klinis untuk Diagnosis Dini Penyakit
memiliki rujukan awal untuk pemeriksaan lebih lanjut, yaitu enema kontras dan biopsi hisap rektal. Dalam kasus kemungkinan HSCR yang rendah,
Hirschsprung pada Suspek Pasien
Anak.Kesehatan 2021, 9, 678. https:// observasi klinis masih diperlukan. Sistem penilaian klinis ini dapat digunakan sebagai alat skrining untuk mencegah keterlambatan diagnosis dan

doi.org/10.3390/health9060678 komplikasi. yaitu kontras enema dan biopsi hisap rektal. Dalam kasus kemungkinan HSCR yang rendah, observasi klinis masih diperlukan. Sistem

penilaian klinis ini dapat digunakan sebagai alat skrining untuk mencegah keterlambatan diagnosis dan komplikasi. yaitu kontras enema dan biopsi

hisap rektal. Dalam kasus kemungkinan HSCR yang rendah, observasi klinis masih diperlukan. Sistem penilaian klinis ini dapat digunakan sebagai alat

Editor Akademik: RocSayao skrining untuk mencegah keterlambatan diagnosis dan komplikasi.
De Andrés Calle

Diterima: 3 Mei 2021

Kata kunci: penyakit Hirschsprung; diagnosis klinis; kontras enema; biopsi hisap rektal; bedah
Diterima: 2 Juni 2021
anak; darurat pediatrik
Diterbitkan: 4 Juni 2021

Catatan Penerbit: MDPI tetap netral

sehubungan dengan klaim yurisdiksi
1. Perkenalan
dalam peta yang diterbitkan dan afiliasi
institusional. Penyakit Hirschsprung (HSCR), atau megakolon aganglionik kongenital, terjadi pada
sekitar 1 dari 5000 bayi lahir hidup. Penyakit ini terjadi karena tidak adanya pleksus ganglion
di usus besar, yang menyebabkan usus besar kehilangan kemampuannya untuk dilatasi atau
peristaltik sehingga terjadi obstruksi usus.1].
Pasien dengan HSCR dapat mengalami gejala obstruktif beberapa hari setelah lahir seperti
Hak cipta: © 2021 oleh penulis.
keterlambatan pengeluaran mekonium (kegagalan mengeluarkan mekonium pertama dalam 48 jam
Penerima Lisensi MDPI, Basel, Swiss.
kehidupan), distensi abdomen, konstipasi, muntah empedu, gagal tumbuh, dan tidak adanya flatus. Beberapa
Artikel ini adalah artikel akses terbuka
yang didistribusikan di bawah syarat
studi [2,3] mendefinisikan manifestasi klinis umum sebagai "triad klasik" termasuk pengeluaran mekonium

dan ketentuan lisensi Creative yang tertunda, distensi abdomen, dan muntah. Pemeriksaan fisik menunjukkan tanda-tanda malnutrisi seperti
Commons Attribution (CC BY) (https:// tinggi dan berat badan yang rendah. Peningkatan tonus rektal dan feses yang meledak setelah pemeriksaan
creativecommons.org/licenses/by/ rektal merupakan karakteristik dari HSCR. Dalam beberapa kasus, HSCR bisa memiliki
4.0/).

Kesehatan 2021, 9, 678. https://doi.org/10.3390/healthcare9060678 https://www.mdpi.com/journal/healthcare

Kesehatan 2021, 9, 678 2 dari 13

komplikasi parah seperti enterokolitis terkait Hirschsprung, mengakibatkan perforasi

usus dan sepsis sebagai presentasi.
Diagnosis HSCR terdiri dari presentasi klinis, pemeriksaan fisik bersama dengan pemeriksaan
penunjang lain seperti foto polos abdomen, kontras enema, manometri anorektal, dan biopsi
rektal. Enema kontras biasanya digunakan untuk memulai investigasi pada pasien yang dicurigai
HSCR karena sensitivitasnya yang tinggi dan ketersediaannya di sebagian besar pusat kesehatan.
Namun, ada berbagai sensitivitas dan spesifisitas enema kontras dalam penelitian lain; dengan
demikian, penyelidikan lebih lanjut harus dilakukan untuk memberikan diagnosis [4-6]. Manometri
anorektal biasanya membutuhkan instrumen khusus untuk dilakukan. Sensitivitas dan
spesifisitasnya juga tidak setinggi biopsi rektal.
Biopsi rektal adalah yang paling spesifik dan representatif dalam diagnosis HSCR. Dua teknik
biopsi biasanya dilakukan. Yang pertama adalah biopsi rektal full-thickness, yang dapat dilakukan
dalam pengaturan bedah dan merupakan tes standar referensi yang dapat diterima untuk
mendiagnosis HSCR. Teknik kedua yang lebih baru dan kurang invasif, rectal suction biopsy (RSB),
dapat diinterpretasikan jika ada spesimen yang memadai. Menurut pedoman Jaringan Referensi
Eropa untuk kelainan pencernaan bawaan dan bawaan langka (ERNICA), histologi rektal diperlukan
untuk diagnosis. Kedua teknik ini akurat jika jaringan submukosa yang memadai disertakan [7].
Prosedur yang kurang invasif, yaitu biopsi hisap rektal, harus dipertimbangkan terlebih dahulu.
Diagnosis HSCR diberikan jika spesimen menunjukkan tidak adanya sel ganglion pada pewarnaan
hematoxylin dan eosin atau pemeriksaan imunohistokimia khusus, seperti pewarnaan asetilkolin
esterase atau calretinin, yang menunjukkan segmen aganglionik.8]. Beberapa studi [3,9]
mengusulkan melakukan biopsi dubur pada pasien dengan tanda-tanda obstruksi perut termasuk
berikut: pengeluaran mekonium yang tertunda, distensi perut, dan muntah, bersama dengan
temuan positif dari pemeriksaan lain untuk menghindari prosedur invasif yang tidak perlu. Di sisi
lain, beberapa penelitian [10,11] merekomendasikan melakukan biopsi rektal pada setiap pasien
dengan dugaan HSCR meskipun tingkat hasil negatifnya tinggi, karena banyak pasien HSCR yang
hanya menunjukkan satu gejala dan diagnosis yang terlambat dapat meningkatkan risiko
berkembangnya komplikasi yang mengancam jiwa.
Namun, tanpa hasil dari biopsi rektal, sulit untuk mendiagnosis HSCR, karena
beberapa kondisi obstruktif usus bermanifestasi mirip dengan HSCR, seperti sindrom
sumbat mekonium, malformasi anorektal, malrotasi, atresia usus, dan ileus mekonium
yang terkait dengan fibrosis kistik.2]. Selain itu, beberapa kondisi non-obstruktif, seperti
proktitis alergi.12,13], defisiensi laktase, penyakit celiac [2,13,14], alergi susu sapi [2,13],
hipotiroidisme [2,15], dan enterokolitis, juga bisa meniru HSCR.
Kelompok kondisi lain, yang disebut varian atau gangguan terkait penyakit
Hirschsprung [16], menunjukkan kemiripan yang dekat dengan HSCR dalam hal
presentasi klinis dan temuan dari penyelidikan, meskipun sel-sel ganglion hadir dalam
biopsi. Contohnya adalah displasia saraf usus, ganglioneuromatosis usus,
hipoganglionosis terisolasi, ganglia imatur, tidak adanya pleksus argyrophilic, akalasia
sfingter anal internal, dan sindrom hipoperistalsis usus mikrokolon megacystis.
Dalam penelitian kami, diagnosis HSCR masih menantang di rumah sakit terpencil
tanpa pilihan investigasi lengkap. Tidak ada protokol khusus untuk merujuk pasien suspek
HSCR untuk penyelidikan lebih lanjut. Diagnosis yang tertunda atau investigasi yang
berlebihan dapat terjadi. Cara diagnosis terdiri dari evaluasi klinis, radiografi polos abdomen,
enema kontras, dan biopsi rektal. Penelitian ini bertujuan untuk membantu rumah sakit
terpencil untuk menyaring presentasi klinis untuk mendiagnosis HSCR dan untuk rujukan
awal pasien suspek ke pusat yang dapat melakukan pemeriksaan lebih lanjut.

2. Bahan-bahan dan metode-metode

Penelitian ini dirancang sebagai studi kohort retrospektif dengan persetujuan dari Komite
Etik Penelitian, Fakultas Kedokteran, Universitas Chiang Mai (Kode studi: SUR-2563-07500) dengan
pengecualian dari persetujuan pasien karena studi retrospektif penuh.
Kesehatan 2021, 9, 678 3 dari 13

2.1. Peserta
Data dikumpulkan dari pasien dengan suspek HSCR di Rumah Sakit Universitas Chiang
Mai yang disajikan dari tahun 2006 hingga 2020 dan dicatat dalam database. HSCR yang
dicurigai secara klinis dalam penelitian ini termasuk distensi abdomen, konstipasi, muntah,
atau foto polos abdomen yang menunjukkan dilatasi usus besar tanpa adanya gas di rektum.
Para peserta termasuk pasien dengan dugaan HSCR secara klinis berusia kurang dari 15
tahun pada tanggal konsultasi. Para peserta harus memiliki setidaknya satu presentasi klinis
yang menunjukkan HSCR dan menjalani enema kontras, biopsi rektal, atau operasi kuratif.

Pasien yang didiagnosis dengan HSCR dengan kolostomi dari rumah sakit sebelumnya
tidak memiliki presentasi klinis awal HSCR; dengan demikian, pasien ini dikeluarkan dari
penelitian ini. Pasien dengan malformasi anorektal, yang merupakan kelainan anatomi
kongenital yang juga menyebabkan gejala obstruksi usus, kecuali stenosis anal, dikeluarkan
dari penelitian ini karena HSCR hanya dapat disingkirkan dengan pemeriksaan fisik. Pasien
mangkir selama prosedur juga dikeluarkan karena diagnosis akhir yang tidak diketahui.

2.2. Hasil
Para peserta didiagnosis dengan HSCR jika hasil dari spesimen operasi, dinilai oleh ahli
patologi yang berpengalaman, menunjukkan tidak adanya sel ganglion di usus distal.
Kelompok penyakit non-Hirschsprung (non-HSCR) terdiri dari peserta yang sel ganglionnya
ada atau calretinin positif dalam spesimen biopsi rektal tanpa kekambuhan presentasi klinis
setelah enam bulan masa tindak lanjut. Beberapa peserta yang menjalani operasi pada
tahun-tahun awal penelitian dan memiliki sel ganglion yang ada dalam spesimen operasi
dimasukkan dalam kelompok non-HSCR karena bukti yang tidak memadai untuk menjadi
HSCR.

2.3. Prediktor
Parameter yang dicatat dalam penelitian ini dikategorikan ke dalam tiga kelompok
berikut: informasi umum, presentasi klinis, dan pemeriksaan fisik.
Kelompok informasi umum terdiri dari usia, prematuritas, jenis kelamin, dan sindrom Down.
Peserta didefinisikan sebagai istilah memiliki usia kehamilan lebih dari atau sama 37 minggu [17].
Presentasi klinis pasien termasuk riwayat keterlambatan pengeluaran mekonium pada
48 jam, distensi abdomen, konstipasi, riwayat enterokolitis, dan muntah.
Kelompok pemeriksaan fisik terdiri dari berat badan dan hasil pemeriksaan per rektal
termasuk peningkatan tonus sfingter rektal dan feses yang meledak setelah pemeriksaan.
Berat badan diubah menjadi persentil berat badan menurut umur menurut standar
pertumbuhan Organisasi Kesehatan Dunia [18]. Gagal tumbuh didefinisikan oleh berat badan
pasien yang kurang dari persentil berat badan untuk usia ke-5 [19]. Namun, titik potong
persentil berat-untuk-usia dalam model prediksi ditentukan kemudian berdasarkan kekuatan
prediksi.

2.4. Ukuran sampel

Ukuran sampel dihitung berdasarkan sensitivitas parameter yang signifikan secara

statistik, yaitu 81,1% dari usia parameter kurang dari tiga tahun, seperti yang diberikan dari
penelitian sebelumnya [20]. Dengan tingkat signifikansi (α) 0,05 dan kesalahan marginal
maksimum (d) 0,05, jumlah perkiraan ukuran sampel dalam penelitian ini adalah 421.

2.5. Data Hilang

Metode imputasi ganda digunakan untuk imputasi parameter terdaftar yang hilang,
yaitu istilah, riwayat pengeluaran mekonium yang tertunda pada 48 jam, dan riwayat
enterokolitis (hilang pada 102, 175, dan 300 dari 483 peserta, masing-masing).
Kesehatan 2021, 9, 678 4 dari 13

2.6. Data tambahan

Investigasi tambahan terdiri dari hasil dari enema kontras, biopsi hisap rektal, dan
spesimen biopsi ketebalan penuh. Karena manometri anorektal baru-baru ini tersedia di
institusi, hasil manometri anorektal tidak dimasukkan dalam penelitian ini. Zona transisi [21],
jejunisasi, penampilan gigi gergaji, rasio rektosigmoid terbalik (<1), dan evakuasi tertunda
dalam 24 jam dikumpulkan sebagai tanda kontras enema. Hasil kontras enema dinilai oleh
ahli radiologi untuk menentukan apakah hasil menyarankan HSCR. Hasil biopsi hisap rektal
adalah hasil patologis dengan penambahan penanda calretinin. Selain itu, beberapa
penyelidikan tidak dilakukan tetapi data juga dimasukkan dalam penelitian ini. Informasi ini
ditambahkan dalam penelitian ini untuk membandingkan hasilnya dengan model prediksi
perkembangan.

2.7. Analisis statistik

Analisis statistik dilakukan dengan perangkat lunak statistik komersial (STATA 16.0;
StataCorp LP, College Station, TX, USA). Statistik deskriptif kategoris disajikan dengan
hitungan dan persentase. Statistik deskriptif kontinu disajikan dengan mean dan
standar deviasi atau median and interquartile range (IQR) menurut distribusi data.
Statistik analitik kategoris dihitung dari uji eksak Fisher. Statistik analitik berkelanjutan
dihitung dari Student'sT-test atau Mann–Whitney U Test. Tingkat signifikansi dalam
penelitian ini adalah 0,05.
Analisis multivariabel dilakukan dengan regresi logistik yang dilaporkan dengan rasio odds
diagnostik (dOR). Berbagai kombinasi parameter klinis yang signifikan yang tercantum di atas yang
memiliki univariabelP-nilai <0,01 dipilih dalam model dan dihapus dengan metode bertahap untuk
mengambil semua parameter prediktif signifikan dalam model yang dikembangkan.
Total 5 parameter digunakan dalam model yang direduksi. Penetapan skor dilakukan
dengan mentransformasikan koefisien regresi dOR. Skor total 1-7 diturunkan dari model
dengan titik potong 4 untuk mencapai tingkat positif sejati yang tinggi (sensitivitas) untuk
mempromosikan rujukan aktif dari pasien yang dicurigai. Rasio kemungkinan nilai positif
untuk mendiagnosis HSCR disajikan.
Kurva karakteristik operasi penerima (ROC), dan area di bawah kurva ROC (AuROC)
dihitung untuk menurunkan potensi diskriminatif model. Hosmer-Lemeshow statistik
kecocokan dan plot kalibrasi yang membandingkan kesepakatan nilai skor yang diamati
dan yang diharapkan juga disajikan. Prosedur bootstrap dengan 200 ulangan dijalankan
untuk validasi internal model.
Indeks diagnostik model prediksi, kontras enema, dan biopsi hisap rektal dihitung
termasuk sensitivitas, spesifisitas, nilai prediksi negatif (NPV), dan nilai prediksi positif
(PPV). AuROC dari kombinasi model dengan investigasi disajikan.

3. Hasil
Pertama, data 765 peserta yang diduga HSCR dikumpulkan. Kemudian, 483 dimasukkan
dalam analisis akhir, seperti yang ditunjukkan pada Gambar1. Dari peserta yang disertakan, 194
(40,2%) adalah perempuan dan 289 (59,8%) adalah laki-laki. Usia rata-rata presentasi adalah 37
hari (IQR = 20,0-112,0). Secara keseluruhan, 314 dari 381 (82,4%) pasien cukup bulan. Selain itu, 13
(3,7%) dari 349 peserta memiliki sindrom down.
Partisipan dibagi menjadi dua kelompok yaitu 207 (42,86%) pasien yang terdiagnosis
HSCR dan 276 (51,14%) pasien yang termasuk dalam kelompok non-HSCR. Ada tujuh pasien
yang didiagnosis dengan aganglionosis kolon total dalam kelompok HSCR.
Kesehatan 2021, 9, 678 5 dari 13

Gambar 1. Diagram alur studi.

Pada kelompok non-HSCR, diagnosis definitif diidentifikasi pada 110 dari 276 peserta.
Mayoritas adalah konstipasi (63, 57,3%), stenosis anal (9, 8,2%), enterokolitis (5, 4,5%),
hipotiroidisme (2, 1,8%), dan diagnosis lain (31, 28,2%). Beberapa diagnosis lain yang teridentifikasi
adalah sindrom sumbat mekonium, atresia usus, defisiensi laktase, malrotasi, hernia inguinalis
atau umbilikalis, dan overfeeding. Sisanya memiliki diagnosis yang tidak pasti.
Karakteristik umum peserta ditunjukkan pada Tabel 1. Parameter yang menunjukkan
signifikansi statistik univariat untuk mendiagnosis HSCR adalah usia, istilah, berat persentil
untuk usia, jenis kelamin laki-laki, dan riwayat pengeluaran mekonium yang tertunda. Jumlah
peserta yang memberikan data univariat juga disajikan pada Tabel1.
Regresi logistik multivariabel dilakukan. Parameter dipilih dalam model seperti yang
didefinisikan dalam metode. Koefisien regresi, rasio odds diagnostik (dOR), dan interval
kepercayaan 95% (CI) ditunjukkan pada Tabel2. Usia kurang dari 1 bulan, jenis kelamin laki-laki,
cukup bulan, riwayat pengeluaran mekonium yang tertunda, dan riwayat enterokolitis dimasukkan
dalam model. Skema penilaian item untuk parameter diagnostik untuk HSCR yang diturunkan dari
koefisien ditunjukkan pada Tabel3. Skor yang diberikan berkisar dari 0 hingga 7 poin, yang
mengkategorikan pasien ke dalam dua kelompok risiko dengan titik potong 4, seperti yang
ditunjukkan pada Tabel4. Skor kelompok risiko rendah untuk menjadi HSCR adalah 0 hingga 3
poin, sedangkan pasien dengan 4 hingga 7 poin cenderung menjadi HSCR. Kurva ROC dari model
skor klinis ditunjukkan pada Gambar2, yang menunjukkan kinerja model. Area di bawah kurva
karakteristik operasi penerima (AuROC) dari model skor klinis menunjukkan afinitas prediksi 72%,
sedangkan model lengkap dengan lima parameter mencapai afinitas prediksi 76%.
Uji statistik kecocokan Hosmer-Lemeshow dilakukan untuk model lima parameter
dan model skor klinis tanpa hasil yang signifikan secara statistik (P-nilai = 0,056 dan
0,790 masing-masing). Model skor klinis cocok untuk prediksi diagnostik HSCR dalam
dataset ini.
Kalibrasi model ditunjukkan pada Gambar 3, yang membandingkan risiko yang diamati
dengan skor prediksi risiko diagnosis HSCR. Skor 4 dan lebih mungkin untuk mendiagnosis
HSCR, dan segera, rujukan disarankan untuk menyaring pasien untuk menyelidiki lebih
lanjut. Penyelidikan untuk HSCR, yang merupakan kontras enema dan biopsi hisap rektal,
ditunjukkan pada Tabel5.
Kesehatan 2021, 9, 678 6 dari 13

Tabel 1. Informasi umum, presentasi klinis, dan pemeriksaan fisik pasien HSCR dan non-HSCR di
Rumah Sakit Universitas Chiang Mai dari 2006 hingga 2020 (semua 483 kasus).

Karakteristik n HSCR (n = 207) Non-HSCR (n = 276) P-Nilai

Informasi Umum
Usia (hari) A 483 31.0 (10.0, 153.0) 42.0 (23.0, 99.0) 0,005
Usia < 1 bulan 483 105 (50,7%) 175 (63,4%) 0,007
Usia ≥ 1 bulan 483
Ketentuan 381 147 (88,6%) 167 (77,7%) 0,006
Berat badan untuk usia
483 16.6 (3.3, 47.4) 31.0 (6.0, 60.6) 0,026
(Persentil) A
Jenis kelamin 483
Pria 150 (72,5%) 139 (50,4%) <0.001
Perempuan 57 (27,5%) 137 (49,6%)
bawah
349 9 (5,4%) 4 (2,2%) 0.160
sindroma
Presentasi Klinis
Sejarah
bagian yang tertunda 308 61 (43,9%) 39 (23,1%) <0.001
dari mekonium
perut
450 191 (97,0%) 238 (94,1%) 0.180
distensi
Sembelit 397 155 (88,1%) 188 (85,1%) 0,460
muntah empedu 366 83 (49,4%) 86 (43,4%) 0.290
Sejarah
183 72 (79%) 61 (66%) 0,068
enterokolitis
Pemeriksaan fisik
Gagal untuk berkembang 483 139 (72,4%) 199 (76,8%) 0,320
Bangku eksplosif
setelah dubur 383 90 (56,6%) 132 (58,9%) 0,680
penyelidikan
Meningkatkan dubur
nada sfingter
406 112 (66,3%) 159 (67,1%) 0,910
pada dubur
penyelidikan
Catatan: A Median (rentang interkuartil). Singkatan: N, nomor.

Meja 2. Koefisien regresi, rasio odds diagnostik (dOR), dan 95% CI dari parameter diagnostik yang
dipilih berasal dari regresi logistik setelah beberapa imputasi.

Diagnostik
Koefisien DOR 95% CI dari dOR P-Nilai
Parameter
Usia < 1 bulan 0.73 2.07 1.37–3.13 0,001
Jenis kelamin laki-laki 0,86 2.37 1.57–3.60 <0.001
Ketentuan 0,91 2.47 1,34–4,58 0,004
Sejarah
bagian yang tertunda 1.21 3.36 2.03–5.59 <0.001
dari mekonium
Sejarah
1.77 5.89 3.01-11.55 <0.001
enterokolitis
Kesehatan 2021, 9, 678 7 dari 13

Tabel 3. Skema penilaian item untuk parameter diagnostik untuk HSCR yang berasal dari koefisien
indikator tertentu.

Diagnostik Berubah
Koefisien Skor yang Ditugaskan
Parameter Koefisien
Usia saat presentasi
<1 bulan 0.73 1 1
≥1 bulan - - 0
Jenis kelamin laki-laki

Tidak - 0
Ya 0,86 1.18 1
Ketentuan

Tidak - - 0
Ya 0,91 1.25 1
Sejarah tertunda
keluarnya mekonium
Tidak - - 0
Ya 1.21 1.65 2
Sejarah
enterokolitis
Tidak - - 0
Ya 1.77 2.42 2

Tabel 4. Distribusi risiko diagnosis HSCR, LR+, dan 95% CI LR+.

Non-HSCR N
Tingkat Risiko HSCR N (%) PPV (%) LR+ 95% CI dari LR+ P-Nilai
(%)
Rendah (skor < 4; 0–3) 40 (21,9) 143 (78.1) 21.9 0.37 0,28–0,50 <0.001
Tinggi (skor ≥ 4; 4–7) 167 (55.7) 133 (44,3) 55.7 1.67 1.46–1.92 <0.001
Singkatan: N, nomor; PPV, nilai prediksi positif; LR+, rasio kemungkinan positif; CI, selang kepercayaan.

Gambar 2. Performa skor model klinis, area di bawah kurva karakteristik operasi penerima (ROC),
dan pita kepercayaan 95%.
Kesehatan 2021, 9, 678 8 dari 13

Gambar 3. Risiko yang diamati (lingkaran) vs. skor risiko yang diprediksi (garis solid) diagnosis HSCR (ukuran lingkaran
mewakili frekuensi HSCR di setiap skor).

Tabel 5. Hasil investigasi pasien HSCR dan non-HSCR di Rumah Sakit Universitas Chiang Mai dari tahun 2006
hingga 2020.

Karakteristik n HSCR (n = 207) Non-HSCR (n = 276) P-Nilai

Penyelidikan
kontras enema 471
transisi
156 (75,4%) 62 (22,5%) <0.001
daerah
Jejunisasi 156 (75,4%) 62 (22,5%) 0,089
Gigi gergaji
33 (15,9%) 17 (6,2%) <0.001
penampilan
Membalikkan

rektosigmoid 87 (42,0%) 55 (19,9%) <0.001

rasio (>1)
Terlambat
evakuasi di 114 (55,1%) 122 (44,2%) 0,021
24 jam

kontras enema
471 178 (89,0%) 75 (27,7%) <0.001
hasil
Hisap rektal
74
biopsi
Positif untuk GG
atau calretinin
3 (13%) 49 (98%) <0.001
positif (Tidak
HSCR)
Negatif untuk GG
atau calretinin
negatif 21 (88%) 1 (2%)
(Diagnosis
HSCR)
Singkatan: GG, sel ganglion; HSCR, penyakit Hirschsprung; N, nomor.
Kesehatan 2021, 9, 678 9 dari 13

Validasi internal dilakukan dengan metode bootstrap, yang menunjukkan konsistensi AuROC 0,763
± 0,021 dengan optimisme model pada 0,008 (berkisar dari -0,041 hingga 0,068).
Dengan konsep nilai tambah, kurva ROC dengan AuROC dari ketiga model ditunjukkan pada
Gambar 4. Kemampuan memprediksi HSCR model skor klinis adalah 72%. Dengan penambahan enema
kontras, kemampuan model prediksi untuk memprediksi HSCR meningkat sebesar 15%. Penambahan
lebih lanjut dari kontras enema ditambah biopsi hisap rektal membuat kemampuan model prediktif
untuk memprediksi HSCR lebih meningkat sebesar 25%, sehingga menciptakan model prediktif dengan
kemampuan 97% untuk memprediksi HSCR.

Gambar 4. Kurva karakteristik operasi penerima (ROC) untuk model prediksi untuk diagnosis HSCR yang
diprediksi oleh model skor klinis (CSM), CSM + enema kontras (CE), dan CSM + CE + biopsi hisap rektal
(RSB) (garis tiga lengkung) dan prediksi peluang 50% (garis diagonal).

Nilai diagnostik dari setiap parameter ditunjukkan pada Tabel 6. Di antara model skor klinis,
enema kontras, dan biopsi hisap rektal, parameter yang menunjukkan sensitivitas tertinggi untuk
mendiagnosis HSCR adalah enema kontras dan spesifisitas tertinggi untuk mendiagnosis HSCR
adalah biopsi hisap rektal. Model skor klinis, yang menggunakan titik potong 4, digunakan sebagai
alat untuk skrining dengan sensitivitas 80,7% dan spesifisitas 51,8%. Segera merujuk pasien untuk
pemeriksaan lebih lanjut disarankan untuk menghindari keterlambatan diagnosis dari
pengamatan klinis. Namun, pasien yang diklasifikasikan sebagai risiko rendah HSCR tetap harus
dipantau dan dirujuk jika tidak ada perbaikan klinis yang terlihat.
Kesehatan 2021, 9, 678 10 dari 13

Tabel 6. Sensitivitas, spesifisitas, PPV, dan NPV.

Parameter n Kepekaan Kekhususan PPV NPV

Usia < 1 bulan 483 49,3% 63,4% 50,2% 62,5%
Jenis kelamin laki-laki 483 72,5% 49,6% 51,9% 70,6%
Ketentuan 483 90,8% 19,6% 45,9% 74,0%
Sejarah tertunda
bagian dari 483 41,1% 81,5% 62,5% 64,8%
mekonium
Sejarah
483 87,0% 26,8% 47,1% 73,3%
enterokolitis
Skor klinis
potongan model 483 80,7% 51,8% 55,7% 78,1%
titik ≥ 4
kontras enema 471 89,0% 72,3% 70,4% 89,9%
Hisap rektal
74 87,5% 98,0% 95,5% 94,2%
biopsi
Singkatan: N, nomor; NPV, nilai prediksi negatif; PPV, nilai prediksi positif.

4. Diskusi
Banyak kondisi dapat meniru HSCR dan membingungkan praktik klinis dengan sejumlah besar
pasien yang dicurigai secara klinis HSCR. Untuk menegakkan diagnosis, diperlukan gambaran klinis,
pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan penunjang. Di rumah sakit terpencil, alat diagnostik yang tersedia
terbatas. Beberapa daerah tidak memiliki pilihan untuk enema kontras atau biopsi hisap rektal. Untuk
alasan ini, kami bercita-cita untuk menemukan parameter klinis diagnostik untuk memprediksi HSCR.
Dalam beberapa situasi, melakukan biopsi rektal pada setiap kasus mungkin merupakan pemeriksaan
yang berlebihan, karena hasil dari penelitian ini menunjukkan bahwa lebih dari separuh pasien suspek
HSCR tidak terdiagnosis HSCR. Namun, penyelidikan yang kurang dapat menyebabkan komplikasi serius.

Pasien dengan dugaan HSCR kemungkinan besar akan datang selama periode neonatal
[22-24]. Lebih jauh lagi, permulaan presentasi klinis dapat bervariasi pada setiap individu
hingga usia lima tahun. Dalam penelitian ini, batas usia yang lebih rendah dari satu bulan
dapat memprediksi HSCR, karena pasien yang lebih tua dari satu bulan biasanya datang
karena kondisi lain. Dalam penelitian kami, kondisi ini adalah konstipasi, stenosis anal, dan
enterokolitis. Namun, pada pasien yang lebih muda dari satu bulan, intoleransi laktase juga
mungkin terjadi. Sebaliknya, penelitian sebelumnya [19] dari tes diagnostik untuk HSCR
menggunakan batas usia pada usia tiga tahun. Patofisiologi HSCR bersifat bawaan. Usia
paling awal dari analisis dipilih, sehingga titik batas usia pada satu bulan dianggap sebagai
prediktor dan bantuan kami untuk pengobatan dini.
Jumlah pasien HSCR pria lebih banyak daripada wanita dengan rasio pria-wanita 2,63:1
dalam penelitian kami, yang sedikit lebih rendah dari rasio normal HSCR yaitu 3:1 hingga 4:1
[23,25,26]. Hasil analisis data menunjukkan jenis kelamin laki-laki sebagai salah satu
prediktor, yang sesuai dengan teori.
Persentil berat badan untuk usia pada pasien HSCR secara signifikan rendah dibandingkan dengan
pasien non-HSCR, karena gejala obstruksi usus pada HSCR dapat mengganggu perkembangan
pertumbuhan dan menyebabkan penambahan berat badan yang tidak mencukupi. Namun, studi
sebelumnya [27,28] jarang menyebutkan persentil berat-untuk-usia sebagai parameter yang mewakili
pertumbuhan pada pasien HSCR. Selain itu, definisi gagal tumbuh yang saat ini disukai, yaitu berat
badan untuk usia kurang dari P5, mungkin bukan parameter yang tepat untuk mendiagnosis HSCR,
karena pasien HSCR kemungkinan besar muncul selama periode neonatal ketika pertumbuhan tidak
terlalu terpengaruh.
Proporsi pasien HSCR yang memiliki riwayat pengeluaran mekonium yang tertunda pada 48 jam
secara signifikan lebih tinggi daripada pasien non-HSCR, yang sama dengan hasil sebagian besar
penelitian. Oleh karena itu, riwayat pengeluaran mekonium yang tertunda merupakan salah satu gejala
trias klasik untuk mendiagnosis HSCR.1,3,7,29]. Dengan spesifisitas tertinggi (81,5%) di antara parameter
klinis, riwayat pengeluaran mekonium yang tertunda merupakan faktor penting
Kesehatan 2021, 9, 678 11 dari 13

untuk dipertimbangkan untuk penyelidikan lebih lanjut. Namun, masih ada beberapa pasien non-HSCR dengan
riwayat pengeluaran mekonium yang tertunda.
Sebagian besar laporan menunjukkan bahwa pasien HSCR kemungkinan besar terjadi pada bayi cukup
bulan. Pada tahun 2018, penelitian di California melaporkan median usia kehamilan saat lahir adalah 38 minggu
dan 6 hari.30]. Dalam penelitian kami, bayi cukup bulan memiliki sensitivitas yang sangat tinggi dengan
parameter non-spesifik untuk diagnosis HSCR.
Enterokolitis juga merupakan presentasi dan hasil HSCR yang tidak menguntungkan pasca
operasi. Kehadiran enterokolitis pra operasi dikaitkan dengan segmen yang lebih panjang dan
irigasi rektal yang tidak memadai.31]. Dalam penelitian kami, adanya enterokolitis ditunjukkan
sebagai parameter ukuran efek tertinggi dengan dOR 2,42. Namun, ada batasan data yang hilang.
Beberapa bayi dengan enterokolitis mungkin tidak terkait dengan HSCR.
Hasil dari kontras enema dalam penelitian ini konsisten dengan beberapa penelitian
sebelumnya [20,21,29], dengan sensitivitas 89,00% (83,82-92,98%) dan spesifisitas 72,32%
(66,59-77,57%). Semua tanda kontras enema yang termasuk dalam penelitian ini menunjukkan
signifikansi statistik dalam mendiagnosis HSCR kecuali jejunisasi, yang dapat dikorelasikan dengan
infeksi. Tanda paling umum pada pasien HSCR adalah zona transisi (75,4%), yang merupakan
petunjuk terbaik untuk mendiagnosis HSCR dari hasil kontras enema [6].
Sensitivitas dan spesifisitas RSB masing-masing adalah 87,50% (67,64-97,34%) dan 98%
(89,35-99,95%), yang konsisten dengan penelitian lain [32,33]. Oleh karena itu, RSB adalah
pemeriksaan yang dapat dilakukan tanpa anestesi dan tidak ada bekas luka rektal yang tersisa saat
melakukan operasi tertentu, yang dapat membantu dan hemat biaya bagi pasien. Namun, RSB
membutuhkan peralatan dan ahli patologi khusus untuk menginterpretasikan hasilnya. Jadi,
diagnosis klinis tetap penting.
Ada model prediksi klinis sebelumnya untuk diagnosis HSCR [20]. Pada tahun 2013, skor
sebelumnya digabungkan antara faktor risiko klinis (keterlambatan pengeluaran mekonium, usia
kurang dari 3 tahun, dan jenis kelamin laki-laki) dan pemeriksaan penunjang yaitu manometri
anorektal, enema kontras, dan biopsi rektal. Dalam model skor klinis kami, kami menambahkan
dua faktor lagi yaitu bayi cukup bulan dan riwayat enterokolitis sebelumnya. Usia dalam penelitian
kami kurang dari 1 bulan dengan alasan yang disebutkan di atas. Kami juga memperoleh
sensitivitas 80,7% tanpa investigasi, yang tidak tersedia di beberapa area. Ini adalah skor skrining
untuk membantu rujukan awal dengan waktu pengamatan klinis yang lebih singkat.
Hasil dari analisis data dalam penelitian ini menunjukkan sensitivitas yang tinggi
dari kontras enema dan spesifisitas yang tinggi dari biopsi hisap rektal. Oleh karena itu,
kontras enema lebih tepat digunakan dalam skrining. Hasil dari enema kontras juga
membantu dalam operasi lebih lanjut untuk menemukan zona transisi. Namun, karena
tingkat positif palsu yang tinggi (75/471; 27,7%) dan tingkat negatif palsu (22/471;
11,0%), maka diperlukan konfirmasi diagnosis HSCR dengan biopsi hisap rektal. Dalam
penelitian kami, penambahan kontras enema dan biopsi hisap rektal meningkatkan area
di bawah kurva ROC parameter klinis hanya dalam kombinasi, dari 72% menjadi 87%
dan 97%, masing-masing. Oleh karena itu, rekomendasi pengelolaan pasien suspek
HSCR adalah skrining dengan parameter klinis terlebih dahulu,
Karena penelitian ini bersifat retrospektif, terdapat keterbatasan dalam faktor
pengendalian dan pengumpulan data. Analisis data tidak mencakup hasil dari dua
pemeriksaan lain yang sering digunakan, yaitu foto polos abdomen dan manometri
anorektal. Hasil foto polos abdomen tidak dimasukkan karena hampir semua peserta
menunjukkan dilatasi usus dan tidak adanya udara di rektum sebagai domain studi
penelitian ini, serta beberapa gambaran klinis seperti distensi abdomen dan muntah.
Manometri anorektal tidak disertakan karena ketersediaan baru-baru ini, yang juga
mempersulit diagnosis HSCR ultrashort. Biopsi hisap rektal tersedia di lembaga kami tiga
tahun lalu. Sebelum itu, mendiagnosis HSCR sebagian besar bergantung pada presentasi
klinis dan kontras enema, jadi beberapa pasien memiliki sel ganglion dalam spesimen
operasi. Pada tahun-tahun awal, ada juga kesulitan dalam membedakan varian HSCR karena
pemahaman patologis dari spektrum penyakit.
Kesehatan 2021, 9, 678 12 dari 13

5. Kesimpulan
Lima parameter klinis yang terkait dengan diagnosis HSCR adalah sebagai berikut: usia kurang
dari satu bulan, jenis kelamin laki-laki, bayi cukup bulan, memiliki riwayat keterlambatan pengeluaran
mekonium 48 jam setelah lahir, dan memiliki riwayat enterokolitis. Pasien dengan suspek HSCR, yang
memiliki skor klinis 4-7, memiliki kemungkinan tinggi untuk menjadi HSCR dan disarankan untuk rujukan
awal untuk pemeriksaan lebih lanjut, yaitu enema kontras dan biopsi hisap rektal. Dalam kasus
kemungkinan HSCR yang rendah, observasi klinis dan tindak lanjut masih diperlukan sampai gejalanya
teratasi. Sistem penilaian klinis ini dapat digunakan sebagai alat skrining untuk mencegah
keterlambatan diagnosis dan komplikasi HSCR.

Kontribusi Penulis: Konseptualisasi, metodologi, analisis formal, penulisan—review dan editing: JK

(Jiraporn Khorana); kurasi data, penulisan—persiapan draft asli: PP, JK (Jitthiwimon Kumsattra), SK
dan SA; sumber: SC, KT dan JS Semua penulis telah membaca dan menyetujui versi naskah yang
diterbitkan.

Pendanaan: Penelitian ini didanai oleh Fakultas Kedokteran, Rumah Sakit Universitas Chiang Mai.

Pernyataan Dewan Peninjau Kelembagaan: Penelitian dilakukan sesuai dengan pedoman

Deklarasi Helsinki dan disetujui oleh Komite Etik Fakultas Kedokteran, Rumah Sakit Universitas
Chiang Mai (Kode studi: SUR-2563-07500, 7 Agustus 2020).

Pernyataan Persetujuan yang Diinformasikan: Persetujuan pasien dibebaskan karena tinjauan grafik retrospektif
dan tidak ada invasi peserta.

Pernyataan Ketersediaan Data: Dataset yang digunakan selama penelitian ini tersedia dari penulis yang
sesuai dengan permintaan yang masuk akal.

Ucapan terima kasih: Penulis mengucapkan terima kasih kepada Fakultas Kedokteran Universitas Chiang Mai yang
mendukung pelaksanaan penelitian.

Konflik kepentingan: Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.

Referensi
1. Langer, penyakit JC Hirschsprung. Curr. pendapat. anak2013, 25, 368–374. [CrossRef]
2. Muise, ED; Cowles, RA Biopsi rektal untuk penyakit Hirschsprung: Tinjauan teknik, patologi, dan komplikasi.Dunia
J.Pediatr. 2016, 12, 135–141. [CrossRef]
3. Lewis, NA; Levitt, MA; Zallen, GS; Zafar, MS; Iacono, KL; Rossman, JE; Caty, MG; Glick, PL Mendiagnosis penyakit Hirschsprung:
Meningkatkan kemungkinan hasil biopsi rektal yang positif.J.Pediatr. Surg.2003, 38, 412–416. [CrossRef] [PubMed]
4. Hwang, TJ; Servaes, S.; Mattei, P.; Anupindi, SA Kinerja ahli radiologi dalam interpretasi kontras enema dilakukan untuk penyakit
Hirschsprung pada anak >1 tahun.klinik Radiol.2017, 72, 519.e11–519.e19. [CrossRef] [PubMed]
5. Rizky, M.; Isa, MM; Kamarlis, RK Perbandingan Barium Enema dan hasil potong beku dalam diagnosis Penyakit Hirschsprung di rumah
sakit perawatan tersier di Aceh, Indonesia.Med. J. Melayu.2020, 75, 37–40.
6. Chen, X.; Xiaojuan, W.; Zhang, H.; Jiao, C.; Yu, K.; Zhu, T.; Feng, J. Nilai diagnostik dari zona transisi radiologis yang terdeteksi sebelum
operasi pada penyakit Hirschsprung.anak Surg. Int.2017, 33, 581–586. [CrossRef]
7. Kyrklund, K.; Slot, CEJ; de Blaauw, saya.; Bjørnland, K.; Rolle, U.; Cavalieri, D.; Francalanci, P.; Fusaro, F.; Lemli, A.; Schwarzer,
N.; dkk. Pedoman ERNICA untuk pengelolaan penyakit rektosigmoid Hirschsprung.Yatim J. Rare Dis. 2020, 15, 164. [CrossRef]

8. Khorana, J.; Chinpakdee, W.; Sukhamwang, N.; Tepmalai, K. Calretinin versus hematoxylin dan pewarnaan eosin untuk diagnosis penyakit
hirschsprung; perbandingan di zona ganglion, transisi, dan aganglionik.J. Med. Asosiasi Thailand.2020, 103, 559–565. [CrossRef]

9. Rahman, N.; Chouhan, J.; Gould, S.; Yusuf, V.; Hibah, H.; Hitchcock, R.; Johnson, P.; Lakhoo, K. Biopsi rektal untuk penyakit Hirschsprung—
Apakah kita melakukan terlalu banyak?Eur. J.Pediatr. Surg.2010, 20, 95–97. [CrossRef]
10. Phillips, LAF; Darwish, AA; Surana, R. Terlalu Banyak Biopsi Dilakukan untuk Menyingkirkan Penyakit Hirschsprung: Tapi Layak
Dilakukan.Eur. J.Pediatr. Surg.2019, 29, 97-101. [CrossRef]
11. Prato, AP; Avanzini, S.; Gentilino, V.; Martucciello, G.; Mattioli, G.; Coccia, C.; Parodi, S.; Bisio, G.; Jasonni, V. Biopsi hisap rektal
dalam pemeriksaan konstipasi kronis masa kanak-kanak: Indikasi dan nilai diagnostik.anak Surg. Int.2007, 23, 117-122. [
CrossRef]
12. Lee, JH; Cho, YH; Lee, SK; Seo, JM; Kim, JH; Suh, YL Proktitis alergi dan distensi abdomen yang menyerupai penyakit
Hirschsprung pada bayi.Acta Pediatr. 2007, 96, 1784–1789. [CrossRef]
13. Menchise, AN; Condino, AA; Levitt, MA; Hebra, A.; Wilsey, MJ Penyakit Celiac dan diabetes mellitus didiagnosis pada pasien anak dengan
penyakit Hirschsprung.Pediatri Janin. Patol.2013, 31, 7–12. [CrossRef]
Kesehatan 2021, 9, 678 13 dari 13

14. Arunachalam, P.; Mathai, J. Neonatal segmental enteritis karena alergi susu sapi.J. Asosiasi India. anak Surg.2013, 18, 149-151. [CrossRef]

15. Tahan, S.; Siviero-Miachon, AA; de Soares, MFF; Martins-Moura, ECS; Peterlini, FL; de Morais, MB; Spinola-Castro, AM Hipotiroidisme
Bawaan yang Tidak Diobati Meniru Penyakit Hirschsprung: Kasus Membingungkan pada Anak Berusia Satu Tahun.Kasus Rep Pediatr.
2018, 2018, 9209873. [CrossRef]
16. Friedmacher, F.; Puri, P. Klasifikasi dan kriteria diagnostik varian penyakit Hirschsprung.anak Surg. Int.2013, 29, 855–872. [
CrossRef]
17. SIAPA. Kelahiran Prematur; WHO: Jenewa, Swiss, 2018.
18. Kelompok Studi Referensi Pertumbuhan Multisenter WHO; De Onis, M. WHO Standar Tumbuh Kembang Anak berdasarkan panjang/tinggi badan, berat
badan dan umur.Acta Pediatr. pasokan2006, 450, 76–85. [CrossRef]
19. Homan, GJ Gagal Berkembang: Panduan Praktis. NS. keluarga Dokter2016, 94, 295–299.
20. Wu, XJ; Zhang, HY; Li, N.; Yan, MS; Wei, J.; Yu, DH; Feng, JX Sebuah sistem penilaian diagnostik baru untuk membedakan penyakit
Hirschsprung dari gangguan terkait penyakit Hirschsprung pada pasien dengan dugaan disganglionosis usus.Int. J. Kolorektal Dis.
2013, 28, 689–696. [CrossRef]
21. Peyvasteh, M.; Askapour, S.; Ostadia, N.; Moghimi, MR; Javaherizadeh, H. Akurasi Diagnostik Temuan Barium Enema Pada Penyakit
Hirschsprung.Arq. bra. Sir. Menggali.2016, 29, 155–158. [CrossRef]
22. De Lorijn, F.; Boeckxstaens, GE; Benninga, MA Gejala, patofisiologi, pemeriksaan diagnostik, dan pengobatan penyakit
Hirschsprung pada masa bayi dan anak.Curr. Gastroenterol. Reputasi.2007, 9, 245–253. [CrossRef] [PubMed]
23. Bradnock, TJ; Ksatria, M.; Kenny, S.; Nair, M.; Walker, penyakit GM Hirschsprung di Inggris dan Irlandia: Insiden dan anomali.
Lengkungan. Dis. Anak.2017, 102, 722–727. [CrossRef] [PubMed]
24. Juang, D.; Snyder, CL Obstruksi usus neonatus.Surg. klinik N.A.2012, 92, 685–711. [CrossRef] [PubMed]
25. Karim, A.; Akter, M.; Azis, TT; Hoque, M.; Chowdhury, TK; Imam, MS; Walid, A.; Kabir, M.; Jadi, M.; Lam, WY; dkk. Karakteristik
epidemiologi penyakit Hirschsprung (HSCR): Hasil dari serangkaian kasus lima puluh pasien dari Bangladesh.J.Pediatr. Surg.
2018, 53, 1955–1959. [CrossRef]
26. Chia, ST; Chen, SC; Lu, CL; Sheu, SM; Kuo, HC Epidemiologi Penyakit Hirschsprung pada Anak Taiwan: Studi Berbasis Populasi
Nasional 13 tahun.anak neonatus.2016, 57, 201–206. [CrossRef]
27. Bermudez, B.; de Oliveira, CM; de Lima Cat, MN; Magdalena, NIR; Celli, A. Gangguan gastrointestinal pada sindrom Down.NS. J.
Med. gen. A2019, 179, 1426–1431. [CrossRef]
28. Veras, LV; Chotai, PN; Tumen, AZ; Gosain, A. Gangguan hasil pertumbuhan pada anak dengan penyakit kolorektal kongenital.J. Surg. Res.
2018, 229, 102–107. [CrossRef]
29. De Lorijn, F.; Kremer, LC; Reitsma, JB; Benninga, MA Tes diagnostik pada penyakit Hirschsprung: Tinjauan sistematis.J.Pediatr.
Gastroenterol. nutrisi2006, 42, 496–505. [CrossRef]
30. Anderson, JE; Vanover, MA; Saadai, P.; Stark, RA; Stephenson, JT; Hirose, S. Epidemiologi penyakit Hirschsprung di California dari
tahun 1995 hingga 2013.anak Surg. Int.2018, 34, 1299-1303. [CrossRef]
31. Lu, C.; Xie, H.; Li, H.; Geng, Q.; Chen, H.; Mo, X.; Tang, W. Kelayakan dan kemanjuran irigasi dubur rumah pada neonatus dan bayi awal
dengan penyakit Hirschsprung.anak Surg. Int.2019, 35, 1245-1253. [CrossRef]
32. Allen, AR; Putnam, AR; Presson, AP; Allen, CM; Barnhart, DC; Rollins, MD Akurasi Hisap Rektal Biopsi untuk Diagnosis Penyakit
Hirschsprung pada Neonatus.Eur. J.Pediatr. Surg.2019, 29, 425–430. [CrossRef]
33. Trans, VQ; Lam, KT; Truong, DQ; Dang, MH; Dan, TT; Seger, V.; Pelayan, MW; Robert, A.; Goyens, P.; Steyaert, H. Nilai diagnostik biopsi
hisap rektal menggunakan pewarnaan imunohistokimia calretinin pada penyakit Hirschsprung.J.Pediatr. Surg.2016,51, 2005–2009. [
CrossRef]