Machine Translated by Google
TINJAUAN
Diedit oleh:
Hiu Yee Kwan,
Universitas Baptis Hong Kong,
Hongkong
Diperiksa oleh:
Marta Letizia Hribal,
Universitas Catanzaro, Italia
Miles Douglas Thompson,
Universitas California, San Diego,
Amerika Serikat
*Korespondensi: Yajie
Guo
guoyajie@sibs.ac.cn
Bagian khusus:
Artikel ini dikirimkan ke
Endokrinologi Seluler,
bagian dari jurnal
Perbatasan dalam Endokrinologi
Diterima: 12 Agustus 2019
Diterima: 18 Maret 2020
Diterbitkan: 16 April 2020
Kutipan:
Lv Z dan Guo Y (2020) Metformin dan
Khasiatnya untuk Berbagai Penyakit.
Depan. Endokrinol. 11:191. doi:
10.3389/fendo.2020.00191
Perbatasan dalam Endokrinologi | www.frontiersin.org
diterbitkan: 16 April 2020 doi:
10.3389/fendo.2020.00191
Metformin dan Manfaatnya untuk
Berbagai Penyakit
2
Ziquan Lv dan Yajie Guo1 *
1 2
Rumah Sakit Afiliasi Kedelapan, Universitas Sun Yat-Sen, Shenzhen, Cina, Departemen Epidemiologi Molekuler, Shenzhen
Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit, Shenzhen, Tiongkok
Metformin adalah obat biguanide yang banyak digunakan karena keamanannya dan biayanya yang
rendah. Telah digunakan selama lebih dari 60 tahun untuk mengobati diabetes tipe 2 pada tahap
awal karena kemampuannya yang luar biasa untuk menurunkan kadar glukosa plasma. Seiring
waktu, penggunaan metformin yang berbeda ditemukan, dan manfaat metformin untuk berbagai
penyakit dan bahkan penuaan telah diverifikasi. Penyakit ini termasuk kanker (misalnya, kanker
payudara, kanker endometrium, kanker tulang, kanker kolorektal, dan melanoma), obesitas, penyakit
hati, penyakit kardiovaskular, dan penyakit ginjal. Metformin memberikan efek yang berbeda melalui
jalur sinyal yang berbeda. Namun, mekanisme yang mendasari manfaat yang berbeda ini masih
harus dijelaskan. Tujuan dari tinjauan ini adalah untuk memberikan ringkasan singkat tentang
manfaat metformin dan untuk membahas kemungkinan mekanisme yang mendasarinya.
Kata kunci: metformin, manfaat, penyakit, kompleks rantai pernapasan mitokondria I, AMPK
PENGANTAR
Metformin, turunan dari biguanide, adalah salah satu obat yang paling umum digunakan untuk mengobati
diabetes tipe 2 (T2D), dan telah digunakan selama hampir satu abad (1). Guanidine ditemukan memiliki
sifat anti-diabetes pada hewan pada tahun 1918, tapi sayangnya, itu beracun dalam uji klinis (2, 3). Hal
ini mendorong para ilmuwan untuk menemukan substitusi yang lebih aman. Pada 1920-an, metformin
(1,1-dimetil biguanida hidroklorida) disintesis. Sejak itu, metformin menjadi pilihan pertama untuk
mengobati T2D karena kemampuannya yang luar biasa untuk menurunkan kadar glukosa plasma (3-5).
Dalam beberapa tahun terakhir, banyak ditemukan peran metformin yang tidak terduga tetapi efektif.
Studi menunjukkan bahwa metformin memberikan efek yang kuat pada banyak kanker (6, 7), penyakit
kardiovaskular (CVD) (8), penyakit hati (9), obesitas (10), penyakit neurodegenerative (11), dan penyakit
ginjal (12). Pengobatan tunggal atau terapi kombinasi dengan obat lain telah terbukti efektif untuk mengobati berbaga
Metformin menghambat kompleks mitokondria I (13, 14), yang menyebabkan aktivasi AMPK
kan
5 (adenosine - monophosphate—activated protein kinase) (15). Kompleks mitokondria I sangat penting
untuk transpor elektron. Akibatnya, produksi ATP (adenosine triphosphate) menurun dan konsentrasi
intraseluler ADP (adenosine diphosphate) meningkat. Akibatnya, tingkat seluler AMP (adenosine
monophpsphate) meningkat, akhirnya mengaktifkan AMPK (14, 16). Selain itu, penelitian terbaru
menunjukkan bahwa metformin dapat mengaktifkan AMPK melalui jalur lisosom, yaitu jalur AXIN/LKB1-
v-ATPase-Regulator (17). AMPK adalah pengatur utama berbagai jalur metabolisme, termasuk
metabolisme glukosa, metabolisme lipid, dan homeostasis energi (18, 19).
Selain itu, metformin memainkan peran penting dengan menghambat insulin dan reseptor sinyal IGF,
mengakibatkan perubahan homeostasis metabolik (20). Baru-baru ini, Menggunakan hdPCA ("homomer
dynamics" protein fragmen komplementasi assays), sebuah strategi yang mampu memetakan fungsi
gen dan jalur target obat, ditemukan bahwa tingkat protein yang bertanggung jawab untuk serangkaian
luas proses seluler, termasuk metabolisme energi, penuaan, dan kanker, diubah oleh metformin (21).
Mekanisme yang mendasari metformin dalam regulasi penyakit, bagaimanapun, masih
1 April 2020 | Jilid 11 | Pasal 191
Machine Translated by Google
Lv dan Guo
tidak sepenuhnya dipahami. Di sini, kami merangkum fungsi
metformin dan mendiskusikan mekanisme yang mendasarinya dari
berbagai perspektif, yang dapat membantu memberikan wawasan
untuk penyelidikan di masa depan.
METFORMIN DAN DIABETES
Sejumlah penelitian dan uji klinis telah menunjukkan bahwa
monoterapi metformin atau terapi kombinasi dengan obat penurun
glukosa lainnya efektif dalam mengobati T2D. Sebuah laporan dari
tahun 1995 menggambarkan bahwa metformin mampu menurunkan
kadar glukosa plasma, dan dalam dekade berikutnya, peran baru
metformin pada diabetes telah ditemukan. Dalam penelitian tahun
1995, oleh Defronzo et al., 289 pasien diabetes diobati dengan
metformin atau plasebo. Setelah 29 minggu, kelompok metformin
menunjukkan rata-rata glukosa plasma puasa dan kadar HbA1c yang
lebih rendah (22). Dalam studi tahun 1997 oleh Garber, 451 penderita
diabetes diberikan dosis metformin yang berbeda (mulai dari 500 mg
sampai 2.000 mg setiap hari). Setelah 14 minggu, ditemukan bahwa
kemanjuran metformin bergantung pada dosis (23). Pada tahun 2006,
percobaan klinis acak dan buta ganda selama 5 tahun di mana
metformin dibandingkan dengan glibenklamid dan rosiglitazone, obat
anti-diabetes lainnya, diterbitkan. Hasil penelitian menunjukkan bahwa
kadar glukosa plasma puasa diturunkan paling sedikit oleh
rosiglitazone dan paling banyak oleh glibenklamid, dengan metformin
menunjukkan efek menengah (24).
Dalam beberapa kasus, metformin digunakan dalam kombinasi
dengan obat atau reagen anti-diabetes lainnya. Misalnya, dalam
penelitian 29 minggu dari 632 orang, kombinasi metformin dan
glibenklamid menunjukkan kontrol glukosa yang lebih baik daripada
metformin saja (22). Glimepiride menunjukkan hasil yang sama dalam
uji klinis dengan 372 individu (25). Studi lain menunjukkan bahwa
metformin dan troglitazon menyebabkan penurunan yang lebih kuat
pada glukosa plasma puasa dan kadar glukosa postprandial setelah ekspresi gen glukoneogenik, seperti G6Pase (glukosa 6 fosfatase ),
PEPCK (fosfoenolpiruvat karboksikinase), dan PC (piruvat
3 bulan pengobatan dibandingkan pengobatan dengan metformin saja (26).
Selain itu, penelitian menunjukkan bahwa terapi kombinasi karboksilase) (41). Selain itu, aktivasi AMPK mengarah pada
Singkatan: T2D, diabetes tipe 2; CVD, penyakit kardiovaskular; AMPK,
adenosin 5'- monofosfat - protein kinase teraktivasi; ATP, adenosin
trifosfat; ADP, adenosin difosfat; AMP, adenosin monophpsphate; GDM,
diabetes gestasional; PCOS, sindrom ovarium polikistik; SHP, mitra
heterodimer kecil; CBP, protein pengikat CREB; G6Pase, glukosa 6
fosfatase; PEPCK, fosfoenolpiruvat karboksikinase; PC, piruvat
karboksilase; mTORC1, target mamalia dari kompleks rapamycin I; GPD,
gliserol-3-fosfat dehidrogenase; FBP1, fruktosa-1,6-bisphosphatase-1;
GLUT1, pengangkut glukosa 1; IRS2, substrat reseptor insulin dua;
GLUT4, pengangkut glukosa 4; GLP-1, seperti glukagon-peptida-1;
GUDCA, asam glikoursodeksoykolat; FXR, reseptor farnesoid X; ROS,
spesies oksigen reaktif; NF-ÿB, faktor inti-ÿB; OXPHOS, fosforilasi
oksidatif; JIKA, puasa intermiten; SM, Kanker payudara; TNBC, Kanker
payudara tiga kali lipat negatif; BACH1, BTB dan CNC homologi 1; MM,
mieloma multipel; GRP78, protein pengatur glukosa 78; CRC, Kanker
kolorektal; TRB3, tribble pseudokinase 3; RANKL, aktivator reseptor
ligan faktor nuklir kappa-B; FGF21, faktor pertumbuhan fibroblas 21;
BAT, jaringan adiposa coklat; UCP1, memisahkan protein 1; OCT,
pengangkut kation organik; NAFLD, penyakit hati berlemak non-alkohol;
NASH, hepatitis nonalkohol; HCC, karsinoma hepatoseluler; SERBP,
protein pengikat elemen pengatur sterol; ChREBP, protein pengikat
elemen respons karbohidrat; LXR, reseptor X hati; FAS, sintase asam
lemak; SCD1, stearoyl CoA desaturase 1; ACC, asetil-KoA karboksilase;
HDL, lipoprotein densitas tinggi; LDL, lipoprotein densitas rendah; LVH, hipertrofi ventrikelpelepasan
Perbatasan dalam Endokrinologi | www.frontiersin.org
Manfaat Metformin pada Penyakit
metformin dengan inhibitor DPP4, inhibitor SGLT2, atau agonis
reseptor GLP1 juga menunjukkan kontrol glukosa yang efektif, tanpa
risiko tambahan hipoglikemia (27, 28). Kombinasi metformin dan
insulin adalah cara lain untuk mengobati diabetes. Dalam percobaan
dengan 96 pasien, kombinasi ini menunjukkan kontrol yang lebih baik
dari kadar glukosa dan penambahan berat badan daripada pengobatan
dengan metformin saja (29). Dalam penelitian lain, dengan 390 pasien,
kombinasi dengan insulin juga menunjukkan kontrol glukosa yang
lebih baik daripada pengobatan dengan metformin saja (30).
Selain itu, metformin meningkatkan sensitivitas insulin dan
menurunkan kadar insulin puasa pada pasien gangguan kognitif
dengan metabolisme glukosa abnormal (31). Metformin adalah pilihan
pengobatan rasional untuk wanita hamil dengan T2D, diabetes
gestasional (GDM), dan sindrom ovarium polikistik (PCOS).
Metformin terbukti memiliki efek pengurangan yang lebih kuat pada
berat badan pasien PCOS daripada rosiglitazone. Berdasarkan
penelitian in vitro dan in vivo, termasuk penelitian pada hewan dan
uji klinis, penggunaan metformin pada kehamilan menjadi semakin
umum secara global (32). Namun demikian, keamanannya kontroversial.
Studi menunjukkan bahwa anak-anak yang terpapar metformin
mungkin memiliki prevalensi obesitas, BMI, volume lemak perut, atau
tekanan darah yang lebih tinggi (33, 34). Penelitian lain menunjukkan
bahwa pasien yang memakai metformin selama lebih dari 10 tahun
memiliki peningkatan risiko kegagalan sel beta dan resistensi insulin
(35). Meskipun studi tindak lanjut yang panjang mungkin diperlukan
untuk mengeksplorasi kemungkinan efek metformin pada sel dan
jaringan manusia, metformin tidak diragukan lagi merupakan pilihan pengobatan y
Metformin memberikan efek antihiperglikemiknya sebagian besar
dengan menekan produksi glukosa hepatik melalui jalur tergantung
AMPK (36, 37) atau -independen (38, 39). Di satu sisi, metformin
menghambat glukoneogenesis melalui aktivasi AMPK yang
bergantung pada SHP (mitra heterodimer kecil) dan penghambatan
fosforilasi CBP (protein pengikat CREB) (40), sehingga menekan
penghambatan mTORC1 (target mamalia kompleks rapamycin I),
yang juga menghasilkan penekanan glukoneogenesis (42). Di sisi
lain, metformin menghambat produksi glukosa hati secara independen
AMPK.
Studi menunjukkan bahwa metformin melemahkan kemampuan
glukagon (43) atau menghambat GPD mitokondria (gliserol-3-fosfat
dehidrogenase), selanjutnya menyebabkan gangguan pemanfaatan
laktat untuk glukoneogenesis (39). Baru-baru ini, sebuah penelitian
juga menunjukkan bahwa metformin secara langsung menargetkan
FBP1 (fruktosa-1,6-bisphosphatase-1), enzim pengontrol laju dalam
glukoneogenesis, menghambat produksi glukosa hepatik (44).
Studi lain menunjukkan bahwa metformin juga dapat meningkatkan
transpor glukosa yang dimediasi GLUT1 (glucose transporter 1) ke
dalam hepatosit melalui pengaktifan IRS2 (substrat reseptor insulin
dua), menurunkan kadar glukosa plasma (45).
Selain menurunkan produksi glukosa hati, metformin juga
menurunkan kadar glukosa melalui peningkatan (i) GLUT4
(pengangkut glukosa 4) ambilan glukosa yang dimediasi di otot
rangka (46) dan (ii) penyerapan glukosa di usus (47). Metformin juga
merangsang
GLP-1 (glukagon-like-peptide-1),
kiri; AD, penyakit dengan demikian
Alzheimer; PD, penyakit Parkinson; AKI, Cedera ginj
2 April 2020 | Jilid 11 | Pasal 191
Machine Translated by Google
Lv dan Guo
meningkatkan sekresi insulin dan menurunkan kadar glukosa plasma.
Selain itu, penelitian terbaru menunjukkan bahwa mikrobiota usus
mungkin menjadi situs target metformin. Semakin banyak penelitian
menunjukkan dysbiosis mikrobiota usus pada pasien T2D (48, 49).
Dalam studi buta ganda acak, para ilmuwan menemukan bahwa
metformin mempengaruhi komposisi dan fungsi mikrobiota usus (50),
memberikan wawasan baru dalam mekanisme yang mendasari efek
anti-diabetes metformin. Setelah pemberian metformin dalam waktu
singkat, jumlah Bacteroides fragilis di usus menurun, yang
mengakibatkan peningkatan kadar GUDCA (asam glikoursodeksoykolat).
Peningkatan kadar GUDCA menekan FXR usus (reseptor farnesoid X),
yang meningkatkan toleransi glukosa (51).
METFORMIN DAN KANKER
Mengumpulkan bukti menunjukkan bahwa metformin menghambat
pertumbuhan, kelangsungan hidup, dan metastasis dari berbagai jenis
sel tumor, termasuk dari payudara, hati, tulang, pankreas, endometrium,
kolorektal, ginjal, dan kanker paru-paru (52). Sifat anti kanker metformin
bergantung pada regulasi metabolisme sel secara langsung dan tidak
langsung. Efek langsung dimediasi oleh jalur tergantung AMPK dan
-independen. (i) Metformin mengaktifkan AMPK, yang mengarah pada
penghambatan pensinyalan mTOR, dan akibatnya, sintesis protein
terganggu, dan pertumbuhan serta proliferasi sel ditekan (53). Misalnya,
crosstalk antara reseptor berpasangan protein G (GPCRs) (54) dan
sistem sinyal reseptor insulin dapat dihambat oleh metformin:
kemungkinan berkontribusi pada penghambatan proliferasi kanker
pankreas (55). P53 dianggap sebagai gen penekan tumor kritis pada
kanker manusia (56). Penelitian menunjukkan bahwa p53 terlibat dalam
efek anti-kanker metformin (57). Metformin mengaktifkan AMPK dan
kemudian menginduksi fosforilasi p53 untuk mencegah invasi sel dan
metastasis (57). (ii) Metformin juga menghambat mTORC1, pengatur
utama pertumbuhan sel yang dapat mengintegrasikan rangsangan
intraseluler dan ekstraseluler (58), secara independen AMPK (59).
Selain itu, metformin menekan kompleks mitokondria I, sehingga
mencegah pembentukan spesies oksigen reaktif (ROS) dan selanjutnya
mengurangi kerusakan DNA, menekan perkembangan kanker (60).
Studi sebelumnya juga menyarankan bahwa metformin dapat menekan
perkembangan kanker dengan mengaktifkan autophagy dan apoptosis
melalui jalur independen AMPK.
Mempertimbangkan efek menguntungkan tidak langsung dari
metformin pada kanker, penelitian menunjukkan bahwa metformin
dapat mengatur angiogenesis, fibroblas, makrofag terkait tumor, dan
imunosupresi, mengubah lingkungan mikro tumor (61). Sebagai obat
anti-diabetes, metformin menurunkan kadar glukosa plasma, sehingga
menghambat proliferasi dan kelangsungan hidup sel kanker (62). Studi
lain melaporkan bahwa metformin dapat mengaktifkan respon imun
terhadap sel kanker (16) atau menurunkan aktivitas NF-kB (faktor nuklir-
kB) , yang menghasilkan pengurangan sekresi sitokin pro-inflamasi
(63).
Selain itu, microRNA telah disarankan untuk memediasi salah satu
tindakan anti-kanker metformin. Studi menunjukkan bahwa metformin
dapat menginduksi ekspresi DICER in vitro dan in vivo,
Perbatasan dalam Endokrinologi | www.frontiersin.org
Manfaat Metformin pada Penyakit
enzim penting dalam regulasi biogenesis microRNA (64).
Baru-baru ini, sebuah penelitian menemukan bahwa metformin yang
dikombinasikan dengan hipoglikemia yang diinduksi puasa secara
sinergis merusak plastisitas dan pertumbuhan metabolik tumor melalui
sumbu PP2A/GSK3ÿ/MCL-1 (65). Telah disarankan bahwa sel-sel tumor
bergantian antara glikolisis dan fosforilasi oksidatif (OXPHOS) untuk
beradaptasi dengan tantangan metabolisme. Pembatasan diet melalui
puasa intermiten (IF) adalah pendekatan yang muncul untuk
menghambat perkembangan tumor (66), sedangkan metformin adalah penghambat O
kombinasi metformin dan puasa intermiten menunjukkan pengurangan
terkuat dalam pertumbuhan tumor tanpa menyebabkan penurunan
berat badan atau toksisitas. Ini menunjukkan lebih banyak strategi
potensial untuk mengobati tumor dengan metformin dapat dikembangkan di masa d
Kanker Payudara
Kanker payudara (Kanker payudara) merupakan salah satu keganasan
yang paling sering terjadi pada wanita. Ini didorong oleh banyak jalur
seluler dan insidennya meningkat seiring bertambahnya usia (67).
Metabolisme glukosa seluler terkait erat dengan proliferasi dan
perkembangan kanker payudara. Beberapa penelitian menunjukkan
bahwa metformin mengurangi kejadian kanker payudara pada pasien
T2D (68). Sel kanker menunjukkan peningkatan penyerapan glukosa
dan metabolisme dan lebih memilih glikolisis daripada OXPHOS, yang
disebut "efek Warburg." Keistimewaan metformin yang dicatat adalah
menurunkan kadar glukosa, sehingga membatasi ketersediaan energi
untuk sel kanker. Metformin juga terbukti menurunkan ekspresi FAS,
komponen penting dari jalur sintesis asam lemak, sehingga
mempengaruhi kelangsungan hidup sel kanker.
Kanker payudara negatif tiga kali lipat (TNBC) adalah jenis kanker
payudara yang sulit disembuhkan, karena tidak adanya terapi target
yang disetujui dan kemoterapi yang efektif dengan toksisitas rendah (69).
BACH1 (BTB dan CNC homologi 1) dilaporkan menjadi pengatur utama
glikolisis dan OXPHOS di TNBC, dan karena itu terkait dengan efek
Warburg. Sebuah penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa
heme dapat menekan ekspresi BACH1 dan membantu dalam
pengobatan TNBC (70). Baru-baru ini, sebuah penelitian menunjukkan
bahwa terapi kombinasi heme dan metformin secara signifikan
menghambat pertumbuhan tumor dan sangat menekan TNBC (71).
Temuan ini memberi kami wawasan baru dalam penggunaan metformin
yang dikombinasikan dengan obat lain untuk mengobati tumor.
Kanker Darah Dalam
perkembangan dan pengobatan multiple myeloma (MM), pensinyalan
AKT menempati tempat yang penting. Pada MM, ekspresi AKT selalu
tinggi, bahkan pada stadium lanjut (72). Studi menunjukkan bahwa
metformin menghambat pensinyalan AKT/mTOR, sehingga mengganggu
proliferasi sel MM. Selanjutnya, metformin juga dapat menghambat
GRP78 (protein pengatur glukosa 78) untuk lebih merusak pembentukan
autophagosome dan meningkatkan apoptosis, memperkuat efek anti-
myeloma dari brotezomib (73).
Leukemia terdiri dari 2,8% dari semua kanker dan 3,4% dari kematian
terkait kanker di seluruh dunia. Aktivasi menyimpang dari jalur PI3K/
AKT/mTOR adalah salah satu fitur biokimia yang paling umum dari
leukemia (74). Metformin menghambat pensinyalan AKT/mTOR, dan
karena itu mungkin menjadi pendekatan yang efektif untuk mengobati
leukemia. Metformin memiliki peran yang bermanfaat dalam
3 April 2020 | Jilid 11 | Pasal 191
Machine Translated by Google
Lv dan Guo
limfoma manusia dengan menghambat pensinyalan mTOR tanpa
keterlibatan AKT, dan penekanan mTOR selanjutnya mengarah
pada penekanan pertumbuhan sel B dan sel T (75).
Kanker Kolorektal Kanker
kolorektal (KKR) juga merupakan salah satu kanker paling umum
di dunia, dengan insiden yang meningkat di negara-negara
berpenghasilan rendah dan menengah. Baru-baru ini, banyak
penelitian, termasuk penelitian fundamental, uji klinis, dan studi
epidemiologi, menunjukkan bahwa metformin mungkin menjadi
kandidat obat kemoprevensi untuk mengurangi risiko
perkembangan CRC. Pada tahun 2004, sebuah laporan telah
menunjukkan hubungan antara metformin dan CRC (76), dan pada
tahun-tahun berikutnya, efek menguntungkan dari metformin pada
regulasi pengembangan CRC dilaporkan dalam beberapa penelitian
(77). Metformin dapat memberikan efek farmakodinamiknya
melalui sumbu usus-otak-hati, tetapi mekanisme ini memerlukan
eksplorasi lebih lanjut. Di usus, metformin meningkatkan ambilan glukosa dan konsentrasi laktat.
Pemberian metformin meningkatkan kumpulan asam empedu di
usus, yang dapat mempengaruhi sekresi GLP-1 dan kadar
kolesterol. Selain itu, metformin mengubah mikrobioma,
mempengaruhi regulasi metabolisme, seperti homeostasis
glukosa, metabolisme lipid, dan metabolisme energi (78).
Perubahan ini berkontribusi pada penghambatan perkembangan
dan kemajuan CRC.
Kanker Endometrium Kanker
endometrium adalah keganasan kelima yang paling umum pada
wanita dengan insiden meningkat baik di negara maju dan
berkembang (79). Metabolisme yang tidak teratur yang disebabkan
oleh sindrom metabolik seperti obesitas dan hiperglikemia
berhubungan dengan perkembangan kanker endometrium.
Metformin adalah obat anti-diabetes yang efektif, penelitian telah
menunjukkan efek menguntungkan dari metformin pada
perkembangan kanker endometrium. Studi menunjukkan
pemberian metformin meningkatkan tingkat kelangsungan hidup
pada pasien diabetes dengan kanker endometrium (80). Mekanisme menguntungkan pada penurunan berat badan. Pada tikus,
yang terlibat dalam efek metformin dalam mengobati kanker
endometrium terutama penekanan OXPHOS mitokondria dan
aktivasi AMPK, yang kemudian menghambat berbagai jalur
metabolisme, termasuk STAT3, ZEB-1, ACC, mTOR, dan IGF-1. Ini
menyebabkan sintesis protein dan sintesis asam lemak menurun,
apoptosis dan autophagy meningkat, proliferasi sel dan
perkembangan siklus sel menurun, yang semuanya memiliki kontribusi
Melanoma
Melanoma adalah kanker kulit paling agresif dan bertanggung
jawab atas hampir 80% kematian terkait kanker kulit. Karena
kemampuan invasif yang kuat, melanoma sering bermetastasis
ke kelenjar getah bening, hati, paru-paru, dan bahkan sistem saraf pusat (81).
Karena ketahanannya yang kuat terhadap terapi dan
kemampuannya untuk melepaskan diri dari respon imun,
melanoma merupakan masalah kesehatan masyarakat yang sulit.
Saat ini, tersedia dua antibodi untuk pengobatan melanoma, yaitu
ipilimumab (anti-CTLA-4) dan nivolumab (anti-PD-1) (82). Namun,
55-60% pasien tidak menanggapi pengobatan ini, dan strategi
pengobatan baru sangat dibutuhkan. Metformin dapat menginduksi penghentian
Perbatasan dalam Endokrinologi | www.frontiersin.org 4 April 2020 | Jilid 11 | Pasal 191
Manfaat Metformin pada Penyakit
fase G0-G1 dalam sel melanoma. Studi lain menunjukkan bahwa
metformin dapat melemahkan pertumbuhan melanoma dan
metastasis melalui penghambatan ekspresi TRB3 (tribbles
pseudokinase 3) pada model tikus non-diabetes dan diabetes (83).
Karena efek aktivasi AMPK, metformin dapat mempengaruhi
kematian dan proliferasi sel melanoma dan lingkungan mikro tumor.
Akan menarik untuk menyelidiki efek pengobatan kombinasi
metformin dengan terapi saat ini atau obat lain untuk mengobati
melanoma.
Kanker Tulang
Dibandingkan dengan kanker yang dimulai di jaringan tulang itu
sendiri, invasi dari kanker metastatik, terutama kanker payudara,
paru-paru, dan prostat, ke dalam tulang lebih sering terjadi (84).
Semua jenis kanker tulang mempengaruhi proses osteolitik, dan
metastasis osteoblastik terjadi melalui aktivasi osteoklas atau
faktor stimulan yang bertanggung jawab untuk proliferasi,
diferensiasi, dan pembentukan osteoblas (85). RANKL (aktivator
reseptor ligan faktor nuklir kappa-B) penting dalam penekanan
proliferasi dan diferensiasi osteoklas, yang dihambat oleh AMPK
pada pengobatan metformin. Terlebih lagi, metformin menekan
proliferasi, migrasi, dan invasi sel kanker tulang melalui jalur
pensinyalan AMPK/mTOR/S6 atau MMP2/MMP9 (86).
METFORMIN DAN OBESITAS
Angka kejadian obesitas meningkat pesat dalam beberapa tahun
terakhir karena perubahan gaya hidup. Obesitas adalah penyakit
kronis multifaktor yang disertai dengan sindrom metabolik terkait
lainnya, seperti diabetes, penyakit hati berlemak, dan CVD.
Obesitas disebabkan oleh ketidakseimbangan antara asupan dan
pengeluaran energi (87). Mengumpulkan bukti menunjukkan
bahwa metformin mungkin menjadi terapi potensial untuk obesitas
dan disfungsi metabolik terkait. Pada individu non-diabetes,
metformin terbukti memberikan efek yang lemah tetapi
pengobatan metformin selama 14 minggu secara signifikan
mencegah obesitas yang diinduksi diet tinggi lemak dan respons
inflamasi terkait melalui peningkatan ekspresi FGF21 (faktor
pertumbuhan fibroblas 21), hormon metabolisme kunci yang
meningkatkan lipolisis pada jaringan adiposa putih untuk
mencegah akumulasi lemak ( 88). Selain itu, metformin dapat
terhadap obesitas
mencegah penekanan kanker
pada tikusendometrium.
dengan meningkatkan aktivitas
metabolisme jaringan adiposa coklat (BAT), jaringan dengan
mitokondria yang melimpah. Melalui aksi UCP1 (uncoupling
protein 1), BAT mampu menghilangkan energi yang terikat secara
kimia sebagai panas, sebuah proses yang dikenal sebagai
thermogenesis. Dengan pencitraan PET/CT, ditemukan bahwa
metformin
sebagian besar diambil oleh BAT in vivo melalui
peningkatan ekspresi OCT (organic cation transporter) (10). Ditunjukkan bahw
Selain itu, sebuah penelitian menunjukkan bahwa pada tikus,
metformin memodulasi mikrobiota usus dan mencegah obesitas
akibat diet tinggi lemak, yang meningkatkan kelimpahan bakteri
penghasil asam lemak rantai pendek dan menurunkan keragaman
mikroba (90). Kemampuan untuk meningkatkan metabolisme
glukosa jugasiklus
dapatselberkontribusi
dalam pada pelemahan obesitas.
Machine Translated by Google
Lv dan Guo
METFORMIN DAN PENYAKIT HATI
Hati, yang memainkan peran penting dalam fisiologi seluruh
tubuh, terutama homeostasis glukosa dan metabolisme lipid,
adalah organ target utama metformin. Disfungsi hati dapat
menyebabkan banyak penyakit, seperti diabetes, penyakit hati
berlemak non-alkohol (NAFLD), sirosis, hepatitis non-alkohol
(NASH), dan karsinoma hepatoseluler (HCC). Studi menunjukkan
bahwa metformin aman pada pasien dengan sirosis dan
menurunkan risiko kematian sebesar 57%. Pada pasien diabetes,
metformin menyebabkan 50% pengurangan kejadian HCC dan
meningkatkan kelangsungan hidup terutama dengan
mempengaruhi pertumbuhan sel dan angiogenesis melalui jalur
pensinyalan PI3K/AKT/mTOR (91). Namun, manfaat metformin
dalam mengobati NAFLD dan hepatitis masih kontroversial.
Dalam percobaan hewan, ditemukan bahwa metformin mencegah
perkembangan penyakit hati berlemak yang diinduksi diet tinggi
lemak pada tikus ob/ob, yang menunjukkan penurunan kandungan metformin sebagian besar mengurangi massa ventrikel kiri
trigliserida hati (92). Pada manusia, metformin juga ditemukan
untuk mengurangi kejadian penyakit hati berlemak dan
menyebabkan respon histologis (93). Namun, penelitian lain
menunjukkan bahwa metformin gagal memperbaiki histologi hati,
steatosis hati, dan peradangan (94). Kurang dari 10 kasus
hepatotoksisitas metformin telah dilaporkan, yang dapat dijelaskan dengan asupan obat lain yang berpotensi hepatotoksik (95).
Kontributor utama NAFLD adalah gangguan lipogenesis de
novo hepatik, suatu proses yang relevan dengan beberapa faktor
transkripsi, termasuk SREBP (protein pengikat elemen pengatur
sterol), ChREBP (protein pengikat elemen respons karbohidrat),
dan LXR (reseptor X hati) . Faktor-faktor ini mempengaruhi
ekspresi enzim kunci lipogenesis, seperti FAS (asam lemak
sintase) dan SCD1 (stearoyl CoA desaturase 1) (96). Resistensi
insulin juga mampu menginduksi NAFLD dengan teori “two-hit”
yang terkenal. Pengobatan metformin menginduksi aktivasi
AMPK, yang mengarah pada pengurangan penghambatan ACC
(acetyl-CoA carboxylase) atau SREBP1c, yang pada gilirannya
mengurangi oksidasi asam lemak dan menekan sintesis asam
lemak. Sementara itu, metformin memodulasi sintesis adipokin
seperti TNF-alpha dan IL-6, yang meningkatkan oksidasi asam lemak osteoporosis,
Jalur mTOR mungkin memainkan peran penting dalam efek ini,
khususnya di HCC. Disarankan juga bahwa metformin dapat
menginduksi ekspresi FGF21, akibatnya mencegah penyakit hati
berlemak yang diinduksi diet tinggi lemak pada tikus (88).
METFORMIN DAN KARDIOVASKULAR
PENYAKIT
CVD merupakan salah satu penyebab utama kematian dan
kecacatan di dunia. Penyebab CVD beragam dan termasuk
merokok, diabetes, obesitas, hiperlipemia, dan hipertensi.
Diabetes, baik diabetes tipe 1 maupun T2D, sering ditemukan
bersamaan dengan CVD (97). Hiperglikemia menginduksi stres
oksidatif, mengakibatkan disfungsi lipoprotein dan disfungsi
endotel, meningkatkan risiko CVD. Metformin, obat
antihiperglikemik yang umum, terbukti menurunkan kejadian
CVD pada pasien diabetes. Melalui pengaktifan AMPK, metformin
menghambat modifikasi yang dimediasi alfa-dikarbonil
Perbatasan dalam Endokrinologi | www.frontiersin.org
Manfaat Metformin pada Penyakit
residu apolipoprotein, akibatnya memperbaiki disfungsi high
density lipoprotein (HDL) dan mengurangi modifikasi low density
lipoprotein (LDL). Pengurangan disfungsi HDL meningkatkan
transportasi kolesterol dan mengurangi risiko kardiovaskular.
Selain itu, metformin meningkatkan tingkat stres oksidatif endotel
dan melemahkan peradangan yang diinduksi hiperglikemia,
mengurangi terjadinya CVD (98).
T2D juga dikaitkan dengan insiden gagal jantung yang lebih
tinggi. Laporan menunjukkan bahwa pasien dengan diabetes
menyumbang hampir sepertiga dari kasus gagal jantung (99).
Telah ditunjukkan bahwa metformin meningkatkan status energi
miokard melalui perbaikan lipid seluler dan metabolisme glukosa
melalui AMPK (100). Baru-baru ini, uji coba terkontrol secara
acak pada pasien dengan penyakit arteri koroner tanpa diabetes
menunjukkan bahwa metformin secara signifikan mengurangi
hipertrofi ventrikel kiri (LVH), salah satu faktor prognostik paling
kuat pada penyakit arteri koroner. Studi ini menemukan bahwa
berdasarkan tinggi badan, massa ventrikel kiri, berat badan, dan
stres oksidatif (101). Beberapa penelitian telah melaporkan
manfaat metformin pada penyakit kardiovaskular dan gagal
jantung pada pasien dengan atau tanpa diabetes, dan akan menarik untuk me
METFORMIN DAN PENUAAN
Penuaan dianggap sebagai fakta kehidupan yang tidak dapat
dihindari dan dimodulasi oleh faktor genetik dan makanan.
Kualitas hidup orang secara bertahap memburuk, akhirnya
kehilangan kemampuan perawatan diri dan dirawat di rumah
sakit. Dari zaman kuno hingga modern, orang terus mencari
berbagai jenis obat untuk meningkatkan umur atau rentang
kesehatan mereka (102). Penurunan kemampuan untuk
meregenerasi jaringan yang rusak dan kemunduran dalam proses
homeostatis dianggap sebagai ciri biologis penuaan (103).
Penuaan meningkatkan kemungkinan banyak hasil kesehatan,
termasuk diabetes, CVD, penyakit arteri koroner, kanker, depresi,
dan menurunkan danlipogenesis de novoneurodegeneratif,
terutama penyakit (9). seperti
penyakit Alzheimer (AD) dan penyakit Parkinson (PD). Biasanya,
penyebab utama penuaan adalah kerusakan DNA dan autophagy.
Penuaan adalah hasil dari kerusakan DNA, yang dapat diinduksi
oleh ROS, alkilasi, hidrolisis, bahan kimia, dan ultraviolet dan
radiasi lainnya (104). Faktor genetik dan lingkungan yang terlibat
dalam regulasi autophagy juga merupakan faktor penting dalam
proses penuaan (105). Penggunaan klinis metformin dalam
penuaan baru saja dimulai. Di Caenorhabditis elegans, metformin
terbukti memperpanjang umur, tetapi tidak ada efek nyata pada
penuaan yang diamati pada manusia. Namun, metformin
meningkatkan penyakit terkait penuaan, seperti diabetes, CVD,
dan gangguan kognitif, yang menyebabkan umur panjang pada
pasien ini. Pada pasien T2D, metformin menurunkan risiko
kematian terkait diabetes sebesar 42% (106). Uji klinis lain
menunjukkan bahwa pengobatan metformin selama sekitar 24
minggu meningkatkan kinerja kognitif dan mengurangi gejala depresi (107).
Mekanisme dimana metformin mempengaruhi proses penuaan
sebagian tergantung pada regulasi metabolisme glukosa.
Dengan menghambat kompleks mitokondria I, metformin mengurangi
5 April 2020 | Jilid 11 | Pasal 191
Machine Translated by Google
Lv dan Guo Manfaat Metformin pada Penyakit

TABEL 1 | Efek menguntungkan dari metformin pada penyakit.

Penyakit mata pelajaran Karakteristik Efek Referensi

T2D Manusia 289 pasien yang menerima metformin (850 mg Glukosa plasma puasa dan kadar HbA1c (22)
setiap hari hingga 850 mg tiga kali sehari) selama 29 minggu menurun

Manusia 451 pasien yang menerima metformin Kadar glukosa plasma puasa menurun (23)
(500–2.000 mg setiap hari) selama 14 minggu dengan cara yang bergantung pada dosis

Manusia 5 tahun acak dan buta ganda Kadar glukosa plasma puasa menurun (24)
uji klinis

Manusia 632 orang menerima metformin dan Kontrol glukosa yang lebih baik daripada metformin (22)
glibenklamid selama 29 minggu monoterapi

Manusia 372 orang yang menerima metformin dan Kontrol glukosa yang lebih baik daripada metformin (25)
glimepriride monoterapi

Manusia Pengobatan metformin dan troglitazone untuk 3 Kadar glukosa plasma puasa lebih rendah daripada (26)
bulan monoterapi metformin

Manusia Kombinasi metformin dengan DPP4 Kontrol glukosa yang lebih baik daripada metformin (27, 28)
inhibitor, inhibitor SGLT2, GLP1 monoterapi
agonis reseptor
Manusia 96 atau 390 pasien yang menerima metformin Kontrol glukosa dan berat badan yang lebih baik (29, 30)
dan insulin daripada terapi metformin

Manusia Pasien gangguan kognitif dengan Sensitivitas insulin meningkat, insulin puasa (31)
metabolisme glukosa abnormal menerima level menurun
metformin

Kanker payudara Manusia Pasien T2D yang menerima metformin Insiden kanker payudara pada T2D (68)
dikurangi

Sel tumor manusia Terapi kombinasi heme dan Pertumbuhan tumor terhambat (71)
dan tikus metformin

Kanker darah Garis sel dan Sel induk atau pasien, metformin saja atau Pertumbuhan dan proliferasi sel terganggu (73, 75)
manusia kombinasi dengan agen lain
Kanker kolorektal Garis sel dan Garis sel atau pasien yang menerima metformin Perkembangan dan kemajuan CRC (77, 78)
manusia terhambat

Kanker endometrium Manusia Pasien diabetes dengan kanker endometrium Tingkat kelangsungan hidup pasien ini meningkat (80)
menerima metformin
melanoma Sel manusia dan Sel atau tikus yang diobati dengan metformin Pertumbuhan sel dan metastasis terhambat (83)
tikus

Kanker tulang Manusia dan tikus Pasien atau tikus yang menerima metformin Pertumbuhan dan proliferasi sel ditekan (86)

Kegemukan Manusia dan tikus Pengobatan metformin pada manusia obesitas dan Penurunan berat badan pada manusia; peningkatan lipolisis (89, 90)
tikus dan termogenesis pada tikus
HCC Manusia Pasien diabetes yang diobati dengan metformin Risiko kematian meningkat (91)
NAFLD Manusia dan tikus Manusia atau tikus dengan penyakit hati berlemak Kandungan trigliserida hati menurun (92, 93)
diobati dengan metformin

CVD Manusia Pasien dengan atau tanpa diabetes menerima Terjadinya CVD menurun (98, 101)
metformin

penuaan Manusia Pasien gangguan kognitif yang diobati dengan Penyakit terkait penuaan membaik dan (107–109)
metformin risiko kematian menurun

AKI dan CKD Manusia Pasien yang menerima pemberian oral Struktur dan fungsi ginjal membaik (113, 114)
metformin

produksi endogen ROS dan kemudian menurun fungsi (108). Karena peran protektifnya, metformin bisa menjadi
kerusakan DNA (60). Dengan mengaktifkan AMPK, metformin mampu pilihan yang baik untuk intervensi farmakologis terhadap penuaan dan
menghambat pensinyalan NF-kB dan melemahkan peradangan sel (108). penyakit terkait penuaan pada individu dengan atau tanpa diabetes.
Metformin juga menyebabkan penurunan kadar insulin, dan menekan
Pensinyalan IGF-1 dan pensinyalan mTOR, semuanya menghasilkan
dalam menekan peradangan dan autophagy yang bermanfaat METFORMIN DAN PENYAKIT GINJAL
untuk proses penuaan (109). Selain itu, metformin terbukti memiliki
fungsi dalam regulasi mikrobioma, yang mungkin Cedera ginjal akut (AKI) dan penyakit ginjal kronis (CKD)
cara lain untuk mempengaruhi penuaan (110). Selain itu, metformin mengurangiadalah dua penyakit ginjal utama yang didefinisikan sebagai
cedera saraf dan memperbaiki kekurangan oksigen/glukosa, hilangnya fungsi ginjal yang terjadi dalam beberapa jam atau hari
dengan demikian meningkatkan kelangsungan hidup saraf dan pelindung saraf
dan hilangnya fungsi ginjal secara progresif yang terjadi pada

Perbatasan dalam Endokrinologi | www.frontiersin.org 6 April 2020 | Jilid 11 | Pasal 191

Machine Translated by Google
Lv dan Guo
GAMBAR 1 | Ringkasan metformin pada penyakit yang berbeda dan mekanisme utama yang mendasarinya.
beberapa bulan atau tahun, masing-masing (111). Pengobatan yang
efektif untuk penyakit ini masih kurang. Diabetes dianggap sebagai
penyebab penting penyakit ginjal, dan metformin merupakan kandidat
yang menarik untuk mengobati penyakit ginjal, meskipun
penggunaannya dibatasi sebelumnya (112). Studi menunjukkan bahwa
pemberian metformin oral setiap hari dapat memperbaiki fibrosis
ginjal dan menormalkan struktur dan fungsi ginjal. Efek ini dapat
dimediasi oleh jalur pensinyalan AMPK, yang dapat mengatur
pertumbuhan sel dan pemanfaatan energi. Studi lain menemukan
bahwa dalam model tikus CKD, metformin dapat menekan cedera
ginjal dan meningkatkan fungsi ginjal, melalui pensinyalan ACC yang
dimediasi AMPK (113). Pada manusia, metformin juga bermanfaat
untuk penyakit ginjal. Kecuali untuk efek pada pasien dengan cedera
ginjal yang diinduksi diabetes, uji klinis menunjukkan bahwa
pemberian metformin terus menerus meningkatkan fungsi ginjal dan
kelangsungan hidup pada pasien dengan AKI dan CKD (114). Perlu
dicatat bahwa dosis metformin yang tepat sangat penting dalam
pengobatan penyakit ginjal. Mekanisme yang mendasari peran
protektif ginjal metformin ini mungkin terkait dengan regulasi
pemanfaatan glukosa, penurunan peradangan sel, dan stres oksidatif.
KESIMPULAN
Metformin adalah obat klinis yang banyak digunakan dengan banyak
manfaat (Tabel 1), yang melalui jalur pensinyalan yang berbeda
(Gambar 1). Fitur yang paling luar biasa dari metformin adalah anti-
hiperglikemia. Penelitian seluler dan hewan telah menemukan bahwa
metformin menghambat ekspresi gen glukoneogenik di jalur
bergantung AMPK atau jalur independen, untuk menekan produksi
glukosa hepatik. Selain itu, metformin menurunkan kadar glukosa
melalui gangguan pemanfaatan laktat
Perbatasan dalam Endokrinologi | www.frontiersin.org
Manfaat Metformin pada Penyakit
untuk glukoneogenesis, meningkatkan transportasi dan penyerapan
glukosa, atau mengubah mikrobiota usus. Akumulasi uji klinis telah
mengevaluasi bahwa metformin memiliki manfaat pada kanker yang berbeda.
Metformin mencegah pertumbuhan, kelangsungan hidup, dan
metastasis sel tumor dan juga mengubah lingkungan mikro tumor
untuk menekan perkembangan kanker. Mekanisme molekuler yang
mendasarinya termasuk penghambatan pensinyalan mTOR, aktivasi
p53, autophagy dan apoptosis, penurunan generasi ROS, kerusakan
DNA, dan respons inflamasi. Selain itu, metformin terbukti memiliki
efek menguntungkan pada penyakit hati, obesitas, penyakit
kardiovaskular, penyakit terkait usia, dan penyakit ginjal, sehingga
akhirnya menurunkan risiko kematian. Tindakan metformin ini terkait
dengan aktivasi AMPK atau penghambatan kompleks mitokondria I,
yang selanjutnya mempengaruhi metabolisme sel. Semua pengetahuan
ini membantu kita untuk memahami aksi metformin pada penyakit,
yang dapat memberikan target terapi baru yang potensial.
Fungsi metformin, bagaimanapun, rumit dan perlu dieksplorasi lebih
lanjut. Mengingat keamanannya yang diketahui dan penggunaan
jangka panjang pada manusia, metformin menjadi pilihan pengobatan
yang menjanjikan untuk banyak penyakit.
KONTRIBUSI PENULIS
ZL dan YG meneliti data, menulis, meninjau, dan mengedit naskah.
YG memiliki akses penuh ke semua data dalam penelitian dan
bertanggung jawab atas naskah.
PENDANAAN
Pekerjaan ini didukung oleh hibah dari National Natural Science
Foundation (81700750).
7 April 2020 | Jilid 11 | Pasal 191
Machine Translated by Google
Lv dan Guo
REFERENSI
1. Bailey CJ. Metformin: tinjauan sejarah. diabetes. (2017) 60:1566–76.
doi: 10.1007/s00125-017-4318-z
2. Duncan LJ, Clarke BF. Farmakologi dan cara kerja sulfonilurea hipoglikemik dan
diguanida. Annu Rev Pharmacol. (1965) 5:151–62. doi: 10.1146/
annurev.pa.05.040165.001055
3. Witter LA. Mekarnya lilac Prancis. J Clin Invest. (2001) 108:1105– 7. doi: 10.1172/
JCI14178
4. Papanagnou P, Stivarou T, Tsironi M. Efek plastik antineo yang tidak
dieksploitasi dari obat anti-diabetes yang tersedia secara komersial. obat-
obatan. (2016) 9:24. doi: 10.3390/ph9020024 5. Blonde L, Dipp S, Cadena
D. Kombinasi rencana terapi penurun glukosa pada DMT2: pertimbangan
berdasarkan kasus. Adv Ada. (2018) 35:939–65. doi: 10.1007/
s12325-018-0694-0 6. Gandini S, Puntoni M, Heckman-Stoddard BM, Dunn
BK, Ford L, Decensi A, dkk. Metformin dan risiko kanker dan kematian:
tinjauan sistematis dan meta-analisis dengan mempertimbangkan bias
dan pembaur. Kanker Sebelumnya Res. (2014) 7:867–85. doi:
10.1158/1940-6207.CAPR-13-0424 7. Morales DR, Morris AD. Metformin
dalam pengobatan dan pencegahan kanker.
Ann Rev Med. (2015) 66:17–29. doi: 10.1146/annurev-med-062613-093128 8.
Lamanna C, Monami M, Marchionni N, Mannucci E. Pengaruh metformin pada
kejadian kardiovaskular dan kematian: meta-analisis uji klinis acak. Diabetes
Obes Metab. (2011) 13:221–8. doi: 10.1111/j.1463-1326.2010.01349.x
9. Bhat A, Sebastiani G, Bhat M. Tinjauan sistematis: aplikasi pencegahan
dan terapeutik metformin pada penyakit hati. Dunia J Hepatol. (2015)
7:1652–9. doi: 10.4254/wjh.v7.i12.1652 10. Breining P, Jensen JB, Sundelin
EI, Gormsen LC, Jakobsen S, Busk M, dkk. Metformin menargetkan jaringan
adiposa coklat in vivo dan mengurangi konsumsi oksigen in vitro.
Diabetes Obes Metab. (2018) 20:2264–73.
doi: 10.1111/dom.13362
11. Pelindung C, Eriksson O, Lindholm D. Obat diabetes dan gangguan neurologis:
pandangan baru dan kemungkinan terapeutik. Lancet Diabetes Endokrinol. (2014)
2:256–62. doi: 10.1016/S2213-8587(13)70125-6 12. Neven E, Vervaet B, Merek K,
Gottwald-Hostalek U, Opdebeeck B, De Mare A, dkk. Metformin mencegah
perkembangan penyakit ginjal kronis yang parah dan gangguan mineral dan
tulang yang terkait. Ginjal Int. (2018) 94:102–13. doi: 10.1016/j.kint.2018.01.027
13. Batandier C, Guigas B, Detaille D, El-Mir MY, Fontaine E, Rigoulet M, dkk.
Produksi ROS yang diinduksi oleh fluks elektron terbalik pada kompleks rantai
pernapasan 1 dihambat oleh metformin. J Bioenergi Biomember. (2006) 38:33–
42. doi: 10.1007/s10863-006-9003-8 14. Viollet B, Guigas B, Sanz Garcia N, Leclerc
J, Foretz M, Andreelli F. Mekanisme seluler dan molekuler metformin: tinjauan umum.
Klinik Ilmu =. (2012) 122:253–70. doi: 10.1042/CS20110386
15. Zhou G, Myers R, Li Y, Chen Y, Shen X, Fenyk-Melody J, dkk. Peran protein kinase
teraktivasi AMP dalam mekanisme aksi metformin. J Clin Invest. (2001) 108:1167–
74. doi: 10.1172/JCI13505
16. Pryor R, Cabreiro F. Mengganti metformin: obat lama dengan trik baru di
kantong pengikatnya. Biochem J. (2015) 471:307–22. doi: 10.1042/
BJ20150497 17. Zhang CS, Li M, Ma T, Zong Y, Cui J, Feng JW, dkk. Metformin
mengaktifkan AMPK melalui jalur lisosom. Metab Sel. (2016) 24:521– 2.
doi: 10.1016/j.cmet.2016.09.003 18. Hardie DG, Ross FA, Hawley SA.
AMPK: sensor nutrisi dan energi yang mempertahankan homeostasis energi.
Nat Rev Mol Sel Biol. (2012) 13:251–62. doi: 10.1038/nrm3311 19. Lin SC,
Hardie DG. AMPK: penginderaan glukosa serta status energi seluler.
Metab Sel. (2018) 27:299–313. doi: 10.1016/j.cmet.2017.10.009
20. Martin M, Marais R. Metformin: obat diabetes untuk kanker, atau obat
kanker untuk penderita diabetes? J Clin Oncol. (2012) 30:2698–700. doi:
10.1200/JCO.2012.42.1677 21. Stynen B, Abd-Rabbo D, Kowarzyk J, Miller-
Fleming L, Aulakh SK, Garneau P, dkk. Perubahan keadaan biokimia sel
terungkap dalam dinamika kompleks homomer protein. Sel. (2018)
175:1418–29. doi: 10.1016/j.cell.2018. 09.050
22. Defronzo RA, Goodman AM. Khasiat metformin pada pasien dengan
diabetes mellitus yang tidak tergantung insulin. Multicenter
Perbatasan dalam Endokrinologi | www.frontiersin.org
Manfaat Metformin pada Penyakit
Kelompok Studi Metformin. N Engl J Med. (1995) 333:541–9. doi: 10.1056/
NEJM199508313330902
23. Garber AJ, Duncan TG, Goodman AM, Mills DJ, Rohlf JL. Kemanjuran
metformin pada diabetes tipe II: hasil percobaan double-blind, terkontrol
plasebo, dosis-respons. Apakah J Med. (1997) 103:491–7. doi: 10.1016/
S0002-9343(97)00254-4 24. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, Herman WH,
Holman RR, Jones NP, dkk.
Daya tahan glikemik monoterapi rosiglitazone, metformin, atau glyburide.
N Engl J Med. (2006) 355:2427–43. doi: 10.1056/NEJMoa066224
25. Charpentier G, Fleury F, Kabir M, Vaur L, Halimi S. Peningkatan kontrol
glikemik dengan penambahan glimepiride ke monoterapi metformin pada
pasien diabetes tipe 2. Obat Diabetes. (2001) 18:828–34. doi: 10.1046/
j.1464-5491.2001.00582.x
26. Fonseca V, Rosenstock J, Patwardhan R, Salzman A. Pengaruh terapi
kombinasi metformin dan rosiglitazone pada pasien dengan diabetes
mellitus tipe 2: uji coba terkontrol secara acak. JAMA. (2000) 283:1695–
702. doi: 10.1001/jama.283.13.1695 27. Rosenstock J, Chuck L, Gonzalez-
Ortiz M, Merton K, Craig J, Capuano G, dkk. Terapi kombinasi awal dengan
canagliflozin plus metformin versus masing-masing komponen sebagai
monoterapi untuk diabetes tipe 2 yang naif obat. Perawatan Diabetes.
(2016) 39:353–62. doi: 10.2337/dc15-1736 28. Softeland E, Meier JJ,
Vangen B, Toorawa R, Maldonado-Lutomirsky M, Broedl UC. Empagliflozin
sebagai terapi tambahan pada pasien dengan diabetes tipe 2 yang tidak
terkontrol secara memadai dengan linagliptin dan metformin: uji coba
kelompok paralel, double-blind, acak selama 24 minggu. Perawatan
Diabetes. (2017) 40:201–9. doi: 10.2337/dc16-1347
29. Yki-Jarvinen H, Ryysy L, Nikkila K, Tulokas T, Vanamo R, Heikkila M.
Perbandingan rejimen insulin waktu tidur pada pasien dengan diabetes mellitus
tipe 2. Sebuah uji coba terkontrol secara acak. Ann Intern Med. (1999) 130:389–
96. doi: 10.7326/0003-4819-130-5-199903020-00002
30. Wulffele MG, Kooy A, Lehert P, Taruhan D, Ogterop JC, Borger Van Der Burg B,
dkk. Kombinasi insulin dan metformin dalam pengobatan diabetes tipe 2.
Perawatan Diabetes. (2002) 25:2133–40. doi: 10.2337/diacare.25.12.2133 31. Lin
Y, Wang K, Ma C, Wang X, Gong Z, Zhang R, dkk. Evaluasi metformin pada peningkatan
kognitif pada pasien dengan gangguan kognitif vaskular non-demensia dan
metabolisme glukosa abnormal. Neurosci Penuaan Depan. (2018) 10:227. doi:
10.3389/fnagi.2018.00322 32. Li Y, Tan J, Wang Q, Duan C, Hu Y, Huang W.
Membandingkan efek individu metformin dan rosiglitazone dan kombinasinya pada
wanita gemuk dengan sindrom ovarium polikistik: uji coba terkontrol secara
acak . steril fertil. (2019) 113:197–204. doi: 10.1016/j.fertnstert.2019.09.011 33.
Rowan JA, Hague WM, Gao W, Battin MR, Moore MP. Metformin versus insulin
untuk pengobatan diabetes gestasional. N Engl J Med. (2008) 358:2003–15. doi:
10.1056/NEJMoa0707193
34. Rowan JA, Rush EC, Plank LD, Lu J, Obolonkin V, Coat S, dkk. Metformin pada
diabetes gestasional: tindak lanjut keturunan (MiG TOFU): komposisi tubuh dan
hasil metabolisme pada usia 7-9 tahun. BMJ Buka Diabetes Res Care. (2018)
6:e000456. doi: 10.1136/bmjdrc-2017-000456
35. Cherney DZI, Lam TKT. Sebuah firasat untuk metformin. Metab Sel. (2018)
28:808–10. doi: 10.1016/j.cmet.2018.11.012
36. Shaw RJ, Lamia KA, Vasquez D, Koo SH, Bardeesy N, Depinho RA, dkk. Kinase
LKB1 memediasi homeostasis glukosa di hati dan efek terapeutik metformin.
Sains. (2005) 310:1642–6. doi: 10.1126/science.1120781
37. Fullerton MD, Galic S, Marcinko K, Sikkema S, Pulinilkunnil T, Chen ZP, dkk. Situs
fosforilasi tunggal di Acc1 dan Acc2 mengatur homeostasis lipid dan efek
sensitisasi insulin dari metformin. Nat Med. (2013) 19:1649–54. doi: 10.1038/
nm.3372
38. Foretz M, Hebrard S, Leclerc J, Zarrinpashneh E, Soty M, Mithieux G, dkk.
Metformin menghambat glukoneogenesis hati pada tikus secara independen dari
jalur LKB1/AMPK melalui penurunan status energi hati. J Clin Invest. (2010)
120:2355–69. doi: 10.1172/JCI40671
39. Madiraju AK, Erion DM, Rahimi Y, Zhang XM, Braddock DT, Albright RA, dkk.
Metformin menekan glukoneogenesis dengan menghambat dehidrogenase
gliserofosfat mitokondria. Alam. (2014) 510:542–6. doi: 10.1038/nature13270
40. He L, Sabet A, Djedjos S, Miller R, Sun X, Hussain MA, dkk. Metformin dan insulin
menekan glukoneogenesis hepatik melalui fosforilasi protein pengikat CREB.
Sel. (2009) 137:635–46. doi: 10.1016/j.cell.2009.03.016
8 April 2020 | Jilid 11 | Pasal 191
Machine Translated by Google
Lv dan Guo
41. Herzig S, Long F, Jhala US, Hedrick S, Quinn R, Bauer A, dkk. CREB
mengatur glukoneogenesis hati melalui koaktivator PGC-1. Alam. (2001)
413:179–83. doi: 10.1038/35093131
42. Howell JJ, Hellberg K, Turner M, Talbott G, Kolar MJ, Ross DS, dkk.
Metformin menghambat pensinyalan mTORC1 hati melalui mekanisme
tergantung dosis yang melibatkan AMPK dan kompleks TSC. Metab Sel.
(2017) 25:463–71. doi: 10.1016/j.cmet.2016.12.009
43. Miller RA, Chu Q, Xie J, Foretz M, Violet B, Birnbaum MJ. Biguanides menekan
pensinyalan glukagon hepatik dengan menurunkan produksi AMP siklik. Alam.
(2013) 494:256–60. doi: 10.1038/nature11808 44. Hunter RW, Hughey CC, Lantier
L, Sundelin EI, Peggie M, Zeqiraj E, dkk. Metformin mengurangi produksi glukosa hati
dengan menghambat fruktosa-1-6-bisphosphatase. Nat Med. (2018) 24:1395–406.
doi: 10.1038/s41591-018-0159-7 45. Gunton JE, Delhanty PJ, Takahashi S, Baxter
RC. Metformin dengan cepat meningkatkan aktivasi reseptor insulin di hati
manusia dan memberi sinyal secara istimewa melalui substrat-2 reseptor insulin. J
Clin Endokrinol Metab. (2003) 88:1323–32. doi: 10.1210/jc.2002-021394
46. Kristensen JM, Treebak JT, Schjerling P, Goodyear L, Wojtaszewski JF.
Dua minggu pengobatan metformin menginduksi peningkatan yang bergantung
pada AMPK dari penyerapan glukosa yang dirangsang insulin pada otot soleus
tikus. Am J Fisiol Endokrinol Metab. (2014) 306:E1099–109. doi: 10.1152/
ajpendo.004 17.2013
47. Gu S, Shi J, Tang Z, Sawhney M, Hu H, Shi L, dkk. Perbandingan efek penurunan
glukosa metformin dan acarbose pada diabetes mellitus tipe 2: analisis meta.
PLoS SATU. (2015) 10:e0126704. doi: 10.1371/journal.pone.0126704 48. Qin J, Li
Y, Cai Z, Li S, Zhu J, Zhang F, dkk. Sebuah studi asosiasi metagenome-lebar mikrobiota
usus pada diabetes tipe 2. Alam. (2012) 490:55–60. doi: 10.1038/nature11450
49. Karlsson FH, Tremaroli V, Nookaew I, Bergstrom G, Behre CJ, Fagerberg B, dkk.
Metagenom usus pada wanita Eropa dengan kontrol glukosa normal, terganggu
dan diabetes. Alam. (2013) 498:99-103. doi: 10.1038/nature12198
50. Wu H, Esteve E, Tremaroli V, Khan MT, Caesar R, Manneras-Holm L, dkk.
Metformin mengubah mikrobioma usus individu dengan diabetes tipe 2 yang naif
pengobatan, berkontribusi pada efek terapeutik obat. Nat Med. (2017) 23:850–8.
doi: 10.1038/nm.4345
51. Sun L, Xie C, Wang G, Wu Y, Wu Q, Wang X, dkk. Mikrobiota usus dan FXR usus
memediasi manfaat klinis metformin. Nat Med. (2018) 24:1919–29. doi: 10.1038/
s41591-018-0222-4
52. Podhorecka M, Ibanez B, Dmoszynska A. Metformin - potensi efek anti kanker
dan anti penuaannya. Postepi Hig Med Dosw. (2017) 71:170–5. doi:
10.5604/01.3001.0010.3801 53. Gwinn DM, Shackelford DB, Egan DF, Mihaylova
MM, Mery A, Vasquez DS, dkk. Fosforilasi AMPK dari raptor memediasi pos
pemeriksaan metabolik. Sel Mol. (2008) 30:214–26. doi: 10.1016/j.molcel.2008.03.003
54. Thompson MD, Cole DE, Jose PA, protein aksesori reseptor berpasangan
Chidiac P. G dan sinyal: wawasan farmakogenomik. Metode Mol Biol. (2014) 1175:121–
52. doi: 10.1007/ 978-1-4939-0956-8_7 55. Kisfalvi K, Eibl G, Sinnett-Smith J,
Rozengurt E. Metformin mengganggu crosstalk antara G protein-coupled receptor
dan sistem sinyal reseptor insulin dan menghambat pertumbuhan kanker pankreas.
Kanker Res. (2009) 69:6539– 45. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-0418
56. Hollstein M, Sidransky D, Vogelstein B, Harris CC. mutasi p53 pada kanker
manusia. Sains. (1991) 253:49–53. doi: 10.1126/science.1905840 57. Cerezo
M, Tichet M, Abbe P, Ohanna M, Lehraiki A, Rouaud F, dkk.
Metformin memblokir invasi melanoma dan perkembangan metastasis dengan
cara yang bergantung pada AMPK / p53 Kanker Mol Ada. (2013) 12:1605–15. doi:
10.1158/1535-7163.MCT-12-1226-T
58. Saxton RA, Sabatini DM. pensinyalan mTOR dalam pertumbuhan, metabolisme,
dan penyakit. Sel. (2017) 169:361–71. doi: 10.1016/j.cell.2017.03.035 59. Kalender
A, Selvaraj A, Kim SY, Gulati P, Brule S, Viollet B, dkk. Metformin, independen dari
AMPK, menghambat mTORC1 dengan cara yang bergantung pada GTPase.
Metab Sel. (2010) 11:390–401. doi: 10.1016/j.cmet.2010.03.014 60. Algire C,
Moiseeva O, Deschenes-Simard X, Amrein L, Petruccelli L, Birman E, dkk. Metformin
mengurangi spesies oksigen reaktif endogen dan kerusakan DNA terkait. Kanker
Sebelumnya Res. (2012) 5:536–43. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-11-0536
Perbatasan dalam Endokrinologi | www.frontiersin.org
Manfaat Metformin pada Penyakit
61. Kurelac saya, Umesh Ganesh N, Iorio M, Porcelli AM, Gasparre G. Efek
multifaset metformin pada lingkungan mikro tumor. Sel Semin
Dev Biol. (2019) 98:90–7. doi: 10.1016/j.semcdb.2019.05.010
62. Sui X, Xu Y, Wang X, Han W, Pan H, Xiao M. Metformin: obat baru namun
kontroversial dalam pencegahan dan pengobatan kanker. Mol Farmasi.
(2015) 12:3783–91. doi: 10.1021/acs.molpharmaceut.5b00577 63.
Moiseeva O, Deschenes-Simard X, St-Germain E, Igelmann S, Huot G, Cadar
AE, dkk. Metformin menghambat fenotipe sekretori terkait penuaan
dengan mengganggu aktivasi IKK/NF-kappaB. Sel Penuaan. (2013)
12:489–98. doi: 10.1111/acel.12075
64. Blandino G, Valerio M, Cioce M, Mori F, Casadei L, Pulito C, dkk. Metformin
memunculkan efek antikanker melalui modulasi berurutan DICER dan c-
MYC. Komunitas Nat. (2012) 3:865. doi: 10.1038/ncomms1859 65. Elgendy
M, Ciro M, Hosseini A, Weiszmann J, Mazzarella L, Ferrari E, dkk. Kombinasi
hipoglikemia dan metformin merusak plastisitas dan pertumbuhan
metabolik tumor dengan memodulasi PP2A-GSK3beta-MCL-1 Axis.
Sel Kanker. (2019) 35:798–815 e795. doi: 10.1016/j.ccell.2019.03.007
66. Raffaghello L, Lee C, Safdie FM, Wei M, Madia F, Bianchi G, dkk. Resistensi
stres diferensial yang bergantung pada kelaparan melindungi sel-sel
normal tetapi tidak sel kanker terhadap kemoterapi dosis tinggi. Proc Natl
Acad Sci USA. (2008) 105:8215– 20. doi: 10.1073/pnas.0708100105 67. Tao
Z, Shi A, Lu C, Song T, Zhang Z, Zhao J. Kanker payudara: epidemiologi dan
etiologi. Biokimia Sel. (2015) 72:333–8. doi: 10.1007/s12013-014-0459-6 68.
Kasznicki J, Sliwinska A, Drzewoski J. Metformin pada kanker
pencegahan dan terapi. Ann Transl Med. (2014) doi: 10.3978/ 2:57.
j.issn.2305-5839.2014.06.01
69. Bianchini G, Balko JM, Mayer IA, Sanders ME, Gianni L. Triple-negatif kanker
payudara: tantangan dan peluang penyakit heterogen. Nat Rev Clin Oncol.
(2016) 13:674–90. doi: 10.1038/nrclinonc.2016.66 70. Zenke-Kawasaki Y,
Dohi Y, Katoh Y, Ikura T, Ikura M, Asahara T, dkk. Heme menginduksi ubiquitinasi
dan degradasi faktor transkripsi Bach1.
Sel Mol Biol. (2007) 27:6962–71. doi: 10.1128/MCB.02415-06
71. Lee J, Yesilkanal AE, Wynne JP, Frankenberger C, Liu J, Yan J, dkk. Terapi
kombinasi kanker payudara yang efektif yang menargetkan metabolisme
BACH1 dan mitokondria. Alam. (2019) 568:254–8. doi: 10.1038/
s41586-019-1005-x 72. Keane NA, Glavey SV, Krawczyk J, O'dwyer M. AKT
sebagai target terapi pada multiple myeloma. Pakar Berpendapat Ada
Target. (2014) 18:897–915. doi: 10.1517/14728222.2014.924507 73.
Jagannathan S, Abdel-Malek MA, Malek E, Vad N, Latif T, Anderson KC, dkk.
Layar farmakologis mengungkapkan metformin yang menekan autophagy
yang bergantung pada GRP78 untuk meningkatkan efek anti-myeloma dari bortezomib.
Leukemia. (2015) 29:2184–91. doi: 10.1038/leu.2015.157 74.
Polak R, Buitenhuis M. Modul pensinyalan PI3K/PKB sebagai pengatur utama
hematopoiesis: implikasi untuk strategi terapeutik pada leukemia. Darah. (2012)
119:911–23. doi: 10.1182/blood-2011-07-366203 75. Shi WY, Xiao D, Wang L, Dong
LH, Yan ZX, Shen ZX, dkk. Aktivasi metformin / AMPK terapeutik memblokir
pertumbuhan sel limfoma melalui penghambatan jalur mTOR dan induksi
autophagy. Kematian Sel Dis. (2012) 3:e275. doi: 10.1038/cddis.2012.13
76. Yang YX, Hennessy S, Lewis JD. Terapi insulin dan risiko kanker kolorektal pada
pasien diabetes mellitus tipe 2. Gastroenterologi. (2004) 127:1044– 50. doi:
10.1053/j.gastro.2004.07.011 77. Zhang ZJ, Zheng ZJ, Kan H, Song Y, Cui W, Zhao
G, dkk. Mengurangi risiko kanker kolorektal dengan terapi metformin pada pasien
dengan diabetes tipe 2: meta-analisis. Perawatan Diabetes. (2011) 34:2323–8. doi:
10.2337/dc11-0512 78. McCreight LJ, Bailey CJ, Pearson ER. Metformin dan
saluran pencernaan. diabetes. (2016) 59:426–35. doi: 10.1007/s00125-015-3844-9 79.
Fitzmaurice C, Allen C, Barber RM, Barregard L, Bhutta ZA, Brenner H, dkk.
Insiden kanker global, regional, dan nasional, kematian, tahun hidup yang hilang,
tahun hidup dengan kecacatan, dan tahun hidup yang disesuaikan dengan
kecacatan untuk 32 kelompok kanker, 1990 hingga 2015: analisis sistematis untuk
Global Burden of Disease Study. JAMA Onkol. (2017) 3:524–48. doi: 10.1001/
jamaoncol.2016.5688 80. Ko EM, Walter P, Jackson A, Clark L, Franasiak J, Bolac
C, dkk. Metformin dikaitkan dengan peningkatan kelangsungan hidup pada kanker
endometrium. Ginkol Onkol. (2014) 132:438–42. doi: 10.1016/j.ygyno.2013.11.021
81. Demierre MF. Epidemiologi dan pencegahan melanoma kulit. Pilihan Perawatan
Curr Oncol. (2006) 7:181–6. doi: 10.1007/s11864-006-0011-z
9 April 2020 | Jilid 11 | Pasal 191
Machine Translated by Google
Lv dan Guo
82. Eggermont AM, Spatz A, Robert C. Melanoma kulit. Lanset. (2014) 383:816–
27. doi: 10.1016/S0140-6736(13)60802-8
83. Li K, Zhang TT, Wang F, Cui B, Zhao CX, Yu JJ, dkk. Metformin menekan
perkembangan melanoma dengan menghambat asetilasi SMAD3 yang
dimediasi KAT5, aktivitas transkripsi, dan ekspresi TRIB3. Onkogen.
(2018) 37:2967–81. doi: 10.1038/s41388-018-0172-9
84. Linnard-Palmer L. Penggunaan simulasi untuk prinsip keselamatan keperawatan
onkologi pediatrik: memastikan praktik yang kompeten melalui penggunaan
mnemonik, peta jalan kemoterapi, dan pembelajaran berbasis kasus. J Pediatr
Nurs. (2012) 27:283–6. doi: 10.1016/j.pedn.2012.02.001 85. Mundy GR. Metastasis
ke tulang: penyebab, konsekuensi dan peluang terapeutik. Nat Rev Kanker. (2002)
2:584–93. doi: 10.1038/nrc867 86. Lee YS, Kim YS, Lee SY, Kim GH, Kim BJ, Lee
SH, dkk. AMP kinase bertindak sebagai regulator negatif RANKL dalam diferensiasi
osteoklas. Tulang. (2010) 47:926–37. doi: 10.1016/j.bone.2010.08.001 87. Despres
JP, Lemieux I. Obesitas perut dan sindrom metabolik. Alam.
(2006) 444:881–7. doi: 10.1038/nature05488
88. Kim EK, Lee SH, Jhun JY, Byun JK, Jeong JH, Lee SY, dkk. Metformin mencegah
perlemakan hati dan meningkatkan keseimbangan adiposa putih/coklat pada
model tikus obesitas dengan menginduksi FGF21. Peradangan Mediator. (2016)
2016:5813030. doi: 10.1155/2016/5813030
89. Karise I, Bargut TC, Del Sol M, Aguila MB, Mandarim-De-Lacerda CA.
Metformin meningkatkan biogenesis mitokondria dan termogenesis dalam
adiposit coklat tikus. Farmakoter Bioma. (2019) 111:1156–65. doi: 10.1016/
j.biopha.2019.01.021 90. Zhang X, Zhao Y, Xu J, Xue Z, Zhang M, Pang X,
dkk. Modulasi mikrobiota usus oleh berberin dan metformin selama pengobatan
obesitas yang diinduksi diet tinggi lemak pada tikus. Sci Rep. (2015)
5:14405. doi: 10.1038/srep14405 91. Singh S, Singh PP, Singh AG, Murad
MH, Sanchez W. Obat anti-diabetes dan risiko kanker hepatoseluler: tinjauan
sistematis dan meta-analisis. Am J Gastroenterol. (2013) 108:881–91. doi:
10.1038/ajg.2013.5 92. Lin HZ, Yang SQ, Chuckaree C, Kuhajda F, Ronnet
G, Diehl AM. Metformin membalikkan penyakit hati berlemak pada tikus
gemuk yang kekurangan leptin. Nat Med. (2000) 6:998–1003. doi: 10.1038/79697
93. Lavine JE, Schwimmer JB, Van Natta ML, Molleston JP, Murray KF,
Rosenthal P, dkk. Pengaruh vitamin E atau metformin untuk pengobatan
penyakit hati berlemak nonalkohol pada anak-anak dan remaja: uji coba
terkontrol acak TONIC. JAMA. (2011) 305:1659–68. doi: 10.1001/
jama.2011.520 94. Tiikkainen M, Hakkinen AM, Korsheninnikova E, Nyman
T, Makimattila S, Yki-Jarvinen H. Pengaruh rosiglitazone dan metformin
pada kandungan lemak hati, resistensi insulin hati, pembersihan insulin,
dan ekspresi gen pada jaringan adiposa pada pasien dengan diabetes tipe 2.
Diabetes. (2004) 53:2169–76.
doi: 10.2337/diabetes.53.8.2169
95. Kerucut CJ, Bachyrycz AM, Murata GH. Hepatotoksisitas terkait dengan terapi
metformin dalam pengobatan diabetes mellitus tipe 2 dengan penyakit hati
berlemak nonalkohol. Ann Farmakoter. (2010) 44:1655–9. doi: 10.1345/aph.1P099
96. Musso G, Cassader M, Gambino R. Steatohepatitis non-alkohol: target molekuler
yang muncul dan strategi terapi. Penemuan Narkoba Nat Rev. (2016) 15:249–74.
doi: 10.1038/nrd.2015.3 97. Raber I, McCarthy CP, Vaduganathan M, Bhatt DL,
Wood DA, Cleland JGF, dkk. Naik turunnya aspirin dalam pencegahan utama penyakit
kardiovaskular. Lanset. (2019) 393:2155–67. doi: 10.1016/S0140-6736(19)30541-0
98. Kheniser KG, Kashyap SR, Kasumov T. Tinjauan sistematis: penilaian efek
metformin pada modifikasi dan fungsi lipoprotein. Praktek Ilmu Obes. (2019) 5:36–45.
doi: 10.1002/osp4.309
99. Kinsara AJ, Ismail YM. Metformin pada pasien gagal jantung. Indian Heart J. (2018)
70:175–6. doi: 10.1016/j.ihj.2017.05.009
Perbatasan dalam Endokrinologi | www.frontiersin.org
Manfaat Metformin pada Penyakit
100. Dziubak A, Wojcicka G, Wojtak A, Beltowski J. Efek metabolik metformin
pada gagal jantung. Int J Mol Sci. (2018) 19:2869. doi: 10.3390/ijms19102869
101. Mohan M, Al-Talabany S, Mckinnie A, Mordi IR, Singh JSS, Gandy SJ,
dkk.
Percobaan terkontrol acak metformin pada hipertrofi ventrikel kiri pada
pasien dengan penyakit arteri koroner tanpa diabetes: percobaan MET
REMODEL. Eur Heart J. (2019) 40:3409–17. doi: 10.1093/eurheartj/ ehz203
102. Fontana L, Partridge L, Longo VD. Memperpanjang rentang hidup sehat–
dari ragi hingga manusia. Sains. (2010) 328:321–6. doi: 10.1126/sains.
1172539
103. Losordo DW, Henry TD. Definisi baru penuaan? Mengukur kapasitas regeneratif
pada pasien. Lingkaran Res. (2016) 119:774–5. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.309622
104. Hoeijmakers JH. Kerusakan DNA, penuaan, dan kanker. N Engl J Med. (2009)
361:1475–85. doi: 10.1056/NEJMra0804615
105. Rubinsztein DC, Marino G, Kroemer G. Autophagy dan penuaan. Sel. (2011)
146:682–95. doi: 10.1016/j.cell.2011.07.030
106. Pengaruh kontrol glukosa darah intensif dengan metformin pada komplikasi pada
pasien kelebihan berat badan dengan diabetes tipe 2 (UKPDS 34). Kelompok
Studi Diabetes Calon Inggris (UKPDS). Lanset. (1998) 352:854–65. doi: 10.1016/
S0140-6736(98)07037-8
107. Guo M, Mi J, Jiang QM, Xu JM, Tang YY, Tian G, dkk. Metformin dapat menghasilkan
efek antidepresan melalui peningkatan fungsi kognitif di antara pasien depresi
dengan diabetes mellitus. Clin Exp Pharmacol Physiol. (2014) 41:650–6. doi:
10.1111/1440-1681.12265 108. Valencia WM, Palacio A, Tamariz L, Florez H.
Metformin dan penuaan: meningkatkan hasil penuaan di luar kendali glikemik. diabetes.
(2017) 60:1630–8. doi: 10.1007/s00125-017-4349-5
109. Lagu YM, Lee YH, Kim JW, Ham DS, Kang ES, Cha BS, dkk. Metformin meredakan
hepatosteatosis dengan memulihkan induksi autophagy yang dimediasi SIRT1
melalui jalur protein kinase-independen yang diaktifkan AMP. Autofagi. (2015)
11:46–59. doi: 10.4161/15548627.2014.984271 110. Barzilai N, Crandall JP,
Kritchevsky SB, Espeland MA. Metformin sebagai alat untuk menargetkan penuaan.
Metab Sel. (2016) 23:1060–5. doi: 10.1016/j.cmet.2016.05.011 111. Chawla LS,
Kimmel PL. Cedera ginjal akut dan penyakit ginjal kronis: sindrom klinis terintegrasi.
Ginjal Int. (2012) 82:516–24. doi: 10.1038/ki.2012.208
112. Misbin RI, Green L, Stadel BV, Gueriguian JL, Gubbi A, Fleming GA.
Asidosis laktat pada pasien dengan diabetes yang diobati dengan
metformin. N Engl J Med. (1998) 338:265–6. doi: 10.1056/
NEJM199801223380415 113. Lee M, Katerelos M, Gleich K, Galic S, Kemp BE, Mount PF, dkk.
Fosforilasi Asetil-KoA Karboksilase oleh AMPK Mengurangi Fibrosis Ginjal dan
Penting untuk Efek Anti-Fibrotik Metformin. J Am Soc Nephrol. (2018) 29:2326–
36. doi: 10.1681/ASN.20188010050 114. Bell S, Farran B, Mcgurnaghan S,
McCrimmon RJ, Leese GP, Petrie JR, dkk. Risiko cedera ginjal akut dan kelangsungan
hidup pada pasien yang diobati dengan Metformin: studi kohort observasional.
Nefrol BMC. (2017) 18:163. doi: 10.1186/s12882-017-0579-5
Benturan Kepentingan: Para penulis menyatakan bahwa penelitian dilakukan
tanpa adanya hubungan komersial atau keuangan yang dapat ditafsirkan sebagai
potensi benturan kepentingan.
Copyright © 2020 Lv and Guo. Ini adalah artikel akses terbuka yang didistribusikan
di bawah ketentuan Lisensi Atribusi Creative Commons (CC BY). Penggunaan,
distribusi atau reproduksi di forum lain diperbolehkan, asalkan penulis asli dan
pemilik hak cipta dikreditkan dan publikasi asli dalam jurnal ini dikutip, sesuai
dengan praktik akademik yang diterima. Penggunaan, distribusi, atau reproduksi
tidak diizinkan yang tidak sesuai dengan persyaratan ini.
10 April 2020 | Jilid 11 | Pasal 191