MENERJEMAHKAN JURNAL INTERNASIONAL

TUGAS STASE ILMU PENYAKIT KULIT DAN KELAMIN

Pembimbing:

dr. Maristella Rosalina, Sp. DV

Disusun oleh

Sendy Saputra

102122

KEPANITERAAN KLINIK

STASE ILMUPENYAKIT KULIT DAN KELAMIN

RS HJ. BUNDA HALIMAH BATAM

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS BATAM

TAHUN 2023
 Methotrexate Use and Monitoring in Patients with Psoriasis: A Consesus
Report Based on a Danish Expert Meeting

Penulis:
Line Raaby1, Claus Zachariae2, Monika Østensen3, Lene Heickendorff4, Peter
Thielsen5, Henning Grønbæk6, Lone Skov2, Nini Kyvsgaard7, Jakob T. Madsen8,
Michael Heidenheim9, Anne T. Funding10, Gitte Strauss11, Rune Lindberg12, Lars
Iversen1
Departments of1 Dermatology, 4
Clinical Biochemistry, 6
Hepatology and
Gastroenterology and 7
Paediatrics, Aarhus University Hospital, Aarhus,
Departments of 2Dermatology and Allergy and 5Hepatology and Gastroenterology,
Herlev and Gentofte Hospital, University of Copenhagen, Hellerup, Denmark,
3
National Advisory Unit on Pregnancy and Rheumatic Diseases, Department of
Rheumatology, Trondheim University Hospital, Trondheim, Norway,
8
Department of Dermatology and Allergy Centre, Odense University Hospital,
Institute of Clinical Research, University of Southern Denmark, Odense,
9
Department of Dermatology, Copenhagen University Hospital, Roskilde,
10
Dermatology Clinic, Hudlaegecenter Nord, Aalborg, Dermatology Clinic,
11

Copenhagen, and 12Dermatology Clinic, Odense, Denmark

Abstrak:
Methotrexate (MTX) telah digunakan dalam pengobatan psoriasis dan penyakit
dermatologis lainnya selama lebih dari 50 tahun. Namun, ada bukti terbatas
mengenai efek, dosis dan pemantauannya, dan kurangnya konsensus mengenai
bagaimana obat harus digunakan dalam praktik sehari-hari. Meskipun penggunaan
MTX diatur oleh pedoman, seperti Pedoman S3 Eropa dan pedoman National
Institute for Health and Care Excellence (NICE), penting untuk mendiskusikan
dan menyesuaikan pedoman ini dengan standar nasional. Pertemuan ahli diadakan
di Denmark pada akhir tahun 2014, untuk mencapai konsensus mengenai
penggunaan MTX dalam praktik dermatologis di Denmark. Peserta termasuk
dokter kulit, ahli hepatologi, dokter anak, ahli biokimia klinis dan rheumatologist.
Topik yang dibahas adalah: pemantauan penyakit hati, efek teratogenik MTX,
risiko kanker, dan penggunaan MTX pada anak-anak. Di sini kami melaporkan
kesimpulan dari pertemuan pakar ini mengenai penggunaan MTX dalam praktik
dermatologis.
Kata Kunci: Psoriasis, Penyakit Kulit, Metotreksat.

Metotreksat (MTX) adalah antagonis asam folat yang pertama kali digunakan
dalam pengobatan leukemia akut pada awal 1950-an dan selanjutnya untuk
pengobatan tumor padat. MTX dosis rendah juga telah berhasil digunakan untuk
pengobatan rheumatoid arthritis dan psoriasis; dan selama 25 tahun terakhir, MTX
telah menjadi standar perawatan dalam pengobatan 2 penyakit ini. Efek MTX
awalnya digambarkan sebagai anti-proliferatif, karena obat menginduksi
penghambatan sintesis purin, metionin dan timidilat, dan dengan demikian
menghambat sintesis DNA. MTX diangkut ke dalam sel baik oleh pembawa folat
atau dengan difusi pasif, dan poliglutamat sekali di dalam sel. Sementara MTX
memiliki waktu paruh 5-8 jam, poliglutamat MTX dipertahankan dalam sel dan
jaringan selama beberapa minggu atau lebih. Disarankan bahwa pengobatan MTX
dosis rendah, misalnya dosis yang digunakan pada psoriasis, mungkin juga
memiliki efek anti-inflamasi, termasuk peningkatan kadar adenosin, dan MTX
telah terbukti memodulasi sel imun dan menurunkan tingkat tumor necrosis factor
alpha. TNFα), di antara efek lainnya.

PENGGUNAAN DERMATOLOGI DARI METHOTREXATE

MTX telah digunakan dalam pengobatan psoriasis sedang hingga berat
selama bertahun-tahun; namun, uji coba terkontrol acak pertama tidak dilakukan
hingga tahun 2003. Studi ini membandingkan MTX dengan siklosporin. MTX
kemudian dibandingkan dengan biologis yang berbeda dalam uji coba terkontrol
acak lainnya. Meski begitu, bukti pengaruhnya masih terbatas. Namun, MTX
digunakan untuk pengobatan berbagai gangguan dermatologis, termasuk pityriasis
rubra pilaris, dermatitis atopik, urtikaria kronis, pityriasis lichenoides, gangguan
pelepuhan, lupus eritematosus kulit, skleroderma lokal, vaskulitis, sarkoidosis
kulit, dermatomiositis, dan granuloma annulare. Laporan ini berfokus pada
pengalaman dengan MTX dalam pengobatan psoriasis.
Untuk indikasi dermatologis, MTX digunakan dalam dosis rendah
dibandingkan dengan yang digunakan dalam onkologi. Tidak ada penelitian yang
menetapkan dosis awal atau pemeliharaan terbaik untuk indikasi dermatologis,
meskipun beberapa penelitian telah membandingkan dosis MTX yang berbeda
dalam pengobatan psoriasis. Rekomendasi umum pada psoriasis dimulai dengan
5-15 mg sekali seminggu, dengan peningkatan dosis hingga 25-30 mg setiap
minggu, tergantung pada respon klinis. Dosis MTX yang digunakan untuk
penyakit dermatologis lainnya serupa dengan yang digunakan pada psoriasis.
Perhatian dianjurkan saat merawat pasien lanjut usia dan pasien dengan gangguan
fungsi ginjal.
Menurut pedoman National Institute for Health and Care Excellence
(NICE), respons pengobatan maksimum biasanya terlihat 16-24 minggu setelah
memulai pengobatan, meskipun efek maksimal kadang-kadang akan tercapai
dalam 8-12 minggu pengobatan dengan dosis mingguan 15 mg. Baik PASI75,
yang sama dengan pengurangan 75% manifestasi kulit psoriasis, dan kualitas
hidup pasien membaik secara signifikan setelah pengobatan dengan MTX. Dalam
uji coba terkontrol secara acak, 62% pasien mencapai PASI50 setelah 16 minggu
pengobatan, sedangkan 36% mencapai PASI75. Namun, karena dosis awal MTX
yang rendah (7,5 mg), angka ini cenderung diremehkan. Hal ini didukung oleh
studi retrospektif di mana 40% dan 62% pasien mencapai PASI75 setelah 12 dan
24 minggu pengobatan MTX, masing-masing. Di Denmark, biasanya
direkomendasikan untuk mengevaluasi efek setelah 12 minggu pengobatan
psoriasis dengan dosis maksimum MTX yang dapat ditoleransi.
Dalam dermatologi, MTX diberikan secara oral atau sebagai injeksi
subkutan. Secara umum, rute pemberian oral adalah pilihan pertama karena
kesederhanaan dan harga yang lebih murah. Namun, jika efikasinya kurang atau
efek samping yang tidak dapat diterima, dianjurkan untuk mengubah rute
 pemberian menjadi injeksi subkutan, yang dapat meningkatkan efikasi dan
tolerabilitas.
Beberapa efek samping MTX dosis rendah yang paling umum, seperti
mual, anoreksia, kelelahan, dan malaise, sangat tidak nyaman bagi pasien, meski
tidak berbahaya. Efek samping ini bergantung pada dosis dan biasanya terjadi
pada awal terapi, dan dapat dikurangi dengan suplementasi asam folat. MTX
dapat menyebabkan supresi hematopoietik, oleh karena itu pemantauan biokimia
hematopoietik direkomendasikan selama pengobatan. MTX juga dapat
menyebabkan pansitopenia; namun, ini adalah efek samping yang jarang terjadi
pada dosis rendah yang digunakan pada penyakit dermatologis. Kemampuan
MTX untuk menginduksi toksisitas hati merupakan efek samping penting yang
dibahas secara rinci di bawah ini.
Meskipun kemanjuran MTX lebih rendah daripada terapi biologis yang
digunakan pada psoriasis, MTX adalah yang pertama lini pengobatan sistemik
untuk psoriasis di Denmark karena efektivitas biaya dan pengalaman yang luas
dalam penggunaan obat ini diperoleh selama bertahun-tahun. Oleh karena itu,
MTX sangat sering digunakan dalam pengaturan dermatologis; namun, pedoman
nasional tentang cara memantau pengobatan MTX masih kurang. Tujuan dari
makalah ini adalah untuk memberikan rekomendasi mengenai penggunaan MTX
dalam pengaturan dermatologis. Rekomendasi mengenai indikasi, dosis dan uji
laboratorium dirangkum dalamTabel I.
Tabel 1. Rekomendasi terkait penggunaan metotreksat (MTX)
Indikasi Dosis (berdasarkan Kontrol Pemeriksaan
konsesus sesuai Laboratorium Pra- Laboratorium Selama
pertemuan pakar Perawatan Pengobatan
Denmark)
Psoriasis sedang hingga Dosis yang dikurangi Jumlah darah Enzim Jumlah darah Enzim hati
berat direkomendasikan hati Fungsi ginjal Fungsi ginjal PIIINP
untuk lansia (10 PIIINP
Keterlibatan di lokasi mg/minggu) dan (Lihat informasi tambahan
berdampak tinggi mereka yang Mempertimbangkan: pada Gbr. 1)
(wajah atau tangan) mengalami gangguan Tes kehamilan
ginjal atau disfungsi HIV * Karena MTX diketahui
sumsum tulang (2,5–5
Fototerapi atau Hepatitis B dan C T- menginduksi peningkatan
mg/minggu) ALT sementara, tes darah
pengobatan topikal yang spot
tidak memadai harus dilakukan 4–6 hari
* Suplementasi asam setelah asupan MTX
* Penggunaan MTX pada folat 5 mg dianjurkan
penyakit dermatologis minimal 24 jam
lainnya tidak setelah asupan MTX
diperbolehkan
Kontraindikasi mutlak Kontraindikasi Vaksin Interaksi obat
relatif
Infeksi parah Gangguan ginjal atau Vaksin hidup tidak Peningkatan
Penyakit hati yang parah hati Usia tua Kolitis dianjurkan selama hepatotoksisitas
Gagal ginjal ulserativa pengobatan (etanol, leflunomida,
Wanita hamil/menyusui Riwayat hepatitis retinoid, tetrasiklin)
Penyalahgunaan alkohol Kurangnya kepatuhan Vaksinasi influenza Penurunan eliminasi
Disfungsi sumsum Keinginan aktif untuk tahunan MTX oleh ginjal
tulang / perubahan memiliki anak bagi direkomendasikan (colchicines, ciclosporin,
hematologis wanita usia subur (mungkin kurang NSAID, penisilin,
Imunodefisiensi Radang perut efektif) probenesid, salisilat,
Tukak peptik akut Gagal jantung sulfonamida)
Fungsi paru-paru kongestif Pertimbangkan
berkurang secara vaksinasi hepatitis A Peningkatan risiko
signifikan * Asupan alkohol total dan B sebelum sumsum tulang dan
selama perawatan memulai pengobatan toksisitas gastrointestinal
*Pertimbangkan interval harus dibatasi hingga (kloramfenikol,
bebas MTX ayah selama 3 3-7 unit per minggu kotrimoksazol, agen
bulan sebelum konsepsi sitostatik, etanol, NSAID,
pirimetamin,
sulfonamida) Interaksi
dengan pengikatan
protein plasma
(barbiturat, kotrimoksazol,
fenitoin, probenesid,
NSAID, sulfonamida)

METHOTREXAT DAN PEMANTAUAN HATI

MTX telah diakui sebagai obat hepatotoksik, yang dapat membatasi
penggunaan terapeutiknya. Berdasarkan literatur dan diskusi pada pertemuan
kami, kami menyarankan pendekatan yang dirangkum dalamGambar 1sebelum
dan selama pengobatan dengan MTX. Singkatnya, sebelum pengobatan, enzim
hati dan procollagen III aminopeptide (PIIINP) diuji; dan jika nilai dasar
meningkat, dianjurkan fibroscan atau ganti ke pengobatan lain. Setelah memulai
pengobatan, alanine aminotransferase (ALT) diukur setelah satu minggu dan
kemudian setiap minggu kedua selama 2 bulan pertama dan kemudian setiap 3
bulan. PIIINP diukur setiap 6 bulan dan pengukuran diulangi dalam beberapa
minggu jika kadarnya meningkat dibandingkan dengan nilai awal. Kontrol lebih
lanjut diperlukan (Gbr. 1) jika ALT meningkat lebih dari 1,5 kali lipat atau jika
PIIINP meningkat dalam 3 sampel berturut-turut dan tidak dapat dijelaskan oleh,
misalnya, artritis psoriatis. Patogenesis hepatotoksisitas MTX meliputi penipisan
folat hati oleh MTX. Oleh karena itu, suplementasi folat menghasilkan penurunan
hepatotoksisitas yang nyata. Selain itu, polimorfisme dalam pengkodean gen
enzim MTHFR telah dikaitkan dengan hepatotoksisitas yang diinduksi MTX dosis
rendah. Perubahan patologis di hati setelah MTX ditandai dengan infiltrasi lemak
dengan peradangan dan fibrosis berikutnya dan berpotensi berkembang menjadi
sirosis. Sejumlah faktor risiko yang terkait dengan steatosis hati, peradangan, dan
fibrosis dapat meningkatkan risiko toksisitas hati yang diinduksi MTX (Tabel II).
Faktor risiko ini termasuk obesitas, dislipidemia dan diabetes sebagai bagian dari
sindrom metabolik dan sangat terkait dengan penyakit hati berlemak non-alkohol
(NAFLD) termasuk steatohepatitis (NASH). Selain itu, asupan alkohol yang
berlebihan dan obat hepatotoksik lainnya, misalnya obat antiinflamasi nonsteroid
(NSAID), merupakan faktor risiko yang penting.

Insiden dan prevalensi toksisitas MTX masih diperdebatkan. Namun,

terdapat sedikit keraguan bahwa dosis kumulatif berhubungan dengan
hepatotoksisitas. Dalam penelitian yang lebih tua, pemburukan pada skala
klasifikasi histologis tingkat 5 Roenigk diamati pada 28% pasien; pasien memiliki
risiko 7% untuk berkembang setidaknya satu tingkat histologis untuk setiap gram
MTX yang diambil. Insiden keseluruhan dari perubahan patologis lanjut yang
dipastikan dalam biopsi hati (tingkat IIIB atau IV) adalah 5%. Dalam meta-
analisis studi observasional baru-baru ini, 22% peningkatan risiko "fibrosis apa
pun" pada biopsi dilaporkan setelah terapi MTX. Dalam meta-analisis ini, dosis
kumulatif dan durasi Terapi MTX tidak terkait dengan fibrosis atau sirosis yang
diverifikasi biopsi. Data terbaru juga menunjukkan bahwa risiko perkembangan
sirosis dengan penyakit hati stadium akhir cukup terbatas, sebagaimana ditentukan
oleh sangat sedikitnya jumlah pasien yang terdaftar untuk transplantasi hati.

Gambar 1. Algoritma untuk pengobatan metotreksat (MTX) dan

pemantauan toksisitas hati dan fibrosis. Batas Referensi (RL), khusus
metode. *Penggunaan utama alanine aminotransferase (ALT) untuk
memantau toksisitas hati jika procollagen III aminopeptide (PIIINP)
meningkat karena, misalnya, artritis psoriatis.

Tabel II. Faktor resiko untuk toksisitas hati yang diinduksi metotreksat
(MTX)
• Faktor risiko penyakit hati
• Sindrom metabolik (obesitas, hiperlipidemia, hipertensi, diabetes melitus
tipe 2)
• Perlemakan hati non-alkohol (NAFL) dan steatohepatitis (NASH)
• Asupan alkohol di atas batas yang direkomendasikan
• Virus hepatitis B dan C kronis
• Obat hepatotoksik lainnya, misalnya obat antiinflamasi nonsteroid
• Hemokromatosis

Biopsi hati adalah standar emas untuk penilaian tingkat keparahan

penyakit hati, misalnya NASH atau penyakit hati alkoholik dengan fibrosis,
sebelum pengobatan MTX dimulai, dan juga dapat digunakan selama pengobatan
MTX. Namun, melakukan biopsi hati dikaitkan dengan peningkatan morbiditas
dan mortalitas karena risiko perdarahan, dan oleh karena itu penanda pengganti
untuk penyakit hati sering digunakan. Paling sering, cedera hati dinilai melalui
enzim hati ALT, yang meningkat pada 7,5-26% dari semua pasien yang diobati
dengan MTX tergantung pada tingkat cut-off yang digunakan. Namun, diperlukan
metode yang lebih spesifik, untuk membatasi jumlah biopsi hati dan untuk
mengevaluasi risiko fibrosis hati.
PIIINP telah digunakan dalam penilaian fibrosis hati, karena fibrogenesis
menghasilkan pelepasan protein matriks ekstraseluler tertentu, termasuk PIIINP,
ke dalam aliran darah. PIIINP adalah molekul yang berasal dari biosintesis
prokolagen tipe III. Perubahan kadar PIIINP tidak spesifik untuk penyakit
tertentu, tetapi mencerminkan keterlibatan dan perubahan metabolisme kolagen
tipe III tergantung pada aktivitas dan luasnya jaringan yang terlibat. Tingkatnya
tinggi pada anak-anak dan remaja sebagai akibat dari pertumbuhan fisiologis.
Dalam kondisi di mana terjadi akumulasi dan/atau degradasi jaringan ikat, kadar
PIIINP meningkat; dan interpretasi nilai- nilai PIIINP individu dapat menjadi
tantangan karena keterlibatan aktif bersama, merokok dan faktor lainnya dapat
menyebabkan peningkatan kadar PIIINP yang tidak terkait dengan fibrosis hati.
Oleh karena itu, PIIINP kurang bermanfaat untuk memantau pasien dengan
psoriatic arthritis, dan oleh karena itu diperlukan pengembangan biomarker lebih
lanjut.
Sebuah meta-analisis pada penilaian toksisitas hati pada pasien yang
diobati dengan MTX dengan psoriasis menghitung bahwa PIIINP memiliki
sensitivitas 77% dan spesifisitas 92%. Dengan demikian, PIIINP diharapkan
memiliki nilai prediktif negatif yang baik ketika prevalensi fibrosis berat
diperkirakan rendah. Secara umum, risiko berkembangnya fibrosis hati minimal
jika pengukuran serial PIIINP normal.
Tes Enhanced Liver Fibrosis (ELF™, Siemens Healthcare Diagnostic Inc.,
Tarrytown, NY, USA) diperkenalkan baru- baru ini sebagai tes fibrosis hati non-
invasif. Skor ELF dihitung menggunakan algoritme berdasarkan analisis PIIINP,
asam hialuronat, dan inhibitor jaringan matriks metalloproteinase-1 (TIMP-1).
Studi menunjukkan bahwa tes ELF dapat digunakan untuk mendeteksi fibrosis
kronis penyakit hati, seperti sirosis bilier primer, NAFLD dan infeksi hepatitis C
kronis, dan skor tersebut memiliki nilai diagnostik yang lebih tinggi daripada tes
individu saja. Saat ini, hanya satu penelitian yang mempelajari ELF sebagai
penanda non-invasif dari hepatotoksisitas yang diinduksi MTX. Dari penelitian ini
disimpulkan bahwa ELF mungkin setidaknya setara atau mungkin lebih unggul
dari PIIINP. Tes PIIINP yang merupakan bagian dari tes ELF berbeda dengan
radioimmunoassay Orion Ercopharm PIIINP, yang telah dipelajari secara
ekstensif. PIIINP Siemens dari tes ELF memberikan nilai yang lebih tinggi karena
standarisasi yang berbeda, tetapi nilainya relatif baik.
Selama dekade terakhir alat non-invasif lainnya, seperti elastografi
sementara dan uji fibro untuk memantau hepatotoksisitas pada pasien psoriasis
yang diobati dengan MTX, telah diperkenalkan, tetapi studi prospektif yang besar
diperlukan. Juga fibroscan untuk fibrosis hati telah tersedia dan terbukti efektif
pada penyakit hati fibrotik lainnya. Ini telah dievaluasi dalam beberapa uji coba
yang mempelajari toksisitas hati yang diinduksi MTX. Dalam studi pasien dengan
psoriasis saja, nilai median fibroscan adalah 6,4 kPa (kisaran 3,3-18,4 kPa) dan
fibroscan dengan benar mengidentifikasi 88% pasien tanpa fibrosis hati yang
signifikan berdasarkan biopsi hati (skor METAVIR < F2, fibroscan ≤ 7,1 kPa).
Namun, fibroscan belum divalidasi untuk digunakan pada pasien yang diobati
dengan MTX.

Kesimpulan: Pemantauan hati

MTX hepatotoksisitas tetap menjadi tantangan klinis pada pasien dengan
psoriasis, dan pemantauannya penting. Algoritme yang ditunjukkan pada Gambar.
1 direkomendasikan, dan pentingnya mengenali peningkatan risiko fibrosis hati
pada kelompok pasien berisiko (Tabel II) ditekankan. Modalitas pencitraan baru
dan biomarker untuk fibrosis hati memberikan dasar untuk penilaian toksisitas
hati MTX non-invasif. Alat ini akan mengurangi kebutuhan untuk biopsi hati
selama tindak lanjut pasien yang menerima pengobatan MTX.
METOTREKSAT DAN KEHAMILAN
MTX bersifat embriotoksik pada manusia dan hewan (47). Berbagai
bentuk embriopati telah dijelaskan setelah paparan selama minggu kehamilan 5-8.
Malformasi yang paling parah adalah "sindrom aminopterin" yang terdiri dari
beberapa sistem saraf pusat (SSP), kelainan tulang dan jantung. Studi prospektif
baru pada pasien dengan rheumatoid arthritis menunjukkan tidak ada peningkatan
aborsi spontan atau malformasi kongenital ketika MTX diberikan 6-0 bulan
sebelum konsepsi. Namun, ketika diberikan dengan dosis 10-20 mg/minggu
selama trimester pertama, tingkat aborsi spontan yang tinggi (20-40%) dan sedikit
peningkatan malformasi kongenital dengan berbagai cacat tunggal dan gabungan,
serta cacat jantung pada dosis tinggi telah diamati (48). Oleh karena itu, MTX
harus dihentikan pada wanita 1-3 bulan sebelum kehamilan yang direncanakan.
Suplementasi asam folat harus diberikan kepada semua pasien usia subur yang
menerima pengobatan MTX, dan suplementasi harus dilanjutkan selama trimester
pertama bahkan setelah penarikan MTX sebelum kehamilan yang direncanakan.
Secara umum, MTX dengan dosis antara 5 dan 25 mg/ minggu tidak
merusak spermatogenesis. Beberapa studi kohort baru-baru ini yang menyelidiki
hasil kehamilan dari pria yang menggunakan MTX dalam waktu 3 bulan sebelum
pembuahan telah gagal menunjukkan peningkatan malformasi kongenital pada
anak-anak mereka. Interval bebas MTX paternal 3 bulan sebelum konsepsi
tampaknya tidak diperlukan. Namun, selebaran informasi obat dan European S3-
Guidelines masih merekomendasikan interval bebas MTX 3 bulan sebelum
pembuahan. Kebutuhan akan interval ini harus dipertimbangkan secara individual.

Kesimpulan: Kehamilan dan metotreksat

MTX dosis rendah yang diberikan untuk pengobatan penyakit kulit dapat
menyebabkan malformasi kongenital jika diberikan selama minggu kehamilan 5-
8. Perawatan MTX selama trimester pertama dapat meningkatkan angka aborsi
spontan. Oleh karena itu pengobatan MTX harus dihentikan 3 bulan sebelum
kehamilan yang direncanakan pada wanita. Tidak ada bukti yang menunjukkan
bahwa kesuburan pria terganggu oleh dosis standar MTX; juga tidak ada bukti
yang mendukung peningkatan tingkat cacat lahir setelah asupan MTX dosis
rendah dari pihak ayah sekitar pembuahan. Namun, Pedoman S3 Eropa masih
merekomendasikan interval bebas MTX ayah selama 3 bulan sebelum konsepsi,
dan oleh karena itu harus dipertimbangkan secara individual.

METOTREKSAT DAN KANKER

Risiko kanker pada pasien dengan penyakit inflamasi yang dimediasi
kekebalan telah diperdebatkan dalam beberapa tahun terakhir. Peradangan kronis
mungkin memiliki efek pro- tumourigenik dan pengobatan imunosupresif dapat
meningkatkan risiko, tetapi, pada saat yang sama, sel-sel inflamasi dan sitokin
mungkin memiliki efek anti-tumor.
Studi pasien dengan psoriasis telah menunjukkan peningkatan risiko
beberapa kanker padat, terutama kanker yang berhubungan dengan saluran
pernapasan, saluran kemih, dan kanker hati. Ini adalah kanker yang terkait dengan
konsumsi alkohol dan kebiasaan merokok, yang lebih sering terjadi pada pasien
psoriasis. Risiko limfoma telah terbukti sedikit meningkat pada pasien dengan
psoriasis. Pasien dengan psoriasis juga memiliki peningkatan risiko kanker kulit
non-melanoma, terutama karsinoma sel skuamosa (SCC). Peningkatan kanker
kulit non-melanoma telah dikaitkan dikaitkan dengan penggunaan pengobatan
ultraviolet (UV) sebelumnya, terutama psoralen plus ultraviolet A (PUVA), tetapi
pengobatan imunosupresif, seperti siklosporin, juga dapat meningkatkan risiko.
Selanjutnya, MTX telah dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker dalam 1
penelitian.
Apakah pengobatan MTX saja meningkatkan risiko kanker pada pasien
dengan psoriasis masih diperdebatkan. Ada beberapa kasus penyakit
limfoproliferatif pada pasien yang diobati dengan MTX; namun, sebagian besar
pasien ini menderita artritis reumatoid, dan hanya sedikit kasus yang dilaporkan
pada pasien dengan psoriasis.
MTX juga digunakan untuk pengobatan banyak jenis kanker dan, sejalan
dengan acitretin, MTX direkomendasikan sebagai pengobatan untuk psoriasis
sedang hingga berat pada pasien dengan riwayat kanker sebelumnya.
Satu studi pada pasien dengan psoriasis yang sebelumnya diobati dengan
PUVA dan selanjutnya dengan MTX menunjukkan peningkatan risiko SCC.
Tidak ada penelitian yang menemukan peningkatan risiko kanker kulit non-
melanoma setelah kombinasi pengobatan UVB dan MTX. Namun, umumnya
dianjurkan untuk secara rutin menyaring kulit untuk kanker kulit selama
pengobatan dengan obat imunosupresif, termasuk MTX. Ini harus dilakukan
setidaknya setahun sekali.

Kesimpulan: Kanker dan metotreksat

MTX dengan jelas menunjukkan efek anti-tumourigenik, seperti yang
ditunjukkan oleh penggunaannya yang umum dalam mengobati keganasan yang
berbeda. Namun, berdasarkan literatur, tidak mungkin untuk menyimpulkan
apakah pengobatan dengan MTX dosis rendah pada pasien psoriasis menunjukkan
efek pro-tumourigenik. Karena pengalaman bertahun-tahun dengan pengobatan
MTX (dibandingkan dengan pengobatan lain), kami tidak mencantumkan kanker
sebelumnya sebagai kontraindikasi relatif untuk pengobatan MTX pada pasien
dengan psoriasis.
Namun, pasien dengan psoriasis memiliki peningkatan risiko kanker kulit
non-melanoma, dan skrining kulit tahunan untuk kanker kulit dianjurkan saat
pasien dirawat dengan semua obat imunosupresif, termasuk MTX.

PENGGUNAAN METROTEKSAT PADA ANAK-ANAK

Bukti penggunaan MTX pada pasien anak dengan psoriasis terbatas pada
laporan kasus dan studi observasional. Selain itu, MTX tidak terdaftar untuk
psoriasis pediatrik, dan karenanya harus digunakan di luar label. Secara umum,
efek klinis yang baik ditunjukkan. Satu studi terkontrol acak yang
membandingkan adalimumab dengan MTX telah dilakukan; namun, datanya
belum dipublikasikan. Dosis MTX yang digunakan pada psoriasis adalah 0,2–0,4
mg/kg/minggu (~6–12 mg/m2).2/minggu), meskipun dosis yang lebih tinggi dapat
digunakan (maksimum 20 mg/minggu).
Sebagian besar bukti mengenai penggunaan MTX dosis rendah pada
pasien anak ditemukan untuk indikasi rematik, terutama juvenile idiopathic
arthritis (JIA), juvenile dermatomiositis (JDM) dan skleroderma lokal (LS).
Rekomendasi mengenai pemberian, pemantauan, efek samping dan efek jangka
panjang dari pengobatan MTX dosis rendah pada pasien anak didasarkan terutama
pada pengalaman dari pengobatan MTX di JIA karena belum ada rekomendasi
yang dipublikasikan pada anak dengan psoriasis. Di JIA, dosis MTX biasanya 10–
15 mg/ m22/minggu.
MTX pada anak-anak dapat diberikan secara oral atau subkutan.
Pemberian MTX subkutan lebih sering disukai pada anak-anak karena memiliki
efek samping yang lebih sedikit dan memungkinkan pemberian dosis yang lebih
tinggi. Selanjutnya, bioavailabilitas lebih tinggi dan lebih stabil. Dalam
dermatologi, adalah praktik umum untuk memantau anak-anak melalui sampel
darah sebelum inisiasi, setiap minggu selama 4 minggu setelah pengobatan
dimulai dan kemudian setiap minggu hingga minggu ke-8. Ketika pasien anak
dengan dosis stabil, tes laboratorium harus serupa dengan yang direkomendasikan
untuk pasien dewasa (Tabel I). Namun, penggunaan PIIINP sulit dilakukan pada
pasien anak karena meningkat selama pertumbuhan. Mirip dengan orang dewasa,
efek samping yang paling sering dikaitkan dengan pengobatan MTX dosis rendah
adalah mual, muntah, dan peningkatan enzim hati.
Secara umum, MTX dosis rendah aman baik untuk jangka pendek maupun
jangka panjang. Belum ditemukan mempengaruhi pertumbuhan atau kesuburan,
juga belum terbukti terkait dengan keganasan.

Kesimpulan: Penggunaan metotreksat pada anak-anak

Bukti mengenai penggunaan dan keamanan MTX dosis rendah pada
pasien anak terbatas dan sebagian besar didasarkan pada studi JIA. Secara umum,
dosis 0,2-0,4 mg/kg/minggu untuk pengobatan psoriasis dan pemantauan ketat
direkomendasikan pada pasien anak dengan psoriasis. Pengobatan dengan MTX
dosis rendah efektif dan tampaknya tidak memengaruhi pertumbuhan atau
kesuburan atau dikaitkan dengan peningkatan risiko keganasan.

KESIMPULAN
Laporan ini didasarkan pada pertemuan ahli. Diharapkan dapat
memberikan konsensus lebih lanjut mengenai penggunaan dan pemantauan
pengobatan MTX pada pasien psoriasis di Denmark dan negara lain. Secara
umum, rekomendasi yang diberikan di atas sejalan dengan Pedoman S3 Eropa.

REFERENSI
1. Meyer LM, Miller FR, Rowen MJ, Bock G, Rutzky J. Pengobatan leukemia
akut dengan amethopterin (4-amino, 10-methyl pteroyl glutamic acid). Acta
Hematol 1950; 4: 157–167.
2. Gubner R, August S, Ginsberg V. Terapi penekanan reaktivitas jaringan. II.
Efek aminopterin pada rheumatoid arthritis dan psoriasis. Am J Med Sci 1951;
221: 176–182.
3. Cipriani P, Ruscitti P, Carubbi F, Liakouli V, Giacomelli R. Methotrexate:
obat baru yang lama pada penyakit autoimun. Ahli Rev Clin Immunol 2014;
10: 1519–1530.
4. Grim J, Chladek J, Martinkova J. Farmakokinetik dan farmakodinamik
metotreksat pada penyakit non-neoplastik. Farmakokinet Klinik 2003; 42:
139–151.
5. Bannwarth B, Pehourcq F, Schaeverbeke T, Dehais J. Farmakokinetik klinis
metotreksat pulsa dosis rendah pada artritis reumatoid. Farmakokinet Klinik
1996; 30: 194–210.
6. Shen S, O'Brien T, Yap LM, Pangeran HM, McCormack CJ. Penggunaan
metotreksat dalam dermatologi: review. Australas J Dermatol 2012; 53: 1–18.
7. Heydendael VMSP, Opmeer BC, de Borgie CA, Reitsma JB, Goldschmidt
WF, Bossuyt PM, dkk. Metotreksat versus siklosporin pada psoriasis plak
kronis sedang hingga berat.
N Engl J Med 2003; 349: 658–665.
8. Sandhu K, Kaur I, Kumar B, Saraswat A. Khasiat dan keamanan siklosporin
versus metotreksat pada psoriasis parah: sebuah penelitian dari India utara. J
Dermatol 2003; 30: 458–463.
9. Saurat JH, Stingl G, Dubertret L, Papp K, Langley RG, Ortonne JP, dkk.
Kemanjuran dan keamanan hasil dari studi komparatif terkontrol acak
adalimumab vs metotreksat vs plasebo pada pasien dengan psoriasis
(CHAMPION). Br J Dermatol 2008; 158: 558–566.
10. Barker J, Hoffmann M, Wozel G, Ortonne JP, Zheng H, van Hoogstraten H,
dkk. Kemanjuran dan keamanan infliximab vs metotreksat pada pasien dengan
psoriasis plak sedang hingga berat: hasil uji coba acak label terbuka, terkontrol
aktif, (RESTORE1). Br J Dermatol 2011; 165: 1109– 1117.
11. Reich K, Langley RG, Papp KA, Ortonne JP, Unnebrink K, Kaul M, dkk. Uji
coba selama 52 minggu membandingkan briakinumab dengan metotreksat
pada pasien psoriasis. N Engl J Med 2011; 365: 1586–1596.
12. Menting SP, Dekker PM, Limpens J, Hooft L, Spuls PI. Regimen dosis
metotreksat untuk psoriasis tipe plak: tinjauan sistematis penggunaan dosis uji,
dosis awal, skema dosis, penyesuaian dosis, dosis maksimum, dan
suplementasi asam folat. Acta Derm Venereol 2016; 96: 23–28.
13. Chladek J, Grim J, Martinkova J, Simkova M, Vaniekova J, Koudelkova V,
dkk. Farmakokinetik dan farmakodinamik metotreksat dosis rendah dalam
pengobatan psoriasis.
Br J Clin Pharmacol 2002; 54: 147–156.
14. Dogra S, Krishna V, Kanwar AJ. Kemanjuran dan keamanan metotreksat
sistemik dalam dua dosis tetap 10 mg atau 25 mg secara oral sekali seminggu
pada pasien dewasa dengan psoriasis tipe plak yang parah: studi prospektif,
acak, tersamar ganda, dengan rentang dosis. Dermatol Exp Clin 2012; 37:
729–734.
15. Nast A, Gisondi P, Ormerod AD, Saiag P, Smith C, Spuls PI, dkk. S3-
Pedoman Eropa tentang pengobatan sistemik psoriasis vulgaris – Pembaruan
2015 – Versi singkat – EDF bekerja sama dengan EADV dan IPC. J Eur Acad
 Dermatol Venereol 2015; 29: 2277–2294.
16. BAGUS. Psoriasis: penilaian dan pengelolaan psoriasis. Panduan BAGUS
[CG153]. London: Royal College of Physicians (UK) CTI – National Institute
for Health and Clinical Excellence: Bimbingan; 2012 [diperbarui 20141024].
Tersedia dari: http://www.nice.org.uk/guidance/cg153/ evidence/full-
guideline-188351533.
17. SST. Retningslinje klinisk nasional untuk psoriasis. Kopenhagen: Otoritas
Kesehatan Denmark; 2016 [diperbarui 16-03-2016; dikutip 2016]. Tersedia
dari: https://sundhedsstyrelsen.dk/ da/udgivelser/2016/nkr- psoriasis.
18. Inzinger M, Weger W, Heschl B, Salmhofer W, Quehenberger F, Wolf P.
Methotrexate vs. ester asam fumarat pada psoriasis plak kronis sedang hingga
berat: laporan pencatatan data tentang kemanjuran dalam kondisi kehidupan
sehari-hari. J Eur Acad Dermatol Venereol 2013; 27: 861–866.
19. Hazlewood GS, Thorne JC, Paus JE, Lin D, Tin D, Boire G, dkk. Efektivitas
komparatif metotreksat oral versus subkutan untuk pengobatan rheumatoid
arthritis dini. Ann Rheum Dis 2015; 75: 1003–1008.
20. Wegrzyn J, Adeleine P, Miossec P. Kemanjuran yang lebih baik dari met
hotrexate diberikan dengan injeksi intramuskular daripada oral pada pasien
dengan rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2004; 63: 1232– 1234.
21. Shea B, Swinden MV, Tanjong Ghogomu E, Ortiz Z, Katchamart W, Rader T,
dkk. Asam folat dan asam folinat untuk mengurangi efek samping pada pasien
yang menerima metotreksat untuk rheumatoid arthritis. Cochrane Database
Syst Rev 2013; 5: CD000951.
22. Van Dooren-Greebe RJ, Kuijpers AL, Mulder J, De Boo T, Van de Kerkhof
PC. Metotreksat ditinjau kembali: efek pengobatan jangka panjang pada
psoriasis. Br J Dermatol 1994; 130: 204–210.
23. Kuster D, Nast A, Gerdes S, Weberschock T, Wozel G, Gutknecht M, dkk.
Efektivitas biaya perawatan sistemik untuk psoriasis sedang hingga berat di
lingkungan perawatan kesehatan Jerman. Arch Dermatol Res 2016; 308: 249–
261.
24. DDS. Retningslinjer untuk behandling af psoriasis med 2. generasi
immunomodulatorrisk behandling 2014. Tersedia dari: http://
www.dds.nu/wp-content/uploads/2012/08/ Dansk-Dermatologisk- Selskabs-
retningslinjer-for-behandling-af-psoriasis-med-2.
generationsimmunomodulatorriskbehandling.pdf.
25. Maybury CM, Jabbar-Lopez ZK, Wong T, Dhillon AP, Barker JN, Smith CH.
Metotreksat dan fibrosis hati pada orang dengan psoriasis: tinjauan sistematis
studi observasional. Sdr J Dermatol 2014; 171: 17–29.
26. Mandi RK, Brar NK, Forouhar FA, Wu GY. Tinjauan tentang hepatotoksisitas
terkait metotreksat. J Dig Dis 2014; 15: 517–524.
27. Davila-Fajardo CL, Swen JJ, Cabeza Barrera J, Guchelaar HJ. Faktor risiko
genetik untuk kerusakan hati akibat obat pada pasien rheumatoid arthritis yang
menggunakan metotreksat dosis rendah. Farmakogenomik 2013; 14: 63–73.
28. Rosenberg P, Urwitz H, Johannesson A, Ros AM, Lindholm J, Kinnman N,
dkk. Pasien psoriasis dengan diabetes tipe 2 berisiko tinggi mengalami fibrosis
hati selama pengobatan metotreksat. J Hepatol 2007; 46: 1111– 1118.
29. Whiting-O'Keefe QE, Fye KH, Sack KD. Metotreksat dan kelainan hati
histologis: meta-analisis. Am J Med 1991; 90: 711–716.
30. Dawwas MF, Aithal GP. Penyakit hati terkait metotreksat stadium akhir
jarang terjadi dan terkait dengan gambaran sindrom metabolik. Aliment
Pharmacol Ada 2014; 40: 938–948.
31. Ott P. [Biopsi hati perkutan]. Ugeskr Laeger 2003; 165: 1571–1573 (dalam
bahasa Denmark).
32. Sotoudehmanesh R, Anvari B, Akhlaghi M, Shahraeeni S, Kolahdoozan S.
Methotrexate hepatotoksisitas pada pasien dengan rheumatoid arthritis. Timur
Tengah J Dig Dis 2010; 2: 104–109.
33. Risteli J, Sogaard H, Oikarinen A, Risteli L, Karvonen J, Zachariae H.
Propeptida aminoterminal prokolagen tipe III pada fibrosis dan sirosis hati
yang diinduksi metotreksat. Br J Dermatol 1988; 119: 321–325.
34. Trivedi P, Hindmarsh P, Risteli J, Risteli L, Mowat AP, Brook CG. Kecepatan
 pertumbuhan, terapi hormon pertumbuhan, dan konsentrasi serum propeptida
terminal amino dari prokolagen tipe III. J Pediatr 1989; 114: 225–230.
35. Lindsay K, Fraser AD, Layton A, Goodfield M, Gruss H, Gough A. Fibrosis
hati pada pasien dengan psoriasis dan artritis psoriatik pada terapi metotreksat
dosis kumulatif tinggi jangka panjang. Reumatologi (Oxford) 2009; 48: 569–
572.
36. Zachariae H, Heickendorff L, Sogaard H. Nilai propeptida terminal amino dari
prokolagen tipe III dalam skrining rutin untuk fibrosis hati yang diinduksi
metotreksat: tindak lanjut 10 tahun. Br J Dermatol 2001; 144: 100–103.
37. Montaudie H, Sbidian E, Paul C, Maza A, Gallini A, Aractingi S, dkk.
Metotreksat pada psoriasis: tinjauan sistematis modalitas pengobatan,
kejadian, faktor risiko, dan pemantauan toksisitas hati. J Eur Acad Dermatol
Venereol 2011; 25 Supl 2: 12–18.
38. Guha IN, Parkes J, Roderick P, Chattopadhyay D, Cross R, Harris S, dkk.
Penanda fibrosis noninvasif pada penyakit hati berlemak nonalkohol:
memvalidasi Panel Fibrosis Hati Eropa dan menjelajahi penanda sederhana.
Hepatologi 2008; 47: 455–460.
39. Lichtinghagen R, Pietsch D, Bantel H, Manns MP, Merek K, Bahr MJ. Skor
Enhanced Liver Fibrosis (ELF): nilai normal, faktor pengaruh dan nilai cut-
off yang diusulkan. J Diapatol 2013; 59: 236–242.
40. Parkes J, Guha IN, Roderick P, Harris S, Cross R, Manos MM, dkk. Tes
Enhanced Liver Fibrosis (ELF) secara akurat mengidentifikasi fibrosis hati
pada pasien dengan hepatitis kronis C. J Viral Hepat 2011; 18: 23–31.
41. Rosenberg WM, Voelker M, Thiel R, Becka M, Burt A, Schuppan D, dkk.
Penanda serum mendeteksi adanya fibrosis hati: studi kohort. Gastroenterologi
2004; 127: 1704–1713.
42. Martyn-Simmons CL, Rosenberg WM, Cross R, Wong T, Smith CH, Barker
JN. Validitas penanda noninvasif dari hepatotoksisitas yang diinduksi
metotreksat: studi kohort retrospektif. Br J Dermatol 2014; 171: 267–273.
43. Knudsen CS, Heickendorff L, Nexo E. Pengukuran propeptida terminal amino
 dari prokolagen tipe III (PIIINP) menggunakan platform ADVIA Centaur.
Validasi, interval referensi, dan perbandingan dengan UniQ RIA. Clin Chem
Lab Med 2014; 52: 237–241.
44. Lynch M, Higgins E, McCormick PA, Kirby B, Nolan N, Rogers S, dkk.
Penggunaan transient elastography dan FibroTest untuk memantau
hepatotoksisitas pada pasien yang menerima metotreksat untuk psoriasis.
JAMA Dermatol 2014; 150: 856–862.
45. Wilder J, Patel K. Utilitas klinis FibroScan((R)) sebagai tes diagnostik
noninvasif untuk penyakit hati. Perangkat Medis (Auckl) 2014; 7: 107–114.
46. Berends MA, Snoek J, de Jong EM, Van Krieken JH, de Knegt RJ, van Oijen
MG, dkk. Penilaian biokimia dan biofisik fibrosis hati yang diinduksi MTX
pada pasien psoriasis: Fibrotest memprediksi keberadaan dan Fibroscan
memprediksi tidak adanya fibrosis hati yang signifikan. Hati Int 2007; 27:
639–645.
47. Ostensen M, Hartmann H, Salvesen K. Metotreksat mingguan dosis rendah
pada awal kehamilan. Serangkaian kasus dan tinjauan literatur. J Rheumatol
2000; 27: 194–210.
48. Weber-Schoendorfer C, Chambers C, Wacker E, Beghin D, Bernard N,
Jaringan French Pharmacovigilance C, et al. Hasil kehamilan setelah
pengobatan metotreksat untuk penyakit rematik sebelum atau selama awal
kehamilan: studi kohort multisenter prospektif. Arthritis Rheumatol 2014; 66:
1101–1110.
49. Weber-Schoendorfer C, Hoeltzenbein M, Wacker E, Meister R, Schaefer C.
Tidak ada bukti peningkatan risiko hasil kehamilan yang merugikan setelah
metotreksat dosis rendah ayah: studi kohort observasional. Reumatologi
(Oxford) 2014; 53: 757–763.
50. Wallenius M, Lie E, Daltveit AK, Salvesen KA, Skomsvoll JF, Kalstad S,
dkk. Tidak ada risiko berlebih pada keturunan dengan paparan prakonsepsi
paternal terhadap obat antirematik pemodifikasi penyakit. Arthritis Rheumatol
2015; 67: 296–301.
51. Viktil KK, Engeland A, Furu K. Hasil setelah penggunaan obat anti rematik
sebelum dan selama kehamilan: studi kohort di antara 150.000 wanita hamil
dan calon ayah. Scand J Rheumatol 2012; 41: 196–201.
52. Pouplard C, Brenaut E, Horreau C, Barnetche T, Misery L, Richard MA, dkk.
Risiko kanker pada psoriasis: tinjauan sistematis dan meta-analisis studi
epidemiologi. J Eur Acad Dermatol Venereol 2013; 27 Supl 3: 36–46.
53. Hayes J, Koo J. Psoriasis: depresi, kecemasan, merokok, dan kebiasaan
minum. Dermatol Ada 2010; 23: 174–180.
54. Gelfand JM, Shin DB, Neimann AL, Wang X, Margolis DJ, Troxel AB.
Risiko limfoma pada pasien dengan psoriasis. J Investasikan Dermatol 2006;
126: 2194–2201.
55. Hannuksela-Svahn A, Pukkala E, Laara E, Poikolainen K, Karvonen J.
Psoriasis, pengobatannya, dan kanker pada sekelompok pasien Finlandia. J
Investasikan Dermatol 2000; 114: 587–590.
56. Patel RV, Clark LN, Lebwohl M, Weinberg JM. Perawatan untuk psoriasis
dan risiko keganasan. J Am Acad Dermatol 2009; 60: 1001–1017.
57. Marcil I, Stern RS. Kanker sel skuamosa kulit pada pasien yang diberi PUVA
dan siklosporin: studi crossover kohort bersarang. Lancet 2001; 358: 1042–
1045.
58. Stern RS, Studi PF-U. Risiko kanker sel skuamosa dan sel basal terkait dengan
terapi psoralen dan ultraviolet A: studi prospektif 30 tahun. J Am Acad
Dermatol 2012; 66: 553–562.
59. Paul C LTA, Cayuela JM, Devidas A, Robert C, Molinié V, Dubertret L.
Penyakit limfoproliferatif terkait virus Epstein-Barr selama terapi metotreksat
untuk psoriasis. Arch Dermatol 1997; 133: 867–871.
60. Hashkes PJ, Becker ML, Cabral DA, Laxer RM, Paller AS, Rabinovich CE,
dkk. Methotrexate: penggunaan baru untuk obat lama.J Pediatr 2014; 164:
231–236.
61. Bertelsen T, Iversen L. Pengobatan sistemik psoriasis pada anak-anak. J Clin
Exp Dermatol Res 2015; 6: 313.
62. van Geel MJ, Mul K, de Jager ME, van de Kerkhof PC, de Jong EM, Seyger
MM. Perawatan sistemik pada psoriasis anak: pembaruan berbasis bukti yang
sistematis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2015; 29: 425–437.
63. Giannini EH BE, Kuzmina N, Shaikov A, Maximov A, Vorontsov Saya, Fink
CW, Newman AJ, Cassidy JT, Zemel LS. Metotreksat pada rheumatoid
arthritis remaja yang resisten. Hasil uji coba double-blind, terkontrol plasebo
USA-Uni Soviet. Kelompok Studi Kolaborasi Reumatologi Pediatrik dan
Studi Anak Kooperatif. N Engl J Med 1992; 326: 1043–1049.
64. Kremer JM. Masih mencoba memahami metotreksat. J Rheumatol 2014; 41:
2009–2101.
65. Petty RE ST, Manners P, Baum J, Glass DN, Goldenberg J, HeX, Maldonado-
Cocco J, dkk. International League of Associations for Rheumatology
klasifikasi artritis idiopatik remaja: revisi kedua, Edmonton, 2001. J
Rheumatol 2004; 31: 390–392.
66. Ruperto N, Murray KJ, Gerloni V, Wulffraat N, de Oliveira SK, Falcini F,
dkk. Sebuah percobaan acak dari metotreksat parenteral membandingkan dosis
menengah dengan dosis yang lebih tinggi pada anak-anak dengan artritis
idiopatik remaja yang gagal menanggapi dosis standar metotreksat. Arthritis
Rheum 2004; 50: 2191–2201.
67. Vilca I, Munitis PG, Pistorio A, Ravelli A, Buoncompagni A, Bica B, dkk.
Prediktor respons yang buruk terhadap metotreksat pada artritis idiopatik
remaja kursus poliartikular: analisis uji coba metotreksat PRINTO. Ann
Rheum Dis 2010; 69: 1479–1483.
68. Wallace CA, Giannini EH, Spalding SJ, Hashkes PJ, O'Neil KM, Zeft AS,
dkk. Uji coba terapi agresif dini pada artritis idiopatik remaja poliartikular.
Arthritis Rheum 2012; 64: 2012–2021.
69. Beukelman T, Patkar NM, Saag KG, Tolleson-Rinehart S, Cron RQ, DeWitt
EM, dkk. Rekomendasi American College of Rheumatology 2011 untuk
pengobatan artritis idiopatik remaja: inisiasi dan pemantauan keamanan agen
terapeutik untuk pengobatan artritis dan gambaran sistemik. Arthritis Care Res
 (Hoboken) 2011; 63: 465–482.
70. Trivedi P, Cheeseman P, Portmann B, Hegarty J, Mowat AP. Variasi serum
prokolagen peptida tipe III dengan usia pada subyek sehat dan nilai
komparatifnya dalam penilaian aktivitas penyakit pada anak-anak dan orang
dewasa dengan hepatitis aktif kronis. Eur J Clin Investasikan 1985; 15: 69–74.
71. Ravelli A, Migliavacca D, Viola S, Ruperto N, Pistorio A, Martini A. Khasiat
asam folinat dalam mengurangi toksisitas metotreksat pada artritis idiopatik
remaja. Klinik Exp Rheumatol 1999; 17: 625–627.
72. Beukelman T, Haynes K, Curtis JR, Xie F, Chen L, Bemrich-Stolz CJ, dkk.
Tingkat keganasan terkait dengan artritis idiopatik remaja dan pengobatannya.
Arthritis Rheum 2012; 64: 1263–1271.