TINJAUAN PUSTAKA

DIAGNOSIS DAN TATALAKSANA ALZHEIMER

Oleh:
Andri Affandi

Pembimbing
-

PPDS – 1 PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SEBELAS MARET
RSUD DR. MOEWARDI
SURAKARTA

i
- 2021

ii
 LEMBAR PENGESAHAN

TINJAUAN PUSTAKA

DIAGNOSIS DAN TATALAKSANA ALZHEIMER

Oleh:

Andri Affandi

Telah disetujui untuk dipresentasikan pada tanggal –

Pembimbing

dr.

i
 ABSTRAK

Nama :-

Program Studi :-

Judul : Diagnosis dan Tatalaksana Alzheimer

Pembimbing :-

Penyakit Alzheimer adalah gangguan neurodegeneratif progresif yang

mempengaruhi banyak individu di seluruh dunia tanpa adanya pengobatan yang
efektif hingga saat ini. Alzheimer ditandai dengan pembentukan plak senilis dan
neurofibrillary tangles, diikuti oleh neurodegenerasi, yang menyebabkan
penurunan kognitif dan akhirnya kematian. Saat ini, diagnosis Alzheimer
tergantung pada gejala klinis demensia, pencitraan MRI untuk menentukan volume
otak, dan pencitraan PET untuk mendeteksi deposisi amiloid atau Tau otak.
Marker cairan biologis yang paling baik untuk Alzheimer adalah penurunan kadar
amiloid-protein (Aβ) 42 dan peningkatan kadar Tau terfosforilasi dan Tau total
dalam cairan serebrospinal. Strategi pengobatan penyakit untuk penyakit
Alzheimer masih dalam tahap penelitian ekstensif hingga kini. Saat ini, hanya
terdapat pengobatan simtomatik untuk penyakit ini, semuanya mencoba untuk
mengimbangi gangguan neurotransmitter: 3 inhibitor kolinesterase dan
memantine. Untuk memblokir perkembangan penyakit, agen terapeutik seharusnya
mengganggu langkah-langkah patogen yang bertanggung jawab atas gejala klinis,
meliputi deposisi plak amiloid ekstraseluler dan pembentukan neurofibrillary
tangle intraseluler. Mekanisme pengobatan dasar lainnya ditargetkan oleh
neuroprotektif, anti-inflamasi, promotif growth factor, agen-agen metabolik dan
terapi stem cell.

ii
 ABSTRACT

Name :-

Study Program :-

Title : Alzheimer's diagnosis and treatment

Consellor :-

Alzheimer’s disease (AD) is a progressive neurodegenerati disorder affecting

many individuals worldwide with no effective treatment to date. AD is
characterized by the formation of senile plaques and neurofibrillary tangles,
followed by neurodegeneration, which leads to cognitive decline and eventually
death. Currently, a diagnosis of AD depends on the clinical symptoms of
dementia, magnetic resonance imaging to determine brain volume, and positron
emission tomography imaging to detect brain amyloid or tau deposition. The best
characterized biological fluid markers for AD are decreased levels of amyloid β-
protein (Aβ) 42 and increased levels of phosphorylated tau and total tau in
cerebrospinal fluid (CSF). Disease-modifying treatment strategies for Alzheimer
disease (AD) are still under extensive research. Nowadays, only symptomatic
treatments exist for this disease, all trying to counterbalance the neurotransmitter
disturbance: 3 cholinesterase inhibitors and memantine. To block the progression
of the disease, therapeutic agents are supposed to interfere with the pathogenic
steps responsible for the clinical symp- toms, classically including the deposition
of extracellular amyloid β plaques and intracellular neurofibrillary tangle
formation. Other underlying mechanisms are targeted by neuroprotective, anti-
inflammatory, growth factor promotive, metabolic efficacious agents and stem cell
therapies

iii
 DAFTAR ISI

Contents
Halaman Orisinalitas.................................................................................................i

ABSTRAK................................................................................................................ii

BAB I........................................................................................................................5

1.1 Latar Belakang................................................................................................5

1.2 Tujuan.............................................................................................................5

BAB II.......................................................................................................................6

2.1 Pengertian Alzheimer......................................................................................6

2.2 Epidemiologi Alzheimer.................................................................................6

2.3 Etiologi dan Presentasi Klinis Alzheimer.......................................................6

2.4 Patogenesis Alzheimer....................................................................................7

2.5 Klasifikasi Alzheimer....................................................................................14

2.6 Diagnosis Alzheimer.....................................................................................16

2.7 Tatalaksana Alzheimer..................................................................................19

2.7.1 Tatalaksana Non-Farmakologi...............................................................20

2.7.2 Tatalaksana Farmakologi.......................................................................21

2.8 Diagnosa Banding Alzheimer.......................................................................24

BAB III...................................................................................................................26

DAFTAR PUSTAKA.............................................................................................27

iv
 DAFTAR GAMBAR

Gambar 1. Representasi dari histologi dasar Penyakit Alzheimer. Dikutip dari

kepustakaan 7..........................................................................................................10
Gambar 2. Struktur fisiologis otak dan neuron pada (a) otak yang sehat dan (b)
otak penyakit Alzheimer, dikutpi dari kepustakaan 2.............................................10
Gambar 3. Sekuens asam amino PS-1 (lingkaran biru) dan bagian terminal-C dari
APP (lingkaran hijau) menghasilkan Ab. Mutasi pada PS-1 dan APP yang
diketahui menyebabkan Alzheimer familial yang digambarkan dengan warna
merah, dikutip dari kepustakaan 8...........................................................................11
Gambar 4. Sekuens peristiwa patogen hingga menyebabkan penyakit Alzheimer,
berdasarkan hipotesis kaskade amyloid. Diktup dari kepustakaan 8.......................13
Gambar 5. Skema pemrosesan APP dan akumulasi Ab. Dikutip dari kepustakaan
8
...............................................................................................................................14
Gambar 6. Skema dari empat komponen kompleks γ-sekretase. Dikutip dari
kepustakaan 8...........................................................................................................15
Gambar 7. Akumulasi amiloid-β pada Alzheimer. Dikutip dari kepustakaan 9....15
Gambar 8. Agregasi protein Tau menyebabkan pembentukan neurofibrillary
tangles di Alzheimer. (a) Peran protein Tau dalam kesehatan otak; (b) peran
protein Tau pada otak dengan penyakit Alzheimer. Dikutip dari kepustakaan 9....16
Gambar 9. Skema yang menggambarkan kemungkinan peran kolesterol dalam
pemrosesan APP. Diktuip dari kepustakaan 8.........................................................20
Gambar 10. Pola penyebaran Tau di setiap stadium Braak. Pola penyebaran tau ke
seluruh otak dari stadium Braak I-II sampai stadium III-IV (daerah limbik) dan
stadium V-VI (daerah isokortikal). Dikutip dari kepustakaan 9..............................22
Gambar 11. Domain neurokognitif pada DSM-5. Dikutip dari kepustakaan 10....23
Gambar 12. Kontinum penyakit Alzheimer dengan perubahan patologis,
biomarker, dan diagnosis klinis yang sesuai. Dikutip dari kepustakaan 9..............30
Gambar 13. Daerah otak yang terpapar penyakit Alzheimer.Dikutip dari
kepustakaan 9...........................................................................................................32

v
Gambar 14. Pencitraan neurologis otak yang sehat vs pengidap Alzheimer.
Pencitraan saraf dengan (a) MRI struktural, (b) FDG-PET, (c) PET amiloid dengan
PiB dan (d) tau PET dengan 18F-AV1451 pada otak yang sehat dan Alzheimer.
Dikutip dari kepustakaan 9......................................................................................33
Gambar 15. Perubahan temuan CT pada penyakit Alzheimer berdasarkan waktu.
Dikutip dari kepustakaan 16.....................................................................................34
Gambar 16. MRI pada penyakit Alzheimer. Dikutip dari kepustakaan 16.............35
Gambar 17. Gambar aliran darah otak yang diambil dengan metode
autoradiografi 123 I-IMP SPECT pada demensia dengan berbagai penyebab.
Dikutip dari kepustakaan 16.....................................................................................37
Gambar 18. Gambar Z-score 123 I-IMP SPECT dianalisis oleh 3D-SSP pada
penyakit Alzheimer (Gambar mencerminkan area reduksi aliran darah otak).
Dikutip dari kepuistakaan 16....................................................................................37
Gambar 19. Perawatan nonfarmakologis, dikutip dari kepustakaan 17..................41

vi
 DAFTAR TABEL

Tabel 1. Gejala yang terkait dengan suspek penyakit Alzheimer tahap awal,
dikutip dari kepustakaan 12......................................................................................26
Tabel 2. Kriteria Diagnostik dari Penyakit Alzheimer Probabel, dikutip dari
kepustakaan 4...........................................................................................................27
Tabel 3. Contoh pertanyaan-pertanyaan untuk dokter yang melakukan penilaian
awal terhadap pasien dan pengasuh/pendamping pasien. Dikutip dari kepustakaan
12
..............................................................................................................................27
Tabel 4. Infografis bertahap untuk menyoroti tahapan utama dalam proses
diagnostik, bersama dengan beberapa tes yang direkomendasikan untuk
mendukung setiap langkah tersebut, dikutip dari kepustakaan 12...........................29
Tabel 5. Beberapa biomarker cairan serebrospinal dan darah yang digunaka dalam
penyakit Alzheimer. Dikutip dari kepustakaan 15...................................................32
Tabel 6. Daftar beberapa gen relevan yang terlibat dalam patogenesis penyakit
Alzheimer. Dikutip dari kepustakaan 7...................................................................33
Tabel 7. Keuntungan dan keterbatasan teknik pencitraan yang saat ini digunakan
dalam diagnosis dini dan pemantauan penyakit Alzheimer. Dikutip dari
kepustakaan 9...........................................................................................................40
Tabel 8. Sifat Farmakologis dari Tatalaksana Penyakit Alzheimer yang Disetujui
Secara Luas. Dikutip dari kepustakaan 19...............................................................45

vii
 DAFTAR SINGKATAN

ACh : Asetilkolin

AD : Alzheimer’s disease

ADP : Adenosin difosfat

Aph-1 : Anterior pharynx defective 1

APOE : Apolipoprotein E

ApoEe4 : Apolipoprotein E4

APOE-4 : Apolipoprotein E-4

APP : Protein Prekursor Amiloid

COX-2 : Siklooksigenase 2

CSF : Cerebrospinal Fluid

CT : Computed Tomography

DNA : Deoxyribonucleic Acid

DSM-5 : Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders

FDG-PET : F-fluorodeoxy-glucose-positron emission tomography

GSK-3β : Glikogen Sintase Kinase 3β

NFT : Neurofibrillary tangle

NINCDS-ADRDA : National Institute of Neurological and Communicative

Diseases and Related Disorders Association

8
NMDA : N-Methyl-D-Aspartate

NREM : non‐rapid eye movement

MRI : magnetic resonance imaging

MoCA : Montreal Cognitive Assessment

MMSE : Mini-mental state Examination

PET : Positron emission tomography

Pen-2 : Presenilin enhancer 2

PiB-PET : Pittsburgh compound B - positron emission tomography

PSEN1 : Presenilin 1

PSEN2 : Presenilin 2

SCFA : Short-chain fatty acids

SPECT : Single-photon emission computed tomography

SSP : Sususan saraf pusat

NINCDS-ADRDA : National Institute of Neurological and Communicative

Diseases and Stroke/Alzheimer's Disease and Related Disorders Association

SWS : Slow wave sleep

THA : Tacrine atau tetra-hidro-aminoacridine

9
 BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Penyakit Alzheimer adalah penyakit neurodegeneratif progresif dan ireversibel

yang memengaruhi kognisi, fungsi, dan perilaku. Penyakit Alzheimer berkembang
di sepanjang perjalanan klinisnya, muali dari gangguan kognitif dan/atau perilaku
ringan hingga kemudian menjadi demensia penyakit Alzheimer.

Penyakit Alzheimer merupakan penyebab paling sering dari penurunan

kemampuan kognitif. Alzheimer adalah gangguan neurodegeneratif yang biasanya
mempengaruhi orang di atas usia 65, dengan melibatkan gangguan bahasa,
memori, pemahaman, perhatian, penilaian dan penalaran.

Patofisiologi Alzheimer sangat kompleks dan pada sebagian besar kasus sering
disalahpahami. Alzheimer diduga dimulai dengan adanya akumulasi beta-amiloid
(Aβ) yang mengarah pada terjadinya pengendapan plak neuritik atau senilis yang
tidak larut. Peristiwa sekunder dalam "kaskade amiloid" ini termasuk
hiperfosforilasi protein Tau menjadi neurofibrillary tangle, inflamasi, oksidasi, dan
eksitotoksisitas yang akhirnya menyebabkan aktivasi apoptosis, kematian sel dan
defisit neurotransmitter.

1.2 Tujuan

Untuk mengetahui dan memahami secacra komprehensif diagnosa dan tatalaksana

dari Penyakit Alzheimer

10
 BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Pengertian Alzheimer

Penyakit Alzheimer adalah salah satu tantangan tatalaksana medis terbesar abad
ini dan merupakan penyebab utama terjadinyua demensia. Secara total, 40 juta
orang diperkirakan menderita demensia di seluruh dunia, dan jumlah ini
diperkirakan menjadi dua kali lipat setiap 20 tahun, hingga sekitar tahun 2050.1

Penyakit Alzheimer, yang mana dinamai seperti nama penemunya, yaitu psikiater
Jerman Alois Alzheimer, merupakan jenis demensia yang paling serking terjadi
dan dapat didefinisikan sebagai penyakit neurodegeneratif progresif onset lambat.
Alzheimer ditandai dengan adanya plak neuritik dan neurofibrillary tangles, yang
terjadi akibat dari akumulasi amyloid-beta peptide's (Aβ) pada area otak yang
paling terpengaruh, lobus temporal medial dan struktur neokorteks.2

2.2 Epidemiologi Alzheimer

Perkiraan biaya perawatan kesehatan penyakit Alzheimer adalah $ 172 miliar per
tahun di Amerika Serikat saja. Pada tahun 2011, Amerika Serikat diperkirakan
memiliki 4,5 juta orang berusia enam puluh lima tahun ke atas, yang hidup dengan
penyakit Alzheimer. Insiden penyakit Alzheimer berlipat ganda setiap 5 tahun,
setelah usia 65 tahun. Insiden spesifik-usia meningkat secara signifikan dari
kurang dari 1% per tahun sebelum usia 65 tahun menjadi 6% per tahun setelah usia
85 tahun. Tingkat prevalensi meningkat dari 10% setelah usia 65 tahun menjadi
40% setelah usia 85 tahun. Tingkat kejadian penyakit Alzheimer sedikit lebih
tinggi pada wanita, terutama setelah usia 85 tahun.3

2.3 Etiologi dan Presentasi Klinis Alzheimer

Penyakit Alzheimer meningkat seiring bertambahnya usia:4

 7% antara 65 dan 74 tahun;

11
  20% antara 75 dan 84 tahun
 50% dari populasi di atas 85 tahun

Angka-angka ini bervariasi di antara negara-negara yang berbeda. Di Amerika

Serikat, Inggris, Swedia dan Perancis, peningkatan penyakit telah diamati setelah
usia 80 tahun.4

Penyakit Alzheimer saat ini menjangkiti lebih dari 5,2 juta orang di Amerika,
termasuk sekitar 200.000 pasien di bawah usia 65 tahun. Jumlah mereka yang
menderita meningkat setiap tahun seiring dengan bertambahnya populasi
penduduk. Mengikuti penuaan dari generasi baby boomer, prevalensi dari
Alzheimer akan meningkat dengan cepat dan diperkirakan akan berlipat ganda
pada tahun 2020.5

2.4 Patogenesis Alzheimer

Mutasi dominan autosomal pada tiga gen – gen APP, presenilin 1 (PSEN1), dan
presenilin 2 (PSEN2) – menyebabkan terjadinya Alzheimer onset dini (sebelum
usia 65). Bentuk penyakit senilis, atau Alzheimer onset lambat, lebih sering
terjadi, dimana alel kerentanan penting dalam jenis Alzheimer ini, dengan
melibatkan apolipoprotein E4 (ApoEe4); homozigositas penyebab peningkatan
delapan kali lipat dalam risiko terjadinya Alzheimer.6

12
Gambar 1. Representasi dari histologi dasar Penyakit Alzheimer. Dikutip dari
kepustakaan 7.

Gambar 2. Struktur fisiologis otak dan neuron pada (a) otak yang sehat dan (b)
otak penyakit Alzheimer, dikutpi dari kepustakaan 2.

13
Secara historis, gen pertama yang diidentifikasi menyebabkan Alzheimer adalah
APP, di mana peptida Ab dihasilkan. Mutasi pada gen yang mengkode APP atau
presenilin menyebabkan disregulasi pemrosesan APP dengan adanya peningkatan
jumlah Ab yang diproduksi.8

Gambar 3. Sekuens asam amino PS-1 (lingkaran biru) dan bagian terminal-C dari
APP (lingkaran hijau) menghasilkan Ab. Mutasi pada PS-1 dan APP yang
diketahui menyebabkan Alzheimer familial yang digambarkan dengan warna
merah, dikutip dari kepustakaan 8.
Tempat pembelahan b, a, g, dan e yang ditunjukkan dengan gunting kecil. Dua
asam amino yang terlibat dalam pembelahan endoproteolitik PS-1 ditunjukkan
dengan warna biru tua. Dua residu aspartat dari situs katalitik PS-1 ditunjukkan
dengan warna kuning. Persimpangan ekson juga ditampilkan.8

Terdapat beberapa hipotesis penyakit Alzheimer yang sangat kompleks. Telah

dianggap bahwa munculnya penyakit ini merupakan konsekuensi dari keterkaitan
antara proses genetik dan neurobiologis. Beberapa hipotesis ini adalah:4

14
2.4.1 Hipotesis Terjadinya Alzheimer
2.4.1.1 Hipotesis Amiloid

 Plak amiloid: dibentuk oleh amiloid beta-4 (Aβ) ekstraseluler,

mikroglia, dan astrosit.
 Degenerasi neurofibriller: Merupakan protein hiperfosforilasi
dalam bentuk abnormal (pasangan heliks)
 Angiopati amiloid di arteri tengah otak, semua ini menyebabkan;
hilangnya neuron piramidal kortikal berlapis-lapis, mengurangi
ketebalan kolom di hipokampus, neokorteks (area asosiatif) dan
nukleus subkortikal akibat degenerasi neuron kolinergik.
 Anomali degradasi protein prekursor amiloid (APP): Protein
prekursor yang disebut Pre-Aβ, atau APP (protein prekursor
amiloid), dikodekan dalam kromosom 21, memiliki 695 hingga 770
residu asam amino, sebagai komponen normal dari membran
neuron normal. Aβ adalah produk dari anomali degradasi APP,
yang harus dibelah secara intra dan ekstraseluler oleh protease.
Protein abnormal ini, yang tidak larut, disimpan di neuron yang
membuat plak amiloid.
 Plak amiloid berbentuk sferis, ekstraseluler, dengan fibrilis-amiloid
6 mm sampai 10 mm.
 Terdapat elemen lain yang membentuk bagian dari plak amiloid,
seperti pemanjangan astrosit dan badan Hirano.
 Tingkat deposit amiloid berhubungan langsung dengan usia, tetapi
gejala kognitif secara klinis muncul beberapa tahun kemudian.
Misalnya, pada area hoppocampus terdapat kepadatan amiloid yang
lebih tinggi daripada di nukleus subkortikal dan neokorteks. Protein
amiloid juga disimpan di pembuluh darah otak.
 Anomali Apolipoprotein E (APOE): merupakan protein yang
mendegradasi amiloid. Anomali pada kromosom 19 menghasilkan

15
 degradasi amiloid yang tidak tepat, dan dengan demikian dapat
disimpan pada kadar yang lebih tinggi. Apolipoprotein E memiliki
peran penting dalam transportasi dan pembersihan lipid. Ia juga
berperan dalam mielinisasi, dan dalam plastisitas neuron. Jaringan
otak memiliki mRNA APOE tingkat tinggi. Di sisi lain, konsentrasi
lipoprotein tersebut di dalam cairan serebrospinal (CSF) jauh lebih
tinggi dari apa yang diharapkan, berdasarkan difusi sederhana
melalui sawar darah-otak, menunjukkan bahwa APOE dapat
disintesis dan disekresikan oleh astrosit pada gangguan SSP dan
cedera saraf perifer.

Gambar 4. Sekuens peristiwa patogen hingga menyebabkan penyakit Alzheimer,

berdasarkan hipotesis kaskade amyloid. Diktup dari kepustakaan 8.

16
APP matur dimetabolisme oleh dua jalur yang bersaing, yaitu jalur sekretase yang
menghasilkan sAPPα dan C83 (juga dikenal sebagai CTFα), dan jalur b-sekretase
yang menghasilkan sAPPβ dan C99. Fragmen carboxyterminal C99 dibelah oleh
g-sekretase untuk menghasilkan Aβ dan domain intraseluler APP. Fragmen
carboxyterminal C83 juga dipecah oleh g-sekretase untuk sekresi peptida p3. Aβ
agregat menjadi multimer kecil (dimer, trimer, dan sebagainya), yang dikenal
sebagai oligomer. Oligomer ditenggarai merupakan neurotoksin yang paling poten,
sedangkan plak senilis stadium akhir relatif inert.8

Gambar 5. Skema pemrosesan APP dan akumulasi Ab. Dikutip dari

kepustakaan 8.
Pada jalur amiloidogenik, enzim b-sekretase melepaskan sAPPβ ditambah fragmen
protein 12-kd (C99), yang selanjutnya dipecah oleh kompleks γ-sekretase yang
memberikan jalan ke Aβ. Kompleks γ-sekretase terdiri dari komponen katalitik,
presenilin, dan tiga kofaktor, nicastrin, anterior pharynx defective 1 (Aph-1), dan
presenilin enhancer 2 (Pen-2). Presenilin diaktifkan secara biologis oleh

17
endoproteolisis yang menghasilkan dua heterodimer yang masing-masing
mempresentasikan residu aspartat.8

Gambar 6. Skema dari empat komponen kompleks γ-sekretase. Dikutip dari

kepustakaan 8.

Gambar 7. Akumulasi amiloid-β pada Alzheimer. Dikutip dari kepustakaan 9.

2.4.1.2 Hipotesis Glutamatergik

 Degenerasi neurofibrilar: Peningkatan asam amino eksitatorik

menghasilkan peningkatan kadar kalsium intraneural, yang
mengaktifkan beberapa jalur intraseluler. Satu jalur mengarah ke
fosforilasi anomali protein intraseluler Tau, menghasilkan bentuk
tangle neurofibrillary helikoid ganda pada Tau, yang mengganggu
sitoskeleton, dan menghancurkan membran plasma.

18
  Protein lain pada penyakit Alzheimer menunjukkan distribusi yang
abnormal, seperti badan Hirano, dan degenerasi granuovacuolar.
 Degenerasi neurofibrilar lebih besar pada hipokampus dan di inti
subkortikal, serta di area asosiatif neokorteks lapisan ke-3 dan ke-5.

Gambar 8. Agregasi protein Tau menyebabkan pembentukan neurofibrillary

tangles di Alzheimer. (a) Peran protein Tau dalam kesehatan otak; (b) peran
protein Tau pada otak dengan penyakit Alzheimer. Dikutip dari kepustakaan 9.
2.4.1.3 Hipotesis Oksidatif

 Dalam perjalanan penuaan dan demensia, telah ditemukan bahwa

terdapat peningkatan jumlah glutamat eksitatorik, dan
neurotransmiter aspartat yang mengaktifkan reseptor N-Methyl-D-
Aspartate (NMDA).
 Peningkatan glutamat, yang terjadi pada demensia, menghasilkan
berlebihnya pembukaan saluran kalsium, dan hal ini menyebabkan
peningkatan kalsium intraneural yang lambat dan bersifat toksik.

19
 Kejadian ini juga mengaktifkan proses metabolisme enzimatik
dengan peroksidasi lipid dan pembentukan radikal oksigen bebas.
 Kehadiran protein beta A-4 juga mengaktifkan enzim yang
melepaskan oksigen. Radikal bebas merusak organel dan membran
neuron, menjadikannya sebagai suatu proses neurodegeneratif.
 Radikal bebas juga membantu dalam proses deposit amiloid.

2.4.1.4 Hipotesis Kolinergik

 Asetilkolin adalah neurotransmitter yang terlibat dalam proses

kognitif, dan merupakan mediator konsolidasi memori.
 Pada Alzheimer, degenerasi nukleus basalis Meynert berlanjut
dengan hilangnya neuron kolinergik, serta pembentukan sejumlah
besar plak amiloid. Hal ini menyebabkan penurunan proyeksi
kolinergik, dan akhirnya terjadi penurunan asetilkolin di korteks
serebral.
 Terjadi penurunan kadar choline-acetyltransferase hingga 80-90%
di hipokampus dan korteks temporal, dan hingga 40-75% di korteks
parietal dan frontal. Kadarnya normal di daerah pontin, talamus,
hipotalamus, accumbens nucleous dan serebelum.
 Reseptor muskarinik mungkin ditemukan pada tingkat normal atau
sedikit berkurang, penurunan M2 dan M3 dipertahankan pada
tingkat normal. Sebaliknya, reseptor nikotinik ditemukan menurun.
 Telah terbukti bahwa penggunaan agen antikolinergik seperti
skopolamin dapat mereproduksi secara eksperimental defisit
kognitif yang diamati pada demensia. Kejadian ini dapat membaik
di bawah pengobatan dengan obat-obatan yang mengaktifkan
pembentukan asetilkolin (prokolinergik).
 Penurunan kadar asetilkolin penting dalam munculnya gejala
neuropsikiatri dari penyakit Alzheimer. Dalam studi postmortem,

20
 enzim yang mensintesis asetilkolin telah ditemukan berkurang pada
otak pasien dengan Alzheimer.

2.4.1.5 Hipotesis Imunologik

 Pada Alzheimer, terjadi hiperaktivitas imunologis. Peningkatan

produksi sitokin (interleukin 1 dan 6) akibat peningkatan aktivitas
mikroglia telah terdeteksi dalam plasma. Diasumsikan bahwa
mikroglia diaktifkan oleh deposit amiloid.
 Alpha-antichimotrypsine dan alpha-2 macroglobulin juga
meningkat.
 Sitokin-sitokin berpengaruh dalam meregulasi ekspresi genetik
APP dan/atau, dalam proses proteolitik yang membantu produksi
radikal oksigen bebas, menekankan pentingnya studi (retrospektif
dan prospektif) terhadap agen antiinflamasi nonsteroid.
 Proses inflamasi membuat astrosit menjadi bagian dari plak
amiloid.
 Siklooksigenase 2 (COX-2) meningkat pada Alzheimer. Proses ini
memainkan peran dalam neurodegenerasi melalui peningkatan
deposisi amiloid.

2.4.1.6 Hipotesis Genetik

 Dengan kemajuan teknik untuk studi genetik, telah ditemukan

bahwa banyak kromosom yang terlibat dalam penyakit Alzheimer.
 Kromosom yang berhubungan dengan Alzheimer onset dini adalah
kromosom 21, 14 dan 1; dan pada onset lambat dengan kromosom
19.
 Kromosom 21 mulai diselidiki ketika pasien sindrom Down
menunjukkan gejala dan cedera histopatologi yang mirip dengan
demensia Alzheimer pada dekade ke-3 dan ke-4 kehidupan mereka.

21
  Kromosom mengkode mutasi protein APP yang mengarah pada
pembentukan amiloid beta A-4 yang tidak larut.
 Presenilin 1 dan 2 adalah gen homolog dalam kromosom 1 dan 14.
Mereka berperan pada saluran ionik membran, transportasi protein
intraseluler dan penentuan nasib sel yang berdiferensiasi.
 Presenilin 1 dapat dikaitkan dengan kasus afasia, mioklonus, kejang
awal, dan dengan evolusi cepat dari defisit kognitif. Sebaliknya,
Presenilin 2 bertanggung jawab atas variasi Alzheimer "Volga-
Jerman".
 Anomali apolipoprotein E-4 (APOE-4) dikodekan dalam kromosom
19, terkait dengan onset lambat awal dari Alzheimer.
 Terdapat penelitian yang menunjukkan fungsi neurotropik,
imunomodulator, dan antioksidan dari APOE. APOE-4 saat ini
dianggap sebagai salah satu faktor risiko yang diketahui untuk
penyakit Alzheimer.
 Apolipoprotein E (APOE) memiliki tiga alel: APOE-2, APOE-3
dan APOE-4 dengan 6 kemungkinan kombinasi. APOE-2 dan 3
akan mencegah protein Tau dari hiperfosforilasi, dan mereka akan
bersifat protektif dalam kasus ini.

2.4.2 Faktor Risiko Non-Genetik Alzheimer

Alzheimer juga disebabkan oleh kombinasi dari beberapa faktor genetik dan
lingkungan, dan peran lingkungan tidak dapat diabaikan. Faktor risiko nongenetik
untuk penyakit Alzheimer meliputi:8

2.4.2.1 Cedera kepala traumatik

 Studi terhadap manusia ostmortem dan studi eksperimental

menunjukkan adanya deposisi Aβ dan patologi t pasca cedera
kepala. Seekor hewan babi percobaan dengan cedera otak
menunjukkan bahwa bahkan trauma ringan dengan pemulihan

22
 penuh menyebabkan akumulasi Aβ dan pembentukan inklusi
neurofilamen. Ekspresi APP berlebih juga diamati pada otak orang-
orang yang selamat dari tembakan dan pada domba dengan cedera
kepala. Kadar Aβ dalam cairan serebrospinal juga meningkat pada
pasien yang mengalami cedera kepala traumatik dan pada hewan
yang mengalami trauma otak.

2.4.2.2 Hiperkolesterolemia dan kolesterol lipoprotein densitas tinggi

 Cukup banyak uji klinis prospektif terhadap statin penurun

kolesterol pada pasien Alzheimer, di mana sebagian besar studi ini
menghasilkan luaran negatif. Selain itu, dua uji klinis acak
terkontrol plasebo gagal menunjukkan efek statin (simvastatin dan
pravastatin) terhadap kinerja kognitif maupun perkembangan
demensia.
 Kolesterol terbukti mengubah pemrosesan APP dan deposisi Aβ
secara in vitro dan in vivo. Penambahan kolesterol eksogen ke sel
yang ditransfeksi APP menyebabkan peningkatan sekresi Aβ40 dan
Aβ42. Meskipun demikian, studi lain menemukan bahwa
peningkatan diet kolesterol mengurangi metabolisme APP otak.
Kolesterol tinggi dapat mempengaruhi produksi Aβ melalui
stabilisasi APP, β-sekretase, atau γ-sekretase dalam lipid rafts pada
membran sel neuron. Peningkatan kolesterol juga dapat mengubah
fluiditas membran dengan cara menjaga APP tetap dekat dengan β-
dan γ -sekretase.8

23
 Gambar 9. Skema yang menggambarkan kemungkinan peran kolesterol dalam
pemrosesan APP. Diktuip dari kepustakaan 8.
2.4.2.3 Peningkatan homosistein, folat, dan vitamin B12

 Peningkatan kadar serum homosistein dianggap sebagai faktor

risiko penurunan kognitif dan Alzheimer, tetapi data dari studi-studi
prospektif masih menghasilkan luaran yang kontroversial. Kadar
homosistein yang tinggi dikaitkan dengan kadar vitamin B12 dan
folat yang rendah, tetapi tidak diketahui apakah toksisitas
homosistein atau insufisiensi vitamin yang dianggap bertanggung
jawab atas disfungsi kognitif yang diamati. Sebuah studi baru-baru
ini menunjukkan bahwa asam homocysteic, metabolit teroksidasi
dari homosistein, menginduksi akumulasi intraneuronal Ab42 yang
berhubungan dengan sitotoksisitas, namun masih diperlukan studi
lebih lanjut untuk ini.

2.4.2.4 Alkohol

 Konsumsi alkohol ringan hingga sedang, khususnya anggur (wine),

mungkin terkait dengan risiko Alzheimer yang rendah. Pernyataan
ini didukung oleh beberapa penelitian (Penelitian di Prancis dan
Rotterdam). Meminum alkohol satu hingga tiga gelas per hari
dikaitkan dengan risiko rendah terjadinya segala bentuk demensia

24
Pada penyakit Alzheimer, perubahan neuropatologis terjadi hingga tiga puluh
tahun sebelum manifestasi klinis penyakit terjadi. Peristiwa patologis awal pada
Alzheimer adalah terjadinya deposisi Aβ, yang berkontribusi pada pembentukan
plak senilis. Juga, hiperfosforilasi menghasilkan neurofibrillary tangles (NFT),
yang menyebabkan hilangnya neuron, atrofi otak, neurotoksisitas, dan pada
akhirnya penurunan kognitif. 9

Pada tahun 1991, Braak et al. mengkarakterisasi penyebaran NFT di seluruh otak
dan mendefinisikan enam stadium yang berbeda. Stadium versi Braak ini sesuai
dengan perluasan NFT dari daerah transentorhinal (stadium I/II) ke daerah limbik
(stadium III/IV) dan daerah neokorteks (stadium V/VI) sebagai bentuk dari
progresi Alzheimer.9

Gambar 10. Pola penyebaran Tau di setiap stadium Braak. Pola penyebaran tau ke
seluruh otak dari stadium Braak I-II sampai stadium III-IV (daerah limbik) dan
stadium V-VI (daerah isokortikal). Dikutip dari kepustakaan 9
2.5 Klasifikasi Alzheimer

Untuk tahapan Alzheimer, terdapat 3 stadium yang diusulkan oleh Morley et al:3

a) Praklinis atau Presimtomatik

 Pada tahap ini, seseorang tidak menunjukkan gejala dengan bukti
laboratorium yang pasti. Pemeriksaan biomarker dapat membantu
mendiagnosis penyakit Alzheimer pada tahap ini. Amiloid rendah dan

25
 protein Tau yang meningkat di CSF berfungsi sebagai biomarker, tetapi
tidak spesifik untuk penyakit Alzheimer.
b) Gangguan Kognitif Ringan
 Pada tahap ini, pasien mengalami gangguan baik dalam memori atau
domain non-memori, seperti kemampuan eksekutif atau fungsi bahasa.
Orang-orang ini tetap bekerja, bersosialisasi, dan berfungsi secara mandiri.
Pasien dengan gangguan kognitif ringan berkembang menjadi demensia
sebanyak 10% per tahun. Faktor risiko untuk perkembangan demensia
termasuk tingkat keparahan gangguan pada saat diagnosis di samping
faktor risiko lain untuk penyakit Alzheimer.
c) Demensia
 Pada tahap ini, pasien mengalami gangguan memori yang bersifat
melumpuhkan. Perubahan bahasa termasuk anomia, kesalahan parafrase,
penurunan output verbal spontan dan kecenderungan untuk menghindari
kata-kata yang terlupakan. 20-40% pasien akan mengalami delusi.
Halusinasi visual lebih sering terjadi, meskipun pasien juga dapat
mengalami halusinasi pendengaran dan penciuman. Perilaku mengganggu
terjadi pada hampir 50% pasien. Pasien juga kehilangan pola tidur-bangun
yang normal dan tidur mereka menjadi terfragmentasi.

Edisi kelima dari Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5)
memberikan kerangka umum dalam mendiagnosis gangguan neurokognitif,
pertama dengan menggambarkan sindrom kognitif utama, dan kemudian
mendefinisikan kriteria untuk menggambarkan subtipe etiologi spesifik dari
neurokognitif ringan dan mayor, yang mana berguna dalam menegakkan diagnosis
Alzheimer.10

26
 Gambar 11. Domain neurokognitif pada DSM-5. Dikutip dari kepustakaan 10.
Pada tahun 1984, National Institute of Neurological and Communicative Disorders
and Stroke (NINCDS) dan Alzheimer's disease and Related Disorders Association
(ADRDA), menjelaskan empat kriteria dalam mendiagnosis "Alzheimer
probabel".4

Setiap orang dengan penyakit Alzheimer akan mengalami beberapa fase dalam
progresi perjalanan penyakitnya. Perubahan emosi, perilaku dan kognitif juga akan
bervariasi seiring berjalannya waktu. Berikut adalah beberapa fase Alzheimer:11

1. Fase pertama, 'fase pelupa': biasanya ditemukan adanya kesulitan dalam

mengingat kejadian baru-baru ini, dan kecenderungan untuk melupakan di
mana objek telah ditempatkan. Nama-nama orang dan tempat, yang
sebelumnya dikenal, mungkin sulit diingat dan disorientasi secara umum
akan berlanjut dan ingatan jangka pendek mengalami perburukan.
2. Fase kedua, 'fase kebingungan': rentang perhatian yang semakin buruk
dan penurunan kinerja intelektual secara umum terlihat disertai dengan

27
 perburukan memori. Disorientasi tempat, kesulitan menemukan kata dan
perubahan bicara lainnya mungkin akan terlihat.
3. Fase ketiga, 'fase demensia': ditandai dengan kurangnya tujuan dalam
perilaku seseorang yang tampak terputus-putus dan terkadang aneh.
Kemampuan intelektual dan perawatan diri yang tersisa memerlukan
pengawasan secara terus-menerus, karena orang-orang dalam fase ini
mengalami penurunan lebih lanjut dalam hal kapasitas memori,
kemampuan menghitung (diskalkulia) dan aspek bahasa sangat terpengaruh
dan akhirnya hilang. Bantuan secara konstan diperlukan untuk merawat
mereka, seperti bantuan perawatan diri, berpakaian, dan toileting serta
untuk makan. Pengecilan fisik (wasting) yang progresif juga dapat terlihat.
Kondisi dalam satu hingga dua tahun ke depan bahkan bisa memasuki fase
vegetatif, hingga kematian. Faktor lingkungan juga mungkin memiliki
peran dalam memicu penyakit Alzheimer terhadap individu-individu yang
rentan.

Tabel 1. Gejala yang terkait dengan suspek penyakit Alzheimer tahap awal,
dikutip dari kepustakaan 12.

Seorang pasien yang diduga menderita Alzheimer harus menjalani beberapa tes,
termasuk pemeriksaan neurologis, pencitraan resonansi magnetik (MRI) untuk
neuron-neuron mereka, pemeriksaan laboratorium seperti vitamin B12, dan tes lain
selain riwayat medis dan keluarga pasien.2

28
2.6 Diagnosis Alzheimer
Penyakit Alzheimer adalah penyakit heterogen yang menimbulkan gejala kognitif
yang inheren pada demensia, tetapi bersifat progresif dan berbahaya. Gejala
pertama yang muncul adalah perubahan memori. Gejala-gejala lainnya adalah:4

 Disorientasi
 Afasia
 Apraksia
 Agnosia
 Kesulitan konstruktif
 Defisit visual/spasial
 Gangguan penilaian dan kinerja.

Perubahan kepribadian umumnya merupakan eksaserbasi dari manifestasi klinis

yang sudah ada sebelumnya.4

Sejak 1984, alzheimer telah didiagnosis berdasarkan National Institute of

Neurological and Communicative Diseases and Stroke/Alzheimer's Disease and
Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA) yang menderajatkan status
penyakit sebagai "possible", "probable" dan "definitive" berdasarkan pola klinis
dan neuropatologisnya. Terlepas dari skala NINCDS-ADRDA, diagnosis klinis
alzheimer dilakukan dengan menggunakan tiga tes biomarker utama berikut:13

1. Deteksi Aβ CSF dan PiB-PET serebral yang mewakili metabolisme

amiloid
2. FDG-PET mewakili status metabolisme glukosa serebral
3. Deteksi CSF Tau dan MRI struktural yang menunjukkan tanda-tanda
neurodegeneratif

29
Tabel 2. Kriteria Diagnostik dari Penyakit Alzheimer Probabel, dikutip dari
kepustakaan 4.
NINCDS-ADRDA DSM-IV
1) Dua atau lebih area yang a) Defisit kognitif multipel.
terlibat. b) Kemunduran sosial dan
2) Adanya demensia progresif. pekerjaan.
3) Tidak adanya perubahan c) Awal kemunduran
kesadaran. (deterioration) secara bertahap.
4) Dimulai antara 40 dan 90 tahun. d) Tidak dapat dijelaskan dengan
5) Tidak dapat dijelaskan dengan penyebab lain.
penyebab lain.

Informasi biomarker penting dapat dikumpulkan dari modalitas pencitraan seperti

magnetic resonance imaging (MRI) dan positive emission tomography (PET),
yang masing-masing memvisualisasikan perubahan struktural dan molekuler awal
pada otak. Pengujian biomarker cairan, seperti cairan serebrospinal (CSF) juga
dapat digunakan; Biomarker CSF dapat secara langsung mencerminkan
keberadaan Aβ dan teragregasi Tau di dalam otak.12

Memperoleh informasi dari anggota keluarga yang terpercaya atau

informan/pengasuh sangat penting ketika mencoba untuk menilai pasien yang
dicurigai mengidap Alzheimer, karena perspektif mereka dapat memberikan
pemahaman yang lebih objektif terhadap rutinitas sehari-hari, suasana hati, dan
perilaku pasien, serta bagaimana hal ini mungkin terjadi dan berubah seiring
berjalannya waktu.12

Tabel 3. Contoh pertanyaan-pertanyaan untuk dokter yang melakukan penilaian

awal terhadap pasien dan pengasuh/pendamping pasien. Dikutip dari kepustakaan
12
.
Informasi yang dibutuhkan Contoh pertanyaan untuk pasien
dan/atau informan

30
Riwayat Medis  Apakah pasien memiliki
penyakit akhir-akhir ini?
 Apakah pasien baru saja
mengalami cedera kepala?
 Apakah pasien baru-baru ini
menggunakan obat-obatan yang
dapat menyebabkan kehilangan
ingatan?
 Apakah pasien pernah
menggunakan atau terpapar
obat-obatan terlarang?
 Apakah ada riwayat epilepsi?
Faktor Risiko  Apakah ada riwayat demensia
dalam keluarga?
 Apakah pasien memiliki kondisi
medis lain, seperti penyakit
kardiovaskular atau obesitas?
 Apakah pasien perokok atau
mantan perokok?
Perubahan kognitif dan perilaku  Seperti apa kesehariannya bagi
Anda (pasien)?
 Apakah pasien memperhatikan
bahwa mereka melupakan
sesuatu atau salah menaruh
barang baru-baru ini?
 Apakah pasien memperhatikan
adanya perubahan mood atau
merasa tidak berdaya baru-baru
ini?

31
  Apakah pasien memiliki
masalah dengan keuangan?
Fisik  Apakah pasien pernah jatuh
baru-baru ini?
 Apakah pasien memperhatikan
adanya masalah dengan
keseimbangannya?
Lain-lain  Apakah pasien memiliki
masalah penglihatan atau
pendengaran?
 Apakah ada hal-hal lain yang
dikhawatirkan oleh pasien atau
pengasuh?

Jika Alzheimer masih dicurigai setelah penilaian secara klinis, diperlukan adanya
rujukan ke spesialis untuk dilakukan pemeriksaan diagnostik lebih lanjut, termasuk
pencitraan dan biomarker cairan.12

Tabel 4. Infografis bertahap untuk menyoroti tahapan utama dalam proses

diagnostik, bersama dengan beberapa tes yang direkomendasikan untuk
mendukung setiap langkah tersebut, dikutip dari kepustakaan 12.

32
Terdapat beberapa tes kognisi yang banyak digunakan oleh dokter. Tes yang
paling banyak diteliti dan paling banyak digunakan hingga saat ini adalah mini-
mental state Examination (MMSE) dan Montreal Cognitive Assessment (MoCA).
Tes ini cukup mudah dilakukan, hanya berlangsung sekitar 10-15 menit saja dan
dapat dilakukan di mana saja.14

2.6.1 Pemeriksaan Penunjang

2.6.1.1 Biomarker Alzheimer

Biomarker untuk penyakit Alzheimer dapat dikategorikan ke dalam tiga kelas yang
berbeda berdasarkan jenis patofisiologi jejak biomarker, yang disebut sebagai
sistem “A/T/N”, “A” mengacu pada biomarker yang mengukur deposisi Aβ, “T”
menunjukkan biomarker yang sensitif terhadap Tau dan “N” nilai biomarker yang
perseptif untuk neurodegenerasi.9

33
Sistem A/T/N ini menggunakan tiga kategori dan menilai setiap kategori sebagai
positif atau negatif. Misalnya, skor dapat berupa A+/T+/N-, yang menunjukkan
bahwa orang tersebut positif untuk patologi Aβ dan Tau, tetapi negatif untuk
penanda cedera saraf atau degenerasi saraf.15

Ke-7 biomarker yang dikelompokkan ke dalam 3 kategori biner meliputi deposit

Aβ/amiloid yang lebih tinggi, yang dapat diukur dengan PET tracer, serta Aβ CSF
yang rendah. Biomarker ini juga mencakup patologi Tau dengan NFT yang lebih
besar dalam Tau terfosforilasi CSF dan tracer PET dari Tau.15

Gambar 12. Kontinum penyakit Alzheimer dengan perubahan patologis,

biomarker, dan diagnosis klinis yang sesuai. Dikutip dari kepustakaan 9.
Pemeriksaan biomarker Alzheimer saat ini lebih difokuskan pada molekul-molekul
inti dari patogenesis Alzheimer, yaitu protein Aβ dan Tau. Aβ dalam plak-pak otak
senilis mengandung 40-43 asam amino, dan Aβ42 dan Aβ40 adalah spesies utama
yang dihasilkan oleh pembelahan proteolitik sekuensial dari protein prekursor
amiloid (APP) oleh β- dan γ-sekretase.16

34
Selain tiga biomarker yang berasal dari cairan serebrospinal, Aβ42, T-tau, dan p-
tau, biomarker yang mencerminkan neurodegenerasi aksonal, hilangnya sinaps,
dan aktivasi sel glial juga telah dieksplorasi secara ekstensif dalam beberapa
penelitian.16

Selain biomarker yang berasal dari cairan serebrospinal, saat ini kita dapat
memeriksa marker Alzheimer dari sediaan yang berasal dari darah pasien.
Beberapa indeks tes darah, seperti kolesterol darah, trigliserida, kolesterol
lipoprotein densitas tinggi, dan kolesterol lipoprotein densitas rendah, telah banyak
digunakan untuk memprediksi risiko arteriosklerosis dan penyakit serebrovaskular
serta kardiovaskular pada populasi yang sehat dan tanpa gejala.16

Tabel 5. Beberapa biomarker cairan serebrospinal dan darah yang digunaka dalam
penyakit Alzheimer. Dikutip dari kepustakaan 16

35
2.6.1.2 Pemeriksaan Radiologi (Pencitraan)

Saat ini, modalitas pencitraan berfokus dalam mengidentifikasi deposisi amiloid

atau mengidentifikasi neurodegenerasi yang terjadi pada otak. Patologi Alzheimer
mengikuti pola penyebaran yang khas pada otak. Berdasarkan topografi dan
anatomi otak, perubahan paling awal ditemukan pada struktur lobus temporal
medial, korteks entorhinal dan perirhinal, dan hipokampus.9

Tabel 6. Daftar beberapa gen relevan yang terlibat dalam patogenesis penyakit
Alzheimer. Dikutip dari kepustakaan 7.

36
 Gambar 13. Daerah otak yang terpapar penyakit Alzheimer.Dikutip dari
kepustakaan 9.
Beberapa teknik pencitraan diagnostik seperti computed tomography (CT) otak,
magnetic resonance imaging (MRI), positron emission tomography (PET), dan
single-photon emission computed tomography (SPECT) mampu membantu dalam
menegakkan diagnosa Alzheimer.17

37
 Gambar 14. Pencitraan neurologis otak yang sehat vs pengidap Alzheimer.
Pencitraan saraf dengan (a) MRI struktural, (b) FDG-PET, (c) PET amiloid dengan
PiB dan (d) tau PET dengan 18F-AV1451 pada otak yang sehat dan Alzheimer.
Dikutip dari kepustakaan 9.
 CT-Scan
o CT Scan otak cukup mudah dan gampang untuk dilakukan. CT
mampu mendeteksi perubahan morfologi pada otak. Atrofi serebral,
yang merupakan temuan patologis makroskopik pada penyakit
Alzheimer, dapat dideteksi dengan CT, meskipun tidak spesifik
untuk diagnosis penyakit Alzheimer.

38
Gambar 15. Perubahan temuan CT pada penyakit Alzheimer berdasarkan waktu.
Dikutip dari kepustakaan 17.
 MRI
o MRI mampu mengobservasi atrofi serebri, sama seperti CT. MRI
dapat memberikan gambar irisan paralel pada axis hipokampus dan
bagian koronal, sehingga atrofi lobus temporal medial termasuk
hipokampus yang terkait dengan memori, dapat dievaluasi. MRI
mampu mengevaluasi atrofi hipokampus dan amigdala pada
gambar potongan koronal T1, dengan sensitivitas sebesar 83%, dan
spesifisitas 80% pada individu sehat dan 87% pada pasien depresi.

39
 Gambar 16. MRI pada penyakit Alzheimer. Dikutip dari kepustakaan 17.
Dalam kasus stadium I dengan demensia ringan, atrofi lobus temporal medial
termasuk hipokampus tidak tampak jelas, namun pada kasus stadium II dengan
demensia sedang dan kasus stadium III dengan demensia berat, ditemukan adanya
atrofi yang berbeda dari lobus temporal medial.

o Volumetrik MRI merupakan metode yang paling sering digunakan,

karena MRI mampu menilai kerusakan saraf di hipokampus, yang
ditandai dengan adanya penurunan volume dari hipokampus
tersebut. Pemindaian dengan sekuens T1-weighted daoat mengukur
atrofi hipokampus dengan segmentasi manual ataupun otomatis.
Menurut sebuah studi Bobinski et al., MRI cukup ampuh dalam
menilai volume hipokampus dan volume prediksi yang berkorelasi

40
 kuat dengan jumlah neuron, menunjukkan validitas pengukuran
MRI volumetrik secara anatomis. Selain itu, penelitian lain
menemukan bahwa reduksi volume di hipokampus merupakan
indikasi awal untuk patologi Alzheimer, yang juga dapat diukur
dengan MRI.9
 SPECT
o SPECT memungkinkan pencitraan aliran darah otak dan
pengukuran terhadap aliran darah otak. Area aliran darah yang
mengalami pengurangan, tergantung pada stadium patologis
penyakit, dapat dideteksi oleh SPECT. Sementara hanya temuan
atrofi nonspesifik yang mampu diamati oleh CT dan MRI. Reduksi
aliran darah serebral di area yang membentang dari lobus temporal
ke lobus parietal adalah temuan yang mendukung diagnosis
penyakit Alzheimer dengan digunakannya SPECT.

41
 Gambar 17. Gambar aliran darah otak yang diambil dengan metode
autoradiografi 123 I-IMP SPECT pada demensia dengan berbagai penyebab.
Dikutip dari kepustakaan 17.
 PET
o PET mencerminkan tingkat konsumsi oksigen otak dan tingkat
metabolisme glukosa otak, selain aliran darah otak. Mirip dengan
SPECT, area penurunan aliran darah dan metabolisme otak dapat
diamati, tergantung pada tahap patologis penyakit. Telah
diindikasikan bahwa 18 F-fluorodeoxy-glucose-PET (18 FDG-
PET) berguna dalam membedakan penyakit Alzheimer dari
penyakit Lewy-body difus. Metode diagnosis PET ini menunjukkan
sensitivitas 92% dan spesifisitas 92%, untuk mendiagnosis banding
kedua penyakit.

Gambar 18. Gambar Z-score 123 I-IMP SPECT dianalisis oleh 3D-SSP pada
penyakit Alzheimer (Gambar mencerminkan area reduksi aliran darah otak).
Dikutip dari kepuistakaan 17.
Pada gambar di atas, kolom atas menunjukkan gambar aliran darah pada
permukaan otak stereotaktik tiga dimensi. Kolom ke-2 menunjukkan gambar Z-

42
score; Skor Z dihitung dengan menggunakan nilai untuk seluruh otak (kolom ke-
2), talamus (kolom ke-3), serebellum (kolom ke-4), dan pons (kolom ke-5) sebagai
nilai referensi. Aliran darah berkurang di lobus temporal lateral, lobus parietal, dan
girus cingulate posterior.

o Meskipun demikian, FDG-PET memiliki keterbatasan. Pemindai

PET tidak tersedia secara luas dan biayanya mahal. FDG-PET
memerlukan injeksi intravena dari agen radiofarmaka, oleh karena
itu, ia lebih bersifat invasif daripada MRI. Selain itu,
hipometabolisme adalah akibat dari degenerasi saraf dan mungkin
tidak cocok untuk mendeteksi tanda-tanda Alzheimer tahap awal
sebelum hilangnya neuron terjadi.9
o Pada saat hipometabolisme dapat diukur dengan FDG-PET,
kerusakan yang ditimbulkan pada neuron mungkin terlalu parah
untuk mendapat manfaat dari terapi. Selain itu, semakin banyak
bukti menunjukkan bahwa FDG-PET menunjukkan konsumsi
glukosa oleh astrosit, bukan oleh neuron. Oleh karena itu,
hipometabolisme dapat dianggap berasal dari penurunan fungsi
astrosit.9

43
Tabel 7. Keuntungan dan keterbatasan teknik pencitraan yang saat ini digunakan
dalam diagnosis dini dan pemantauan penyakit Alzheimer. Dikutip dari
kepustakaan 9.

44
2.7 Tatalaksana Alzheimer
Tujuan pengobatan yang tepat dan rencana yang memenuhi semua kebutuhan
pasien hanya dapat dikembangkan melalui penilaian yang komprehensif terhadap
pasien, keluarga, dan lingkungan rumah pasien itu sendiri.5

Tatalaksana dini untuk Alzheimer akan meningkatkan kualitas hidup pasien.

Pengobatan farmakologis pada tahap awal penyakit berguna dalam memperbaiki
gangguan kognitif, memperlambat progresi defisit neurologis dan untuk
mengurangi gejala psikiatri seperti agitasi, depresi dan psikosis.4

2.7.1 Tatalaksana Non-Farmakologi

Perawatan non-farmakologis meliputi perawatan psikoterapi dan wawancara
stimulasi. Adaptasi konteks, pekerjaan dengan keluarga, dan penanggung jawab
sangat penting dalam melakukan tatalaksana non-farmakologis ini.4

Psikoedukasi penting dilakukan, karena dapat menghasilkan beberapa perubahan

perilaku, dan dapat mengurangi kebutuhan pengobatan simtomatik dengan cara
yang sama, seperti pembentukan rutinitas yang terorganisir, menghindari isolasi,
diberikannya stimulus kognitif ketika memungkinkan serta kontensia afektif.4

Tatalaksana nonfarmakologis lainnya dapat berupa asupan probiotik yang mampu

mengurangi sitokin proinflamasi yang terkait dengan perubahan mikrobiota usus
selama penuaan. Pemberian probiotik pada orang tua dapat meningkatkan
kesehatan usus dan meningkatkan aktivitas anti inflamasi, karena "poros
mikrobiota-usus-otak" dapat mereduksi proses inflamasi saraf. Selanjutnya, efek
menguntungkan probiotik pada Alzheimer telah dikaitkan dengan produksi
metabolitnya melalui fermentasi, termasuk short-chain fatty acids (SCFA) seperti
asam propionat dan butirat.18

45
 Gambar 19. Perawatan nonfarmakologis, dikutip dari kepustakaan 18.

2.7.2 Tatalaksana Farmakologi

Terapi farmakologis saat ini untuk Alzheimer hanya memberikan perbaikan jangka
pendek dalam waktu yang singkat, enam sampai delapan belas bulan. Obat-obatan
ini tidak mempengaruhi patologi Alzheimer, tetapi memungkinkan otak untuk
mengkompensasi hilangnya neuron yang berkomunikasi melalui asetilkolin,
sebuah neurotransmitter penting pada otak.11

Pilihan terapi telah difokuskan pada perbaikan gejala serta mengurangi tingkat
perkembangan kerusakan. Tatalaksana terkini untuk penyakit Alzheimer
didasarkan pada inhibitor kolinesterase dan antagonis glutamat, yang mana hanya
meringankan gejala simptomatik.18

 Inhibitor asetilkolinesterase.

Inhibitor kolinesterase bekerja dengan meningkatkan kadar asetilkolin; bahan

kimia yang digunakan oleh sel-sel saraf untuk berkomunikasi satu sama lain dan
penting untuk belajar, memori dan fungsi kognitif. Dari kategori ini, 3 obat:
donepezil, rivastigmine, dan galantamine disetujui FDA untuk pengobatan
penyakit Alzheimer.3

46
Inhibitor kolinesterase meningkatkan transmisi kolinergik yang menghambat
enzim secara reversibel, pseudoreversibel, maupun ireversibel. Obat inhibitor
kolinesterase adalah: tacrine, rivastigmine, donepezil dan galantamine. Mereka
harus digunakan secara hati-hati pada pasien dengan riwayat bradikardia, blokade
jantung, ulkus peptikum atau asma.4

a) Tacrine
o Tacrine atau tetra-hidro-aminoacridine (THA) adalah inhibitor
reversibel dari kolinesterase. Efek samping tacrine adalah mual,
muntah, sakit perut, anoreksia, bradikardia, mialgia, ataksia dan
peningkatan enzim hati terutama transaminase glutamic-oxalacetic
pada 40% kasus yang telah diteliti. Tacrine tidak dapat digunakan
pada pasien dengan defisiensi hati.
b) Donepezil
o Donepezil merupakan inhibitor reversibel dari kolinesterase yang
lebih kuat daripada tacrine. Donepezil diserap hampir 100% secara
oral, puncaknya antara 3 atau 4 jam setelah meminumnya.
Donepezil dimetabolisme di hati oleh sitokrom P450 oleh 2D6, dan
3A4 secara lambat, dan tidak tersaturasi. Efek samping Donepezil
adalah: mual, muntah, diare, anoreksia, insomnia, kelelahan dan
kram. Bradikardia, sinkop, peningkatan mulas lambung,
bronkospasme, serta kejang lebih jarang terjadi.
c) Rivastigmin
o Rivastigmin adalah inhibitor asetilkolinesterase karbamat selektif
otak. Fungsinya pseudoireversibel dan membuat inhibisi
asetilkolinesterase menjadi persisten, meskipun obat telah
dieliminasi. Waktu paruhnya adalah 1 jam dan durasi efeknya
adalah 10 jam. Rivastigmin diserap secara oral dalam waktu 1 jam
setelah pemberiannya dan terasimilasi dengan protein plasma dan
dengan mudah melewati sawar hematoensefalik. Metabolismenya

47
 terjadi secara hidrolisis oleh esterase yang terlibat dalam
mekanisme kerjanya. 90% dieliminasi dalam 24 jam melalui ginjal.
Karena dimetabolisme di hati, ia memiliki indeks interaksi
farmakologis yang rendah. Efek sampingnya kecil, meliputi mual,
muntah, diare, anoreksia, migrain, pusing, gemetar, kelelahan,
agitasi, dan insomnia.
d) Galantamine
o Galantamine merupakan inhibitor reversibel terbaru dari
kolinesterase yang memiliki aksi modulasi alosterik pada reseptor
nikotin. Ia memiliki waktu paruh 7 jam. Galantamine
dimetabolisme oleh sitokrom P450 dan glukuronidasi, dan juga
diekskresikan dalam urin tanpa perubahan. Efek samping
negatifnya adalah: mual, muntah, anoreksia dan rasa gemetar. Obat
ini ditoleransi dengan baik ketika dosis ditingkatkan secara
bertahap.

Diketahui bahwa asetilkolin (ACh) memainkan peran penting dalam memediasi

kemampuan pembelajaran dan memori pada otak. Telah dipelajari bahwa
perubahan dalam loop feedback negatif dan akumulasi Aβ yang abnormal
mengurangi efektivitas transmisi kolinergik, yang berfokus pada reseptor
asetilkolin alfa-7 nikotinat.18

 N-Methyl-D-aspartate Receptor (NMDA) Antagonist.

Memantine bekerja pada reseptor NMDA yang diaktifkan dengan mengikat ke

situs yang terletak di saluran reseptor. Dibandingkan dengan antagonis lain,
memantine memiliki aksi yang jauh lebih cepat dan dengan memiliki efek yang
lebih kecil terhadap mekanisme fisiologis.19

Eksitotoksisitas yang dimediasi glutamat diketahui mengakibatkan kelebihan

kalsium dan disfungsi mitokondria, dengan peningkatan pembentukan oksida
nitrat, yang dapat merusak sel, membentuk oksidan tingkat tinggi dan memicu

48
apoptosis neuron. Stimulasi berlebihan ini dapat dihambat oleh antagonis reseptor
NMDA seperti memantine, yang disetujui pada tahun 2003 oleh Food and Drug
Administration (FDA) sebagai pengobatan Alzheimer derajat sedang hingga berat,
dengan efek benefisial marginal terhadap fungsi kognisi pada pasien dengan
Alzheimer derajat ringan hingga sedang.18

Memantine dapat melindungi neuron dengan cara melemahkan fosforilasi Tau

melalui penurunan aktivitas glikogen sintase kinase 3β (GSK-3β). Antagonis
reseptor glutamatergik NMDA nonkompetitif ini dapat diberikan sendiri atau
dalam kombinasi dengan inhibitor asetilkolinesterase, meskipun mungkin terdapat
beberapa perubahan menguntungkan yang signifikan dengan menggunakan terapi
kombinasi.18

Tabel 8. Sifat Farmakologis dari Tatalaksana Penyakit Alzheimer yang Disetujui

Secara Luas. Dikutip dari kepustakaan 20.

Pengobatan Farmakologis Lainnya

Percobaan terbaru telah mendukung pengobatan dengan brexpiprazole

(antipsikotik atipikal), citalopram (inhibitor reuptake serotonin selektif), dan

49
nabilone (cannabinoid). Studi-studi ini menunjukkan bahwa intervensi yang tepat
dapat mengurangi agitasi.21

Percobaan yang sedang berlangsung menilai kemanjuran brexpiprazole,

escitalopram, prazosin, dextromethorphan plus quinidine, dan dextromethorphan
plus bupropion untuk agitasi yang terkait dengan penyakit Alzheimer.21

Percobaan dengan suvorexant menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam

total waktu tidur dan penurunan waktu terbangun setelah tertidur. Suvorexant
adalah antagonis orexin ganda yang disetujui untuk insomnia, dan informasi
peresepan resmi sekarang mencakup uji klinis dan informasi efek samping terkait
penggunaan agen untuk mengobati insomnia pada penyakit Alzheimer.21

Lemborexant, antagonis orexin ganda lainnya, sedang dalam percobaan untuk

gangguan ritme tidur-bangun yang tidak teratur pada pasien dengan penyakit
Alzheimer.21

2.8 Diagnosa Banding Alzheimer

Beberapa diagnosis banding demensia Alzheimer meliputi:3

e) Pseudodemensia
f) Demensia Lewy-Body
g) Demensia vaskular
h) Degenerasi lobus fronto-temporal.

Gangguan lain yang perlu dipertimbangkan dan dikesampingkan saat

mengevaluasi penyakit Alzheimer meliputi:3

 Gangguan memori terkait usia

 Penyalahgunaan alkohol atau narkoba
 Defisiensi vitamin B12
 Pasien yang menjalani dialisis
 Masalah tiroid

50
  Polifarmasi

Beberapa presentasi atipikal dari penyakit Alzheimer meliputi:3

 Sindrom amnestik multidomain, yang mempengaruhi beberapa area

kognisi terutama bahasa dan orientasi spasial, dengan relatif bersifat
memory-sparing pada tahap awal.
 Atrofi kortikal posterior bermanifestasi sebagai gangguan visual kortikal
progresif dengan gambaran klinis seperti simultagnosia, objek, dan defisit
persepsi ruang, acalculia, alexia, dan apraksia okulomotor, dengan sparing
relatif pada memori anterograde, fungsi bahasa non-visual, perilaku, dan
kepribadian. Pencitraan neuorlogis menunjukkan adanya atrofi
occipitoparietal atau occipitotemporal.
 Afasia progresif primer, ditandai dengan adanya kesulitan bahasa secara
progresif, dengan sparing relatif pada memori dan fungsi kognitif lainnya
di tahap awal penyakit.
 Pasien dengan varian dysexecutive atau frontal memiliki gangguan fungsi
eksekutif yang sifatnya relatif terhadap kehilangan memori.

2.8 Alzheimer terkait Pasien Geriatri

Faktor penuaan merupakan suatu penurunan fungsional secara fisiologis
tergantung waktu, yang juga merupakan faktor risiko paling besar untuk banyak
penyakit tidak menular, termasuk penyakit Alzheimer ini.22

Komposisi tipe sel akan berubah pada saat penuaan, tidak terkecuali pada pasien
dengan alzheimer. Perbedaan signifikan antara penuaan dan penyakit alzheimer
adalah jumlah neuron tidak banyak berubah selama penuaan, tetapi hilangnya
neuron dan sinaps merupakan sebuah tanda spesifik dari terjadinya alzheimer.22

Intracellular neurofibrillary tangles secara umum ditemukan pada semua orang

berusia lanjut dan protein Tau terfosforilasi yang abnormal sudah ada pada
individu muda yang tidak mengalami alzheimer.22

51
Plak amiloid juga merupakan temuan yang tidak biasa pada penuaan otak normal.
Fenotipe alzheimer lainnya termasuk:22

 Distrofi neuron
 Astrogliosis reaktif
 Hilangnya sinaps
 Alterasi vaskular

Demensia merukpakan salah satu sindrom psikogeriatri terkait dengan morbiditas

dan mortalitas yang signifikan serta risiko membuat seorang lansia dititipkan di
panti jompo. Karena populasi yang semakin menua, beban penyakit demensia di
negara maju masih terus bertambah, karena usia merupakan salah satu faktor risiko
utama penurunan kognitif.23

Wojzel et al. pada tahun 2020 melakukan suatu penelitian mengenai demensia dan
perawatan pasien geriatrik di bangsal rawat inap. Dalam penelitian ini, 1/3 dari
orang yang dirawat di bangsal geriatri didiagnosis dengan demensia. Frekuensi ini
jauh lebih tinggi daripada penelitian sebelumnya yang dilakukan pada orang tua
yang tinggal di komunitas di Polandia atau negara lainnya. Dalam penelitian
Gabrylewicz et al, prevalensi demensia spesifik terjadi pada kelompok usia 65-69,
70-74, 75-79, 80-84 yang masing-masing presentasi prevalensinya sebesar 1,9%,
5,8%, 8,6%, dan 16,5%.23

Berbeda dengan hasil penelitian lain, Wojzel et al menunjukkan bahwa penyakit

Alzheimer adalah penyebab paling umum dari demensia, jenis demensia ini
merupakan jenis kedua yang paling sering terjadi. Hal itu bisa dijelaskan
setidaknya sebagian oleh profil kesehatan peserta. Mereka dibebani dengan
gangguan kardiovaskular, diabetes, dan penyakit ginjal kronis. Riwayat stroke
serebral merupakan faktor risiko yang paling diketahui sebagai penyebab
terjadinya penurunan fungsi kognitif, di mana dilaporkan bahwa pada orang
dengan demensia dua kali lebih sering terjadi pada kelompok kontrol, dan
penyakit/sindrom Parkinson tiga kali lebih sering daripada pada kelompok kontrol.

52
Studi oleh Wojzel et al tersebut juga mengkonfirmasi bahwa sebanyak 72% orang
dewasa yang berusia lanjut, yang hidup dengan demensia, tidak didiagnosis secara
formal sebelum masuk rumah sakit dan sebagai konsekuensinya mereka tidak
menerima obat anti-demensia. Gangguan memori atau gangguan perilaku diamati
pada 82,4% di antaranya dan 50% dari mereka mengalami penurunan fungsi
kognitif sedang. Namun, hanya 47,4% dari kasus-kasus ini yang diduga demensia
oleh dokter yang merujuk pasien-pasien tersebut ke departemen geriatri. Jadi,
untuk 50 pasien (37,9% kasus demensia), dokter yang merawat tidak menyadari
masalah tersebut, meskipun skor MMSE pada pasien ini serupa dengan yang
diamati pada kasus yang didiagnosis.23

2.8.1 Hubungan Molekuler Antara Penuaan dan Alzheimer

2.8.1.1 Kerentanan genetik

APOEε2 ditemukan meningkat pada pasien usia lanjut dan centenarian

dibandingkan dengan individu yang berusia lebih muda. Carrier APOEε2 yang
lebih tua ditemukan mengalami reduksi akumulasi patologi amiloid berdasarkan
temuan neuroimaging multimodal. Pada penelitian oleh Shinohara et al. (2016),
tikus yang membawa pengganti apoE2‐targeted manusia (apoE2-TR)
menunjukkan fungsi memori terpreservasikan dibandingkan dengan tikus apoE3-
TR atau apoE4-TR, tetapi hal tersebut bersifat independen pada hilangnya sinaptik
terkait usia atau neuroinflamasi, dan tingkat apoE yang lebih tinggi dan tingkat
kolesterol yang lebih rendah pada korteks mungkin berkontribusi terhadap efek
protektif.22

2.8.1.2 Metilasi DNA

Metilasi DNA diketahui menyimpang secara ekstrim dari metilasi atau demetilasi
lengkap pada orang tua, tidak hanya intraindividu tetapi juga antarindividu. "Jam
epigenetik", di mana usia diperkirakan dari data metilasi DNA didasarkan pada

53
fakta bahwa usia epigenetik (yang diperkirakan dari tingkat metilasi DNA
menggunakan algoritma mesin) sangat berkorelasi dengan usia kronologis.
Sehingga, penyimpangan epigenetik usia dari usia kronologis ditemukan terkait
dengan derajat keparahan penurunan kognitif pada pasien dengan Alzheimer.22

Catatan penting terkait profil metilasi DNA pada alzheimer dan penuaan otak
adalah bahwa metilom darah mungkin tidak tampak secara langsung
mencerminkan metilom otak.22

2.8.1.3 Modifikasi Histon

Histon merupakan blok pembangun dasar dari kromatin eukariotik, sebuah sistem
pengemasan DNA kompleks yang membantu dalam mengatur genom dalam ruang
nuklir tiga dimensi. Tanda histon adalah modifikasi kimia yang ditambahkan ke
histon, meliputi:22

 Metilasi
 Asetilasi
 Fosforilasi
 Ubiquitinasi
 (ADP)-ribosilasi
 Krotonilasi
 Hidroksilasi
 Isomerisasi prolin
 Sumoylasi

Semua ini bertujuan untuk mengontrol ekspresi gen dan merombak kromosom.
Perubahan kromatin selama penuaan sel ditandai dengan hilangnya heterokromatin
dan histon. Pada alzheimer, perubahan kromatin ini juga ditemukan menurun
drastis.22

2.8.1.4 RNA

54
Kumpulan miRNA telah ditemukan terkait dengan penyakit alzheimer pada setiap
langkah patologinya, atau dapat berfungsi sebagai biomarker sirkulasi dalam
diagnostik, downregulated miR‐ 132, 212 serta upregulated miR‐34a and 125b.22

Hubungan long intergenetic RNAs (lncRNAs) dengan penuaan terbatas pada

perubahan ekspresi mereka selama penuaan. Berbeda dengan daftar panjang
lncRNA terkait penuaan, hanya terdapat enam lncRNA (BACE1-AS, 51A, 17A,
NDM29, BC200, dan NAT-Rad18) yang diketahui terkait dengan alzheimer.22

2.8.2 Perubahan Seluler Dalam Penuaan Dan Alzheimer

2.8.2.1 Neuron

Sebuah studi awal oleh Rasmussen et al. tahun 1996, menggunakan tikus berusia
dua tahun (setara dengan kelompok usia manusia 65 tahun) dengan dua
subkelompok (5 tikus di setiap kelompok) yang mewakili kinerja terburuk dan
terbaik di labirin air Morris, menemukan bahwa tidak ada kehilangan neuron
hipokampus dan subicular yang signifikan.22

Sebuah studi yang lebih baru oleh Fabricius et al. tahun 2013 pada manusia juga
menunjukkan bahwa individu yang sangat tua memiliki jumlah neuron neokorteks
yang sebanding dengan individu yang lebih muda, sementara terdapat perbedaan
yang signifikan dalam jumlah total oligodendrosit neokorteks di antara mereka.22

Bjorklund et al, pada tahun 2012, melakukan penelitian kasus khusus pada
keberhasilan penuaan adalah kognitif utuh lansia dengan patologi alzheimer, yang
diyakini memiliki mekanisme resisten terhadap oligomer Aβ, dan oligomer Aβ
tidak ditemukan pada post sinapsis hipokampus, sementara kadar Zn2+ lebih
rendah dalam kasus tersebut.22

Hilangnya sinaptik terkait Alzheimer terjadi di awal proses penyakit dan sangat
berkorelasi dengan penurunan fungsi kognitif. Kadar Aβ yang tinggi telah terbukti
mengurangi transmisi sinaptik glutamatergik dan menyebabkan hilangnya sinaptik,

55
seperti yang ditunjukkan oleh bukti dari studi in vivo dan in vitro oleh Palop dan
Mucke di tahun 2010.22

2.8.2.2 Glia

Dikotomi sederhana neuron dan glia berasal dari sejarah pemisahan materi abu-
abu dan putih (white and grey matter otak) berdasarkan penampilannya. Dengan
nama yang berasal dari kata Yunani untuk lem, glia selama bertahun-tahun
dipandang hanya sebagai bahan pengepakan otak, yang berfungsi menahan neuron
di tempatnya. Meskipun terdapat beberapa laporan tentang setiap jenis glia dalam
patogenesis Alzheimer, astrosit, yang merupakan sekitar 30% sel dalam sistem
saraf pusat mamalia, dan oligodendrosit, hampir tidak dipelajari dalam proses
penuaan.22

2.8.2.3 Neural stem sel

Penurunan fungsi kognitif terkait usia dikaitkan dengan penurunan jumlah sel
induk saraf. Namun, dua penelitian oleh Boldrini et al., 2018 dan Sorrells et al.,
2018 saling bertentangan tentang apakah neurogenesis endogen terdapat pada
hippocampus manusia dewasa dan teknik baru perlu dikembangkan untuk melacak
neuron yang baru dihasilkan.22

Terapi berbasis sel punca (stem sel), baik eksogen (transplantasi) dan endogen
(melalui faktor-faktor seperti faktor pertumbuhan yang merangsang sel punca),
dapat memiliki implikasi penting untuk penuaan dan Alzheimer.22

Sel punca sebenarnya hanya memainkan peran terbatas dalam Alzheimer, sehingga
bagian dari kerusakan saraf yang diamati selama penyakit dapat dikaitkan dengan
hilangnya kemampuan sel punca untuk membelah.22

2.8.3 Kejadian Sistemik pada Penuaan dan Alzheimer

2.8.3.1 Inflamasi

56
Meskipun sebagian besar peradangan pada alzheimer dikaitkan dengan disfungsi
glia, terutama pada mikroglia dan astrosit, inflamasi sistemik memliki hubungan
yang kuat dengan terjadinya alzheimer.22

Kristic et al. pada tahun 2012 melakukan penelitian, di bawah tantangan imunitas
sistemik oleh viral mimic polyriboinosinic–polyribocytidilic acid, tikus percobaan
menunjukkan adanya perubahan fenotipe alzheimer sporadis termasuk plak A dan
fosforilasi Tau.22

Pada manusia, terdapat beberapa studi asosiasi serupa: Obesitas meningkatkan

kemungkinan peradangan sistemik yang diteliti oleh Almond, Edwards, Barclay,
dan Johnston pada tahun 2013, serta jaringan lemak putih memiliki persentase
tinggi makrofag teraktivasi yang mensekresi sitokin proinflamasi; oleh karena itu,
tidak mengherankan untuk menemukan bahwa obesitas pada usia paruh baya
merupakan faktor risiko AD.22

2.8.3.2 Sistem Kardiovaskular

Terdapat perdebatan tentang apakah disfungsi kardiovaskular dapat menginduksi

alzheimer, karena demensia yang terkait dengan kondisi kardiovaskular dapat
terjadi tanpa adanya akumulasi amyloid.22

2.8.3.3 Mikrobioma

Mikrobioma pada usus manusia sejauh ini belum diteiliti lebih lanjut apakah
terkait dengan penyakit alzheimer.22

2.8.4 Intervensi Pola Hidup

2.8.4.1 Tidur

Hal yang paling sering terjadi pada usia tua adalah penurunan kualitas tidur, di
mana gerakan bola mata melambat/non‐rapid eye movement (NREM) slow wave
sleep (SWS) mengalami penurunan yang sangat signifikan. Penurunan kualitas
tidur NREM lebih cepat terjadi pada pasien dengan alzheimer dibandingkan

57
dengan orang normal yang sesuai usia. Selain itu, peningkatan gejala alzheimer
yang terkait dengan penurunan kualitas tidur, juga berhubungan dengan terjadinya
penurunan fungsi kognitif berdasarkan penelitian di tahun 2015 oleh Liguori et al.
Pada penelitian ini, kadar protein Tau dan Aβ yang tinggi yang dapat diukur dalam
cairan serebrospinal berkorelasi dengan gangguan tidur. Selain itu, gangguan tidur
secara klinis juga sangat mempengaruhi angka komorbiditas terhadap gangguan
kognitif ringan dan alzheimer. Lebih dari 60% orang dengan gangguan tidur
ringan dan alzheimer memiliki satu atau lebih gangguan tidur.

2.8.4.2 Olahraga

Kurangnya aktivitas fisik merupakan faktor risiko penting terhadap menurunnya

fungsi kognitif terkait penuaan dan penyakit Alzheimer. Selain aktivitas fisik,
stimulasi kognitif juga dapat memberikan efek protektif terhadap penurunan fungsi
kognitif pada penuaan dan alzheimer. Pelatihan navigasi spasial di usia tua dapat
melindungi hipokampus dari penyusutan terkait usia. Pada suatu penelitian,
kombinasi latihan dan pengayaan kognitif pada tikus meningkatkan efek protektif
terhadap sinaptotoksisitas Aβ di hipokampus. Namun, manfaat dari latihan atau
stimulasi kognitif tidak konsisten di seluruh penelitian yang ditemukan.

2.8.4.3 Metabolisme

Penuaan dan gangguan terkait penuaan lainnya melibatkan gangguan

keseimbangan energi. Metabolisme, termasuk regulasi glukosa dan keseimbangan
nafsu makan, yang dikendalikan oleh input regulasi pusat (terutama melalui
hipotalamus) dan sinyal perifer seperti insulin, ghrelin, kolesistokinin, dan
adipokin (misalnya, leptin dan adiponek-tin). Terdapat beberapa kemungkinan
bahwa hubungan antara peningkatan risiko perkembangan alzheimer dan berat
badan berlebih mencerminkan efek potensial dari diet tinggi gula dan lemak
sederhana terhadap perkembangan alzheimer. Sebuah studi baru-baru ini
menunjukkan bahwa mereduksi asupan kalori mampu meningkatkan kesehatan,

58
sehingga mengurangi kerusakan di otak akibat penuaan, dan memberikan fungsi
preservasi yang lebih besar dari berbagai fungsi otak.

59
 BAB III

KESIMPULAN

Penyakit Alzheimer adalah penyebab paling umum dari demensia secara

global dan membebani sistem perawatan kesehatan. Alzheimer adalah
penyakit neurodegeneratif kompleks, multifaktorial, yang melibatkan
interaksi susunan genetik, pendidikan, usia, dan lingkungan seseorang. Saat
ini teori yang paling diterima untuk perkembangan Alzheimer adalah
hipotesis kaskade amiloid, yang mengaitkan tanda/gejala klinis dengan
keberadaan peptida amiloid beta (Ab) yang berlebihan, yang menyebabkan
peningkatan deposisi ke dalam plak amiloid sehingga menyebabkan
kerusakan saraf.

Gambaran paling umum dari mereka dengan Alzheimer melibatkan

individu lanjut usia dengan penurunan fungsi kognitif bertahap yang
berpusat pada memori. Pencitraan seperti fluorodeoxyglucose positron
emission tomography (PET) serta biomarker dalam cairan serebrospinal
(CSF) dapat membantu dalam mengevaluasi beberapa pasien.

Histologi Alzheimer terutama terdiri dari plak amiloid ekstraseluler yang

terdiri dari kerusakan peptida Ab dan neurofibrillary tangles intraseluler
yang terdiri dari Tau hiperfosforilasi. Hal ini menyebabkan temuan atrofi
difus.

Tatalaksana farmakologi yang saat ini tersedia untuk Alzheimer termasuk

inhibitor kolinesterase serta memantine. Tatalaksana lainnya termasuk
meningkatkan pereservasi kognitif seseorang dan menyediakan pendekatan
nutrisi untuk mencegah atau memperlambat perkembangan penyakit.

60
 DAFTAR PUSTAKA

1. Yiannopoulou KG, Papageorgiou SG. Current and Future Treatments in

Alzheimer Disease: An Update. J Cent Nerv Syst Dis.
2020;12:117957352090739.

2. Breijyeh Z, Karaman R. Comprehensive Review on Alzheimer ’ s Disease :

Molecules. 2020;25(24):5789.

3. Morley JE, Farr SA, Nguyen AD. Alzheimer Disease. Clin Geriatr Med.
2018;34(4):591–601.

4. Desai AK, Grossberg GT. Diagnosis and treatment of Alzheimer ’ s disease

Abstract . Neurology. 2006;64(August):0–5.

5. State of California. Guideline for Alzheimer’s Disease Management:

California Workgroup on Guidelines for Alzheimer’s Disease Management
- final report. Los Angeles, Calif Dep Heal Ser- vices, State Calif [Internet].
2008;(April):1–122.

6. Pais M, Martinez L, Ribeiro O, Loureiro J, Fernandez R, Valiengo L, et al.

Early diagnosis and treatment of Alzheimer’s disease: New definitions and
challenges. Brazilian J Psychiatry. 2020;42(4):431–41.

7. Mcgirr S, Venegas C, Swaminathan A. Alzheimers Disease: A Brief

Review. J Exp Neurol. 2020;1(3):89–98.

8. Imbimbo BP, Lombard J, Pomara N. Pathophysiology of Alzheimer’s

disease. Neuroimaging Clin N Am. 2005;15(4):727–53.

9. van Oostveen WM, de Lange ECM. Imaging techniques in alzheimer’s

disease: A review of applications in early diagnosis and longitudinal
monitoring. Int J Mol Sci. 2021;22(4):1–34.

10. Sachdev PS, Blacker D, Blazer DG, Ganguli M, Jeste D V., Paulsen JS, et

61
 al. Classifying neurocognitive disorders: The DSM-5 approach. Nat Rev
Neurol [Internet]. 2014;10(11):634–42.

11. Ahmad, Usamad FA. Alzheimer Disease : a Review Alzheimer Disease : a

Review. Researchgate. 2016;5(June):649–66.

12. Porsteinsson AP, Isaacson RS, Knox S, Sabbagh MN, Rubino I. Diagnosis
of Early Alzheimer’s Disease: Clinical Practice in 2021. J Prev Alzheimer’s
Dis. 2021;8(3):371–86.

13. Jayaraj RL, Azimullah S, Beiram R. Diabetes as a risk factor for

Alzheimer’s disease in the Middle East and its shared pathological
mediators. Saudi J Biol Sci [Internet]. 2020;27(2):736–50.

14. Lam J, Hlávka J, Mattke S. The potential emergence of disease-modifying

treatments for alzheimer disease: The role of primary care in managing the
patient journey. J Am Board Fam Med. 2019;32(6):931–40.

15. Turner RS, Stubbs T, Davies DA, Albensi BC. Potential New Approaches
for Diagnosis of Alzheimer’s Disease and Related Dementias. Front Neurol.
2020;11(June):1–10.

16. Zou K, Abdullah M, Michikawa M. Current biomarkers for alzheimer’s

disease: From csf to blood. J Pers Med. 2020;10(3):1–15.

17. Kitamura S. Characteristic Diagnostic Imaging Findings in Alzheimer’s

Disease. Japan Med Assoc J. 2003;46(6):269–76.

18. Mendiola-Precoma J, Berumen LC, Padilla K, Garcia-Alcocer G. Therapies

for Prevention and Treatment of Alzheimer’s Disease. Biomed Res Int.
2016;2016(2).

19. Thomas SJ, Grossberg GT. Memantine: a review of studies into its safety
and efficacy in treating Alzheimer’s disease and other dementias. Clin
Interv Aging. 2009;4:367–77.

62
20. Massoud F, Gauthier S. Update on the Pharmacological Treatment of
Alzheimers Disease. Curr Neuropharmacol. 2010;8(1):69–80.

21. Scheltens P, De Strooper B, Kivipelto M, Holstege H, Chételat G,

Teunissen CE, et al. Alzheimer’s disease. Lancet. 2021;397(10284):1577–
90.

22. Xia X, Jiang Q, McDermott J, Han JDJ. Aging and Alzheimer’s disease:
Comparison and associations from molecular to system level. Aging Cell.
2018;17(5):1–14.

23. Wojszel ZB. Dementia diagnoses and treatment in geriatric ward patients: A
cross-sectional study in poland. Clin Interv Aging. 2020;15:2183–94.

63