DERMATITIS ATOPIK- PENGGUNAAN TACROLIMUS VS KORTIKOSTEROID TOPIKAL

Yolande Langa, BPharm

Elsabé van der Merwe, BPharm; MSc (Pharmacology)

Abstrak

Dermatitis atopik (DA) adalah manifestasi dermatologi dari diatesis atopik, memiliki berbagai macam
gejala klinis. Ini termasuk penyakit kronis dan kambuhan untuk gangguan inflamasi yang membutuhkan
pengobatan dengan pendekatan multifaset. Kortikosteroid topical merupakan tulang punggung terapi.
Namun, kekhawatiran atas reaksi obat yang merugikan terkait dengan aplikasi jangka panjang telah
membatasi penggunaannya.

Tacrolimus, di sisi lain, telah terbukti efektif dalam menstabilkan gejala dari Dermatitis Atopik
dipengaturan jangka panjang, tanpa efek samping yang menghambat penggunaan kortikosteroid topikal.
Data keamanan jangka panjang hingga sepuluh tahun tersedia dalam literatur. Meskipun demikian, US
Food and Drug Administration (FDA) memperingatkan kemungkinan keganasan telah menghasilkan
banyak perdebatan di antara para ahli.

Fokus utama dari artikel ini adalah untuk membandingkan keamanan dan kemanjuran kortikosteroid
topikal untuk inhibitor kalsineurin, khususnya tacrolimus. Selain itu, tujuannya adalah untuk
mengevaluasi tacrolimus dalam terapi Dermatitis Atopik. Sebuah gambaran singkat dari kondisi dan
perawatan lainnya juga akan dibahas.

Dermatitis Atopik

Dermatitis atopik (DA) adalah penyakit inflamasi kulit yang ditandai dengan pruritis ekstrim dan garukan
yang sering, yang meliputi papul, ekskoriasi, perdarahan dan krusta, infeksi sekunder serta penebalan
atau likenifikasi. Ini adalah penyakit kronis, dengan periode remisi dan berkembang.

Meskipun dermatitis dapat terjadi pada setiap bagian dari tubuh, ada tipe lokasi khas keterlibatan yang
bervariasi dengan usia.

• Pada bayi, permukaan ekstensor, pipi dan kulit kepala yang terutama terpengaruh, tapi daerah
popok sering terhindar.

• Lokalisasi khas dalam tahap masa kanak-kanak terdistribusi dalam daerah lekukan terlihat terutama
di sekitar bagian depan area siku, belakang lutut, bagian dalam dari pergelangan tangan dan
pergelangan kaki, serta di sekitar leher.

• Pada orang dewasa, pola yang sama dengan yang diamati pada masa kanak-kanak terlihat, tetapi
semakin terlokalisir dan likenifikasi. Pantat dan tangan sering terlibat.
Prevalensi Dermatitis Atopik tinggi, terutama pada populasi anak, dan jika tidak diobati secara adekuat
Dermatitis Atopik akan menjadikan factor fisik dan psikologis yang bisa menjadi factor pencetus. Insiden
Dermatitis Atopik orang dewasa di Afrika Selatan tidak dicatat dalam literatur, tetapi data mengenai
anak-anak dan remaja tersedia. Afrika Selatan Family Practice Journal (SAFPJ) melaporkan sebuah studi
yang dilakukan di Cape Town, di antara anak-anak sekolah 13-14 tahun. Satu tahun angka prevalensi
sebesar 8,3%, yang meningkat menjadi 13,3% pada tinjauan ulang yang teramati di kelompok ini. Pada
anak-anak Xhosa 3-11 tahun, didokumentasikan tingkat prevalensi satu tahun dari 1-2,5%.

Dermatitis Atopik pada masa kanak-kanak, dapat berkembang sampai ke dewasa. Diperkirakan bahwa
sekitar 60% kasus anak dapat diselesaikan saat awal masa remaja, tetapi kulit kering dan iritasi sering
berlanjut. Rekurensi pada orang dewasa yang tidak biasa. Penyakit atopik bersamaan seperti asma dan
rhinitis alergi, serta riwayat keluarga Dermatitis Atopik merupakan prediksi yang lebih, tentu saja
persisten.

Diagnosis

Gambaran klinis untuk diagnosis Dermatitis Atopik tercantum di bawah ini. Secara tradisional kriteria
diagnostik Hanifn dan Rajika, yang terdiri dari empat utama dan 23 kriteria minor telah digunakan
sebagai dasar diagnosis. Ada, bagaimanapun, kurangnya standarisasi sekitar penilaian klinis dan kriteria
yang digunakan. Variasi dari kriteria di atas diterapkan oleh otoritas yang berbeda.

Sebuah prasyarat untuk diagnosis adalah bukti kulit gatal atau pruritus, serta tiga atau lebih dari criteria
utama berikut:

• Morfologi khas dan distribusi

   - Terlihat Likenifikasi flexural atau linearitas pada orang dewasa

   - Terlihat keterlibatan wajah dan ekstensor pada bayi dan anak

   • Riwayat keseluruhan kulit kering

   • Riwayat keterlibatan pada lipatan kulit

   • Riwayat pribadi atau keluarga atopi (asma, rhinitis alergi, dermatitis atopik)

   • Dermatitis kronis atau kronis-kambuh

   • Onset sebelum usia dua tahun, pada pasien yang berumur lebih dari empat tahun

Di bawah ini adalah beberapa gejala minor Dermatitis Atopik:

   • Xerosis (kulit kering), rambut kering dan bibir kering

   • Peningkatan serum IgE

   • Intoleransi bahan wool

   • Kecenderungan terhadap infeksi kulit (terutama S. aureus dan Herpes simplex) atau gangguan

imunitas yang diperantarai sel

   • Palmar hyperlinearity

   • Penipisan alis lateral

   • Bayi cradle cap

   • Wajah pucat

   • Konjungtivitis berulang

   • Alergi makanan atau intoleransi

   • Penyakit dengan perubahan emosional

   • Peningkatan pruritis saat berkeringat

   • Pelipatan dari kelopak mata bawah

Sejumlah manifestasi dermatologis lain mungkin memiliki klinis yang mirip dengan Dermatitis Atopik.
Oleh karena itu penting untuk membandingkannya dengan diagnosis banding.

Tabel I memberikan daftar kemungkinan diagnosis banding.

Pengobatan

Sifat kompleks Dermatitis Atopik sebagai penyakit yang melibatkan faktor genetik, lingkungan dan
imunologi mengharuskan terapi individual. Pengobatan Dermatitis Atopik diarahkan untuk mengurangi
gejala-gejala, hidrasi kulit dan pengurangan inflamasi. Gambar 1 menggambarkan ringkasan tersedia
pengobatan modalitas untuk Dermatitis Atopik.

Kortikosteroid Topikal

Kortikosteroid topikal adalah terapi utama untuk eksaserbasi akut. Efek anti inflamasi dari kortikosteroid
topikal di kulit diinduksi melalui berbagai mekanisme. Telah diakui bahwa mereka memiliki aktivitas
antimitosis. Efek ini disebabkan dari efek pengobatan skala dermatosis, sama seperti kemampuan untuk
menyebabkan penipisan kulit karena penghambatan fibroblast. Sejauh mana mereka menginduksi
vasokonstriksi kulit dan menghambat inflamasi berhubungan dengan potensi mereka.

Kortikosteroid topikal dapat dibagi menjadi empat kelompok. Klasifikasi yang digunakan di Afrika Selatan
yaitu:

   • Sangat ampuh - Kelompok IV

   • Potensi - Kelompok III

   • Cukup ampuh - Kelompok II

   • Lemah - Kelompok I

Tabel II menguraikan perbedaan sediaan yang tersedia di SA, untuk masing-masing potensi.

Penyerapan yang lebih baik dari kortikosteroid topikal diamati melalui segi inflamasi dan deskuamasi
dibandingkan melalui kulit normal dan penyerapan terjadi lebih mudah melalui lapisan terluar dermis
pada bayi dibandingkan kulit orang dewasa. Selain itu, peningkatan permeabilitas terhadap
kortikosteroid topikal dicatat pada situs anatomi dengan epidermis tipis, seperti wajah, dibandingkan
dengan daerah berkulit tebal, seperti telapak tangan dan kaki. Penyerapan juga tergantung pada
sediaannya, seperti sediaan salep hasilnya meningkatkan penyerapan dan semi-oklusif. Krim, pada sisi
lain, biasanya kurang kuat.

Pilihan kortikosteroid topikal ditentukan oleh sifat dari kondisi saat masa pengobatan. Umumnya,
praktik yang terbaik adalah mulai dengan agen potensi terendah yang tepat untuk tingkat keparahan
dan menggunakannya untuk waktu sesingkat-singkatnya. Pada anak-anak, terapi dengan jangka waktu
yang singkat menggunakan potensi rendah kortikosteroid sangat dianjurkan. Efek samping dari potensi
kortikosteroid topikal yang potensinya lebih tinggi telah dibatasi penggunaannya pada anak-anak dan
untuk area wajah. Pembatasan kortikosteroid potensi tinggi ke daerah lain selain wajah, paha dan aksila,
serta aplikasi pemakaian sekali sehari mengurangi kejadian efek samping yang terjadi. Penggunaan
kortikosteroid topikal harus segera dihentikan setelah kondisi kulit telah teratasi. Uji klinis telah
menunjukkan bahwa agen ini aman dan efektif untuk Dermatitis Atopik bila digunakan hingga empat
minggu.

Meskipun kortikosteroid topikal lebih aman dibandingkan dengan glukokortikoid sistemik, efek samping
sistemik dapat terjadi, terutama pada yang super ampuh dan obat kuat, atau penggunaan obat potensi
rendah secara ekstensif. Efek samping dari kortikosteroid topical dibahas secara lebih rinci nanti dalam
artikel ini.
Inhibitor calcineurin

Tacrolimus dan pimecrolimus diklasifikasian sebagai kalsineurin inhibitor. Artikel ini berfokus pada
tacrolimus, yang merupakan macrolide imunosupresan lakton. Ini menghambat efek pada aktivasi T-
limfosit dan juga memodulasi pelepasan mediator dari sel mast infammasi kulit serta basofil. Terutama,
hal itu menghambat aktivitas fosfatase dari kalsineurin. Calcineurin merupakan komponen penting
dalam rangkaian tahapan yang diperlukan pada tahap awal dari aktivasi T-sel. Singkatnya, tacrolimus
memodulasi kunci seluler mediator yang penting dalam patogenesis Dermatitis Atopik.

Secara farmakokinetik, tacrolimus relatif besar dan molekulnya sangat lipofilik dengan daya gabung yang
kuat untuk kulit. Ini menunjukkan penyerapannya terbatas. Sebagai penyembuh kulit, ada pengurangan
proporsional dalam penyerapan tacrolimus. Meskipun tacrolimus menembus kulit, penyerapan
sistemiknya minimal. Dalam uji klinis, tingkat darah sistemik yang ditemukan di bawah batas hitungan.
Konsentrasi serum yang terbukti turun hingga minimal dalam 3 minggu, fase II, acak, double-blind, studi
lintas sektoral, yang dirancang untuk menyelidiki penyerapan dari 0,03%, 0,3% dan 0,1% tacrolimus.
Berdasarkan hal ini, efek samping sistemik diharapkan menjadi minimal, jika memungkinkan sama sekali
tidak ada.  Lebih detail tentang efek samping diberikan nanti dalam artikel ini.

Data Perbandingan pada kortikosteroid topikal vs tacrolimus

Sejumlah penelitian telah dilakukan dalam upaya untuk membangun keamanan dan keefektifan
tacrolimus dibandingkan sediaan yang lain atau potensi yang berbeda dari kortikosteroid topikal.
Diuraikan di bawah ini adalah beberapa studi serta hasilnya.

Kapp dkk melaporkan pada dua percobaan jangka pendek kortikosteroid terkendali. Ini adalah studi
banding double-blind, acak, dan multisektor, studi komparatif.

Lihat Tabel III untuk ringkasan dari desain penelitian dan hasil pada kelompok dewasa.

Pada orang dewasa, ada peningkatan yang cepat dari gejala di semua kelompok penelitian. Ini juga
mencatat telah terjadi peningkatan status penyakit yang progresif pada ketiga kelompok yang dinilai
oleh Eksim Kawasan modifed dan Indeks Keparahan (mEASI). Tidak ada perbedaan statistik yang sangat
signifikan dalam skor mEASI antara tacrolimus 0,1% dan hidrokortison butirat 0,1%. Peningkatan juga
dicatat dalam tacrolimus kelompok 0,03%, meskipun secara signifikan kurang dari pada dua kelompok
lainnya, p <0,5, untuk kedua perbandingan.

Tabel IV memberikan ringkasan hasil pada kelompok anak-anak.

Pada anak-anak, kedua kelompok terapi tacrolimus menunjukkan perbedaan statistik yang signifikan
dibandingkan dengan kelompok hidrocortison asetat, p ≤ 0.001 untuk kedua perbandingan. Tacrolimus
0.1% secara signifikan lebih baik dibandingkan dengan formulasi 0.03% formulation, p < 0.05.

Keseluruhan hasil kedua studi ini menunjukkan terapi jangka pendek tacrolimus sama efektifnya dengan
kortikosteroid topikal potensi berat dan lebih efektif dibandingkan dengan kortikosteroid potensi sedang
atau ringan. Tacrolimus juga menunjukkan persamaan keefisienan dengan steroid potensi menengah
pada fase III, secara acak, studi perbandingan terbuka tacrolimus 1% dengan betamethasone valerate
0.12% selama tiga minggu.

Data jangka panjang juga tersedia. Pada perbandingan 6 bulan percobaan, Reitamo dkk menginvestigasi
perbedaan keefisienan antara tacrolimus 1% dan hydrocortisone butyrate 1% yang diaplikasikan ke
tubuh dan ekstremitas sebaik hydrocortisone acetate 1% yang diaplikasikan ke kepala dan area leher.

Table V tabulasi hasil.

Sejumlah besar lengan pasien merespon tacrolimus dibandingkan hidrokortison. Perbedaannya
signifikan secara statistik dengan p <0,001. Ada juga perbaikan yang dicatat pada kualitas kesehatan
yang berhubungan dengan kehidupan (HRQOL) pada tacrolimus dibandingkan dengan kortikosteroid
topikal.

Dalam jangka panjang lainnya, studi noncomparatif di mana kedua orang dewasa dan anak-anak diamati
selama satu tahun, tacrolimus jangka panjang. Penggunaan ini menunjukkan progresif dan
berkelanjutan peningkatan gejala Dermatitis Atopik.

Efek Samping

Reaksi obat utama yang merugikan dengan menggunakan tacrolimus adalah pembakaran kulit
sementara. Umumnya, ini ringan sampai sedang dan tidak memerlukan penarikan pengobatan, karena
berkurang dari waktu ke waktu. Efek samping lain termasuk ringan, gatal-gatal sementara dan eritema
kulit. Semua sisi ini efeknya terbatas.

Sebagai agen imunomodulator topikal, tacrolimus membawa risiko teoritis peningkatan infeksi kulit,
seperti Herpes Infeksi simpleks, dermatitis herpetiformis, dermatitis jamur, furunculosis, atau kutil.
Beberapa penelitian memang melaporkan insiden yang lebih tinggi dari infeksi kulit virus selama
pengobatan awal dengan tacrolimus dibandingkan dengan kortikosteroid; penelitian lain tidak.

Pengobatan secara keseluruhan, jangka panjang (6-12 bulan) menunjukkan tidak terkait dengan
peningkatan prevalensi kulit infeksi; Oleh karena itu tacrolimus tampaknya tidak mengganggu sel-
imunitas. Namun, penting untuk dicatat bahwa penerapan persiapan tacrolimus ke daerah-daerah yang
terinfeksi tidak dianjurkan.

Jerawat adalah salah satu masalah yang berhubungan kausal dengan panjang penggunaan jangka obat
yang tidak dapat dikesampingkan. Kemerahan, terutama dengan konsumsi alkohol, juga telah dilaporkan
di sejumlah penelitian.

Peningkatan risiko keganasan adalah kekhawatiran lain dengan penggunaan tacrolimus. Dengan
demikian, ada kotak hitam peringatan terhadap tacrolimus ditempatkan oleh FDA pada tahun 2005
karena kurangnya jangka panjang data keamanan pada waktu dan potensi risiko untuk pengembangan
keganasan, terutama limfoma dan kanker kulit. Ini berdasarkan informasi yang diperoleh dari studi
hewan.

Namun, sampai saat ini tidak ada data yang menunjukkan tacrolimus yang terkait dengan peningkatan
risiko kanker pada anak-anak baik atau orang dewasa. Tidak ada peningkatan risiko kanker kulit
nonmelanoma ditemukan pada ulasan posthoc, tidak adalah sel skuamosa kanker kulit yang dilaporkan
dalam uji klinis dengan salep tacrolimus. Sebuah pencarian literatur juga tidak menghasilkan bukti untuk
mengkonfirmasi risiko keganasan, tetapi beberapa penulis masih khawatir.

Namun demikian, tacrolimus membawa peringatan untuk minimalisir paparan sinar matahari atau sinar
UV, sebagai tindakan pencegahan melawan keganasan lokal. Atau, pasien dapat dinasihati untuk
menggunakan krim pelindung matahari.

Reaksi obat yang merugikan terkait dengan penggunaan kortikosteroid berkisar dari atrofi kulit, striae,
telangiektasis, jerawat, glaukoma, insuffciency adrenokortical dan, dalam kasus yang ekstrim, sindrom
Cushing. Namun, tidak ada bukti konklusif yang digunakan dengan benar bahwa agen topikal
menyebabkan efek samping sistemik yang signifikan. Bahkan, terdapat sumber yang menunjukkan
bahwa ketika digunakan untuk jangka waktu sampai empat minggu, kortikosteroid topikal aman dan
efektif untuk pengobatan Dermatitis Atopik yang berkembang. Sebaliknya, penggunaan jangka panjang
atau berlebihan berhubungan dengan efek merugikan.

Mengenai atrofi kulit, tidak ada kasus yang dilaporkan untuk tacrolimus. Sebaliknya, dalam studi 12
bulan tacrolimus 0,1% di orang dewasa, beberapa pasien mengalami pembalikan gejala. Ini tidak jelas
apakah hal ini disebabkan oleh tidak adanya steroid atau dihubungkan secara langsung dengan
tacrolimus.  

Potensi atrophogenic tacrolimus secara spesial diteliti dalam acak, fase II, double-blind, placebo uji coba
terkontrol dengan 14 pasien Dermatitis Atopik dan 12 subyek sehat. Tacrolimus 0,1%, 0,3%,
bethamethasone valerat 0,1%, dan sediaan yang diterapkan dua kali, pada hari 1 dan 3-4 hari kemudian,
kulit perut tidak terkena dan disumbat dengan perban. Kulit menipis hanya diamati dengan
betametason.

Sebaliknya, untuk 16-minggu uji acak dengan kortikosteroid topical gagal untuk menunjukkan klinis kulit
yang signifikan menipis. Kekhawatiran pasien dan orang tua tentang penggunaan kortikosteroid topikal
mungkin tidak sesuai dengan risiko yang benar. Singkatnya, banyak ahli sepakat bahwa kulit menipis
dengan kortikosteroid topikal diminimalisir jika mereka digunakan sedikit demi sedikit dengan jangka
waktu pendek dan dengan benar.

Menariknya, dalam fase III bethamethasone 0,12% penelitian komparatif disebutkan sebelumnya,
peringkat keselamatan secara keseluruhan dengan pasien 88% untuk tacrolimus dan 91% untuk
persiapan kortison.

Diskusi

Hasil di atas menunjukkan bahwa tacrolimus 0,1% sama efektifnya dengan kortikosteroid topikal poten
dan lebih efektif daripada kortikosteroid topikal ringan, seperti hidrokortison asetat 1%, untuk
mengobati dermatitis atopik dalam jangka pendek. Keefisienan jangka panjang dan keamanan bahkan
lebih menjanjikan. Setelah melihat studi yang berbeda, serta efek merugikan kedua kortikosteroid
topikal dan tacrolimus, muncul pertanyaan untuk tempat terapi untuk tacrolimus di Dermatitis Atopik.

Hasil di atas menunjukkan bahwa tacrolimus 0,1% sama efektifnya dengan kortikosteroid topikal poten
dan lebih efektif daripada kortikosteroid topikal ringan, seperti hidrokortison asetat 1%, untuk
mengobati dermatitis atopik dalam jangka pendek. Keefisienan jangka panjang dan keamanan bahkan
lebih menjanjikan. Setelah melihat studi yang berbeda, serta efek merugikan kedua kortikosteroid
topikal dan tacrolimus, muncul pertanyaan untuk tempat terapi untuk tacrolimus di Dermatitis Atopik.

Kortikosteroid topikal efektif untuk kebanyakan pasien dan mengingat fakta bahwa tacrolimus 0,1%
adalah sekitar 1,4-3,6 kali lebih mahal per 30 g dari cukup poten dan poten pada steroid asli,  
efektivitas-biaya tacrolimus topikal vs steroid masih perlu dibangun.
Beberapa pihak berwenang merekomendasikan bahwa tacrolimus digunakan sebagai terapi lini kedua,
untuk sedang sampai berat dari Dermatitis Atopik pada scenario di bawah ini:

   • Untuk daerah wajah dan leher di mana steroid potensi tinggi akan diperlukan untuk mengontrol

simptom

   • Dimana pengobatan jangka panjang dengan steroid digunakan

   • Pada pasien dengan tanda-tanda jelas dari keracunan steroid

   • Pada pasien yang resisten terhadap kortikosteroid topikal (jarang terlihat)

   • Pada pasien yang tidak toleran terhadap terapi konvensional

Lembaga Nasional untuk Kesehatan dan Clinical Excellence (NICE) memberikan rekomendasi sebagai
berikut: "Tacrolimus topikal direkomendasikan, dalam indikasi berlisensi, sebagai pilihan lini kedua
untuk pengobatan tingkat sedang hingga eksim atopik parah pada orang dewasa dan anak-anak berusia
dua tahun dan lebih tua yang belum dikendalikan oleh kortikosteroid topikal, di mana ada risiko serius
dari pentingnya efek samping pada penggunaan lanjut kortikosteroid topikal, khususnya atrofi kulit
ireversibel. "NICE juga merekomendasikan bahwa kortikosteroid topikal harus digunakan sebagai
pengobatan lini pertama untuk episodik buruk dari atopik eksim. Itu harus digunakan sedikit demi
sedikit, untuk mengurangi paparan kortikosteroid.

Kesimpulan

Tacrolimus menawarkan alternatif untuk pengobatan sedang sampai berat pada dermatitis atopik dan
resisten steroid pada Dermatitis Atopik. Mungkin dapat berguna untuk dermatitis atopik pada tempat
sensitif seperti wajah, dimana penggunaan steroid topikal yang poten membawa risiko tinggi penipisan
kulit dan telangiektasis. Tacrolimus 0,1% mungkin juga berguna bagi pasien yang bergantung pada
penggunaan konstan steroid kuat. Efektivitas biaya, serta jangka panjang risiko infeksi dan kanker tetap
diperhitungkan.