SMF/BAGIAN ILMU ANESTESI JURNAL

RSUD PROF. W.Z JOHANNES KUPANG AGUSTUS 2022

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS NUSA CENDANA

Estimates of Probabilities of Successful Development of Pain

Medications: An Analysis of Pharmaceutical Clinical Development
Programs from 2000 to 2020

Disusun Oleh:
Lorenza Aurelia Eli Abatan, S.Ked
1022010020

Pembimbing:
dr. Harry Wiryo Swastono, Sp. An

DIBAWAKAN DALAM RANGKA KEPANITERAAN KLINIKSMF/BAGIAN

ILMU ANESTESI
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS NUSA CENDANARSUD PROF.
W.Z. JOHANNES KUPANG
2022
 KATA PENGANTAR

Puji syukur ke hadirat Tuhan Yang Maha Esa karena atas rahmat dan anugerah-
Nya saya dapat menyelesaikan tugas jurnal pada Kepaniteraan Klinik Bagian Anestesi
berjudul “Estimates of Probabilities of Successful Development of Pain Medications:
An Analysis of Pharmaceutical Clinical Development Programs from 2000 to 2020”
sesuai dengan waktu yang direncanakan. Dalam penulisan referat ini, penulis ingin
menyampaikan ucapan terimakasih kepada :

1. dr. Harry Wiryo Swastono, Sp. An bagian Ilmu Anestesi RSUD Prof. Dr.W.Z.
JohannesKupang yang telah meluangkan pikiran dan tenaga untuk membimbing dan
memberi saran dalam proses pembentukan dan penyelesaian penulisan referat ini.
2. Seluruh dokter, perawat dan staf instalasi bagian Ilmu Anestesi RSUD Prof. Dr. W.Z.
Johannes Kupang – Fakultas Kedokteran Universitas Nusa Cendana.

3. Teman-teman dokter muda di SMF/Bagian Ilmu Anestesi RSUD Prof. Dr. W.Z. Johannes
Kupang, Fakultas Kedokteran Universitas Nusa Cendana.

Penulis menyadari bahwa referat ini masih jauh dari kesempurnaan karena itu,
semua saran dan kritik sangat diharapkan untuk perbaikan selanjutnya. Semogarefarat ini
dapat memberikan manfaat kepada siapapun yang membacanya.

Kupang, Agustus 2022

Penulis

ii
 Halaman Pengesahan

Jurnal ini diajukan oleh :

Nama : Lorenza Aurelia Eli Abatan S.Ked

NIM : 2201010020

Bagian Ilmu Anestesi Fakultas Kedokteran Universitas Nusa Cendana RSUD Prof DR

W.Z. Johannes Kupang.

Jurnal ini disusun dan dilaporkan dalam rangka memenuhi salah satu syarat yang

diperlukan untuk mengikuti ujian akhir di Bagian Ilmu Anestesi Fakultas Kedokteran

Universitas Nusa Cendana RSUD W.Z. Johannes Kupang.

Pembimbing Klinik

1. dr. Harry Wiryo Swastono, Sp. An ……………………………

Ditetapkan di : Kupang Tanggal : Agustus 2022

iii
 Daftar Isi

Halaman Judul .............................................................................................................i

Kata Pengantar ........................................................................................................... ii
Halaman Pengesahan...................................................................................................iii
Daftar Isi...................................................................................................................... iv
Jurnal Anestesiologi ..................................................................................................... 1
Abstrak ......................................................................................................................... 2
Metode ......................................................................................................................... 5
Analisis Statistik .......................................................................................................... 8
Hasil ........................................................................................................................... 12
Diskusi ....................................................................................................................... 16
Keterbatasan Penelitian .............................................................................................. 24
Dukungan Penelitian .................................................................................................. 25
Referensi .................................................................................................................... 26

iv
 JURNAL ANESTESIOLOGI

Perkiraan Probabilitas Keberhasilan Pengembangan Obat Nyeri:Sebuah Analisis

Program Pengembangan Klinis Farmasi

PERSPEKTIF EDITOR

Apa yang Sudah Kami Ketahui tentang Topik Ini

Meskipun prevalensi dan terdapat biaya sosial akibat nyeri di Amerika

Serikat, investasi dalam pengembangan obat nyeri masih rendah. Hal ini

diakibatkan karena pemahaman yang kurang mengenai kemungkinan

keberhasilan pengembangan obat tersebut.

Apa hal baru dari artikel ini

• Studi ini meneliti hasil dan parameter dari 469 program pengembangan

obat nyeri dari 399 bahan farmasi aktif yang unik antara tahun 2000 dan

2020

• Pengembangan obat baru dengan potensi penyalahgunaan yang tinggi

menurun sejak puncak epidemi opioid, sementara program pengembangan

untuk obat dengan potensi penyalahgunaan rendah meningkat

• Probabilitas program pengembangan yang berhasil adalah 27,8% untuk

senyawa berpotensi penyalahgunaan tinggi dan 4,7% untuk senyawa

berpotensi penyalahgunaan rendah

• Probabilitas keberhasilan pengembangan pengobatan untuk nyeri nosiseptif

1
adalah 13,3%, dan untuk pengobatan nyeri neuropatik adalah 7,1%

• Pengembangan obat nyeri dalam uji keamanan dan keefektivan fase 3 besar

memakan waktu rata-rata 30 bulan.

ABSTRAK

Latar belakang: Para penulis memperkirakan kemungkinan keberhasilan

pengembangan dan durasi uji klinis untuk obat-obatan untuk mengobati

nyeri neuropatik dan nosiseptif. Para penulis juga mempertimbangkan efek

dari potensi penyalahgunaan obat yang dirasakan pada variabel-variabel

ini.

Metode: Penelitian ini menggunakan database Citeline untuk menghitung

probabilitas keberhasilan, durasi, dan kelangsungan program pengembangan

obat nyeri antara 1 Januari 2000 dan 30 Juni 2020, dikondisikan pada fase,

jenis nyeri (nosiseptif dan neuropatik), dan potensi penyalahgunaan obat.

Hasil: Probabilitas keseluruhan keberhasilan pengembangan semua obat

nyeri dari fase 1 hingga persetujuan adalah 10,4% (kesalahan standar, 1,5%).

Obat untuk mengobati nyeri nosiseptif dan neuropatik memiliki

kemungkinan keberhasilan perkembangan masing-masing 13,3% (kesalahan

standar, 2,3%) dan 7,1% (kesalahan standar, 1,9%),. Probabilitas

keberhasilan pengembangan obat dengan potensi penyalahgunaan tinggi dan

potensi penyalahgunaan rendah masing- masing adalah 27,8% (kesalahan

2
standar 4,6%) dan 4,7% (kesalahan standar 1,2%). Periode paling umum

untuk atrisi adalah antara fase 3 dan persetujuan.

kesimpulan: Data penulis menunjukkan bahwa atribut unik dari obat nyeri,

seperti potensi penyalahgunaan dan patologi yang dimaksudkan, dapat

mempengaruhi kemungkinan keberhasilan perkembangan dan durasi

perkembangan.

Definisi yang tepat dan taksonomi nyeri telah direvisi beberapa kali

oleh International Association for the Study of Pain (Washington, DC).

Secara umum, yang termasuk nyeri nosiseptif, yang disebabkan oleh

reseptor nyeri khusus yang mendeteksi rangsangan yang merugikan;

sedangkan nyeri neuropatik, yang disebabkan oleh kerusakan atau

penyakit yang mempengaruhi sistem saraf; dan kategori nyeri yang baru

ditambahkan yaitu nyeri nosiplastik, yang disebabkan oleh perubahan

perilaku reseptor nyeri. 1 Banyak penyakit patologi yang terdiri dari dua

atau kadang-kadang ketiga kategori nyeri diatas. Ada banyak

kemungkinan penyebab nyeri, seperti kanker, peradangan, dan cedera

jaringan, serta cedera atau lesi pada sistem saraf. Proporsi orang dewasa

di Amerika Serikat yang melaporkan setidaknya satu kondisi kesehatan

karena nyeri meningkat dari 120 juta (32,9 %) pada periode antara 1997

dan 1998 menjadi 178 juta (41%) pada periode antara 2013 dan 2014. 2

Diperkirakan 50 hingga 100 juta orang dewasa di Amerika Serikat hidup

3
dengan nyeri kronis yang secara substansial dapat membatasi aktivitas

pekerjaan, sosial, dan perawatan diri mereka. 3

Terlepas dari prevalensi yang meluas dan biaya sosial yang tinggi dari

rasa sakit dan kecanduan, investasi dalam terapi di kedua bidang tetap

kurang dibiayai. Hal ini terjadi karena berbagai alasan, salah satunya

adalah pemahaman yang buruk tentang kemungkinan keberhasilan

pengembangan obat nyeri.4 Pemahaman yang buruk tentang kemungkinan

pengembangan yang berhasil mencegah pemodelan yang akurat dari risiko

dalam pengembangan farmasi nyeri dan dapat menyebabkan investor dan

para pengembang obat untuk menemukan area terapeutik yang lebih aman

dan lebih dipahami dengan baik. Pemahaman yang akurat tentang

kemungkinan keberhasilan pengembangan obat nyeri baru akan

menghilangkan sebagian dari risiko investasi yang tidak diketahui di

bidang ini, yang selanjutnya dapat meningkatkan pertumbuhan dan

mengarah pada pengembangan obat nyeri baru yang lebih kuat. Selain

itu, pengetahuan tentang kemungkinan keberhasilan pengembangan akan

membantu ahli anestesi dan dokter nyeri, yang banyak di antaranya terlibat

aktif dalam proses pengembangan obat, untuk lebih memfokuskan

penelitian dan upaya akademis.

Krisis opioid telah menyoroti perlunya terapi baru dengan potensi

penyalahgunaan yang rendah untuk mengobati nyeri kronis. Perusahaan

4
farmasi telah menyadari kebutuhan ini, karena nyeri bersifat subjektif

selain fenotipe yang tidak jelas dari respons rasa sakit pada populasi

manusia, kurangnya biomarker yang dapat diandalkan, dan respons plasebo

yang tinggi, pelaksanaan uji klinis untuk persetujuan obat baru di ruang

ini adalah proposisi yang lama dan mahal. 3Meskipun ada banyak risiko

yang terlibat dalam pengembangan tatalaksana nyeri baru, pemahaman

tentang peluang potensial di bidang ini diharapkan akan mendorong

pengembangan lebih lanjut.

Studi ini mengkaji hasil dan parameter program pengembangan klinis

untuk obat nyeri. Pertama-tama kami menghitung probabilitas individu

dari keberhasilan pengembangan program pengembangan obat nyeri

antara tahun 2000 dan 2020. Kami kemudian menganalisisnya berdasarkan

jenis nyeri yang diobati (nosiseptif vs neuropatik) dan potensi

penyalahgunaan obat. Kami kemudian memeriksa durasi dan kelangsungan

uji klinis ini di berbagai fase dan hasil mereka. Hasil kami memungkinkan

alokasi keuangan yang lebih baik dan optimal di area terapeutik ini.

METODE
Data

Data yang digunakan tersedia untuk umum, dan penelitian ini tidak

dianggap sebagai penelitian pada subjek manusia. Tidak disertakan

persetujuan dewan peninjau institusional. Kami mengekstrak metadata uji

klinis dari 30 Juni 2020, snapshot dari database Pharmaprojects dan

5
Trialtrove Citeline, yang disediakan oleh Informa Pharma Intelligence

(United Kingdom). Basis data ini tersedia secara luas secara komersial, serta

melalui lisensi akademik. Metadata uji klinis diambil dari database

Trialtrove, sedangkan data persetujuan diperoleh dari database

Pharmaprojects, baik yang diperlukan untuk mengidentifikasi program

pengembangan obat. Contoh data yang ditemukan dalam database ini

disediakan dalam Tabel Konten Digital Tambahan 1

(http://link.lww.com/ALN/C862).

Basis data Citeline menggabungkan lebih dari 40.000 sumber

domain publik unik dari program pengembangan klinis di lebih dari 165

negara, termasuk berita malam dari sumber resmi seperti

ClinicalTrials.gov, sumber utama seperti siaran pers institusi, laporan

keuangan, laporan studi, dan label pemasaran obat aplikasi, dan sumber

sekunder seperti laporan analis oleh perusahaan konsultan. Penggunaan

sumber sekunder mengurangi potensi bias yang mungkin timbul dari

kecenderungan organisasi untuk hanya melaporkan uji coba yang

berhasil, terutama yang sebelum Amandemen Undang- Undang

Administrasi Makanan dan Obat- obatan AS tahun 2007, melalui

ClinicalTrials.gov. Basis data ini berisi informasi dari sumber AS dan non-

AS. Basis data saat ini memiliki informasi tentang lebih dari 265.000

program pengembangan klinis di berbagai bidang terapi. Informasi

6
tambahan mengenai database sumber dapat ditemukan di

https://pharmaintelligence.informa.com. Kami menganggap obat yang

disetujui, jika obat tersebut disetujui di negara mana pun. Semua uji klinis

yang digunakan dalam analisis ini memiliki tanggal akhir setelah 1 Januari

2000, dan tanggal mulai sebelum 30 Juni 2020.

Kami menyaring data kami untuk hanya memasukkan program

pengembangan klinis yang telah ditandai oleh Citeline sebagai yang

produk yang dikembangkan untuk nyeri nosiseptif atau neuropatik.

Definisi nyeri neuropatik dan nosiseptif sejalan dengan taksonomi nyeri

yang disediakan oleh Asosiasi Internasional untuk Studi Nyeri. 5 Misalnya,

uji klinis untuk pengobatan neuralgia postherpetik dianggap nyeri

neuropatik, dan pengobatan nyeri pascaoperasi dianggap nyeri nosiseptif.

Basis data mengkodekan setiap triplet unik dari nomor identifikasi

percobaan, obat, dan penyakit sebagai titik data. Oleh karena itu, percobaan

tunggal dapat muncul sebagai beberapa titik data. Basis data tidak

menunjukkan apakah suatu obat dimaksudkan untuk dipasarkan dan dijual

sebagai obat resep atau obat bebas.

Kami mendikotomikan obat untuk memiliki potensi penyalahgunaan

yang tinggi atau rendah berdasarkan informasi uji klinis, bukti dari obat lain

di kelas yang sama, dan sifat farmakologis dari senyawa tersebut, seperti

agonis kuat pada reseptor opioid, reseptor benzodiazepin, atau reseptor lain

7
yang diketahui terlibat dalam pengembangan kecanduan atau

ketergantungan kimia.

Pertimbangan diberikan untuk menggunakan definisi formal

penyalahgunaan dari badan pengatur, seperti dokumen panduan Badan

Pengawas Obat dan Makanan tahun 2019. 6 Perlu diperhatikan bahwa potensi

penyalahgunaan obat pada awal perkembangannya tidak akan sepenuhnya

dijelaskan dan tidak akan memenuhi kriteria yang ditetapkan oleh pedoman

formal ini meskipun potensi penyalahgunaan secara biologis kuat. Kecuali

jika suatu obat memiliki data yang meyakinkan untuk menunjukkan bahwa

obat tersebut memiliki potensi penyalahgunaan, maka dikategorikan memiliki

potensi penyalahgunaan yang rendah. Obat-obatan yang diklasifikasikan

memiliki potensi penyalahgunaan yang tinggi tidak terbatas pada opioid untuk

tujuan analisis ini.

Analisis Statistik

Kami menerapkan metode Wongdkk.7 untuk memperkirakan

kemungkinan keberhasilan pengembangan program pengobatan nyeri

menggunakan metadata uji klinis historis. Metode ini diterapkan di Wongdkk.8

dan Lo dkk.9 Untuk menyelidiki tingkat keberhasilan klinis program onkologi

dan vaksin dan program pengembangan terapi anti-infeksi, masing-masing.

Kami menjelaskan secara singkat metode ini, dengan bagian yang direproduksi

dari artikel tersebut untuk kenyamanan eksposisi.

8
 Kami mengatakan bahwa program pengembangan obat yang telah

mencapai fase I, jika diamati atau dapat disimpulkan, bahwa setidaknya ada satu

percobaan dalam fase I. Ada kemungkinan bahwa uji klinis dapat diulang di

beberapa jalur pengembangan. Misalnya, hasil uji coba fase 1 dapat digunakan

sebagai bukti pendukung untuk penggunaan obat yang aman, sehingga obat

tersebut dapat digunakan untuk indikasi yang berbeda tanpa pengujian fase 1

tambahan. Ada juga uji klinis di mana kombinasi obat yang berbeda diuji untuk

indikasi yang sama di lengan yang berbeda. Karena multiplisitas ini, menghitung

probabilitas keberhasilan pengembangan tidak dapat dilakukan hanya dengan

membagi jumlah fase i+1 percobaan dengan jumlah fase i percobaan untuk

pasangan obat-indikasi yang sama kita perlu mengidentifikasi jalur

pengembangan obat tertentu.

Secara khusus, kami berasumsi bahwa setiap program harus melakukan

transisi dari fase 1 ke fase 2 ke fase 3 ke persetujuan, dalam urutan ini, dan

memodelkan keadaan yang mungkin dalam program pengembangan obat

sebagai rantai Markov. Kami menyimpulkan transisi yang hilang dalam jalur

pengembangan yang muncul dari catatan yang tidak lengkap. Ini dapat terjadi

karena masing-masing tahap ini melibatkan tes standar yang berbeda, yang

semuanya diperlukan oleh regulator dalam setiap aplikasi obat baru. Jika kami

mengamati data untuk fase 1 dan 3 tetapi bukan uji coba fase 2 untuk pasangan

indikasi obat yang diberikan, proses ideal kami menyiratkan bahwa setidaknya

9
ada satu uji coba fase 2 yang terjadi tetapi hilang dari dataset kami. Dengan

demikian, kami mengisi penyelesaian fase 2 yang berhasil dalam kasus ini.8

Penjelasan lebih lanjut tentang analisis ini dan jumlah program

pengembangan di setiap kategori disediakan di Konten Digital Tambahan

Bagian 2 (http://links.lww.com/ ALN/C862). Karena biasanya calon obat

melewatkan fase 1 dan langsung beralih ke fase 2 atau 3 berdasarkan uji

keamanan awal obat, mengisi fase yang tidak teramati akan menghasilkan

probabilitas perkiraan pengembangan yang lebih akurat. Ada beberapa kasus

yang jarang terjadi di mana uji coba fase 2 dilewati, seperti contoh Aduhelm

(aducanumab, BIIB037), obat Alzheimer yang baru-baru ini disetujui oleh

Biogen (AS).10 Karena melewatkan uji coba fase 2 termotivasi dengan menarik

data fase 1 dan disetujui oleh otoritas pengatur, memperhitungkan keberhasilan

penyelesaian uji coba fase 2 dalam kasus ini adalah perkiraan yang masuk akal.

Kami membuat asumsi standar bahwa uji coba fase 1/2 dan fase 2/3 akan

dianggap sebagai uji coba fase 2 dan fase 3. Eksplorasi lebih lanjut tentang

validitas asumsi ini disediakan dalam Konten Digital Tambahan Bagian 2

(http://links.lww.com/ALN/C862).

Kami menyebut perkiraan probabilitas dari transisi program

pengembangan obat dari fase i untuk fase i +1 "fase" i probabilitas keberhasilan"

(PoS), dan "perkiraan probabilitas keseluruhan pengembangan yang berhasil"

didefinisikan sebagai perkiraan kemungkinan program pengembangan obat dari

10
fase 1 hingga persetujuan peraturan di setidaknya satu negara. Untuk

menyederhanakan terminologi ini, kami selanjutnya menghilangkan "perkiraan"

kualifikasi ketika mengacu pada probabilitas keberhasilan perkembangann,

sehingga harus dipahami bahwa semua nilai probabilitas keberhasilan

perkembangan yang dilaporkan dalam artikel ini adalah perkiraan statistik dari

parameter populasi yang tidak dapat diamati.

Probabilitas transisi program pengembangan obat dari fase i untuk fase

J (PoS) dapat dihitung dengan menggunakan rasio sederhana Nj /Ni , dimana Nj

adalah jumlah program pengembangan obat yang telah mencapai fase i (di mana

i = 1, 2, atau 3) dari proses pengembangan obat dan tidak dalam perkembangan

aktif antara fase i dan fase j (di mana j= 2, 3, atau "A," yang menunjukkan

persetujuan peraturan, dan i < j), dan Nj adalah jumlah program pengembangan

obat di antara yang pertama yang berhasil mencapai fase j. PoS1A juga dikenal

sebagai "probabilitas keberhasilan secara keseluruhan."

Probabilitas transisi program pengembangan obat dari fase 1 ke

persetujuan (PoS 1A ), diperkirakan secara langsung menggunakan metode ini,

disebut estimasi "jalur demi jalur" dari keseluruhan kemungkinan

pengembangan yang berhasil, dan dilaporkan untuk semua kemungkinan

keberhasilan perhitungan pengembangan. Harus ditekankan bahwa karena

pengobatan program pengembangan obat yang sedang berlangsung, probabilitas

jalur demi jalur dari perkiraan pengembangan yang berhasil tidak multiplikasi,

11
yaitu i.e., PoS12× PoS23× PoS3A ≠ PoS1A. Sebaliknya, perkiraan "tahap demi

tahap" yang digunakan dalam beberapa penelitian sebelumnya, berlipat ganda,

yaitu, PoS12 × PoS23 × PoS3A = PoS1A.. Sesuai dengan metode analisis

sebelumnya, kesalahan standar dilaporkan. 11–14

Selain probabilitas keberhasilan, kami melihat durasi uji klinis yang terlibat

dalam program pengembangan obat. Kami mempertimbangkan apakah program

pengembangan obat berhasil mencapai fase berikutnya dan menandai uji klinis

terkait sebagai berhasil atau gagal. Ada kemungkinan uji klinis dapat diselesaikan

tetapi untuk program pengembangan tidak berlanjut ke fase berikutnya. Menurut

definisi kami, ini ditandai sebagai kegagalan. Kami menggunakan tanggal mulai

dan berakhir seperti yang disediakan oleh Citeline untuk menghitung durasi uji

klinis. Durasi mengukur waktu antara pendaftaran subjek pertama dan tanggal saat

subjek terakhir menerima intervensi atau diperiksa untuk mendapatkan data untuk

hasil utama atau tanggal ketika percobaan ditinggalkan karena alasan lain.

Perkiraan Kaplan–Meier mators untuk uji klinis didefinisikan oleh: di mana di dan

ni adalah jumlah kejadian dan jumlah pencatatan berisiko pada waktu masing-

masing i.

HASIL

Melalui analisis basis data Citeline, kami menghitung 1.623 titik data yang

sesuai dengan 469 program pengembangan klinis dan 399 bahan farmasi aktif yang

unik. Jumlah program pengembangan baru yang diketahui dimulai setiap tahun,

12
dengan indikasi, dari tahun 2000 hingga 2020 diplot pada Gambar 1A. Jumlah

program pengembangan nyeri neuropatik dan nosiseptif diluncurkan dengan

cermat, meningkat antara tahun 2000 dan 2010 sebelum secara bertahap menurun.

Jumlah program pengembangan klinis untuk senyawa yang diyakini memiliki

potensi penyalahgunaan yang tinggi meningkat sekitar enam kali lipat antara tahun

2000 dan 2010, dari 7 program pada tahun 2000 menjadi 45 pada tahun 2010,

sebelum menurun menjadi 17 program pada tahun 2014 dan berkisar pada tingkat

tersebut setelahnya seperti yang terlihat pada gambar 1B. Di sisi lain, jumlah

program pengembangan yang diluncurkan untuk narkoba yang diyakini memiliki

potensi penyalahgunaan yang rendah rata-rata sekitar 4 per tahun antara tahun 2000

dan 2010 sebelum meningkat menjadi 16 pada tahun 2013. Kemudian berfluktuasi

sekitar rata-rata 7,5 antara tahun 2014 dan 2019.

Probabilitas keseluruhan pengembangan yang berhasil (PoS1A) untuk nyeri

nosiseptif dan nyeri neuropatik masing-masing adalah 13,3% (kesalahan standar,

2,3%) dan 7,1% (kesalahan standar, 1,9%), yang mengarah ke tingkat keberhasilan

keseluruhan 10,4% (kesalahan standar 1,5%) untuk obat nyeri seperti yang terlihat

pada tabel 1. Perbedaan tingkat perkembangan antara dua indikasi didorong

terutama oleh kemungkinan transisi yang lebih rendah antara fase 2 dan fase 3

(PoS23 ) untuk nyeri neuropatik (38,5% vs. 61,3%).

13
 Gambar 1.Jumlah program pengembangan obat nyeri yang disponsori industri, (A) berdasarkan indikasi dan
diklasifikasikan berdasarkan apakah senyawa tersebut diyakini memiliki potensi penyalahgunaan biologis yang tinggi
atau rendah (B) dimulai per tahun dari 1 Januari 2000 hingga 30 Juni 2020. Penurunan pada tahun 2020 dapat
dikaitkan dengan sebagian data untuk tahun tersebut.

Dari tabel 1, kita melihat bahwa kemungkinan keseluruhan program

pengembangan yang berhasil dengan potensi penyalahgunaan yang tinggi adalah

27,8% (kesalahan standar, 4,6%), yaitu sekitar enam kali lebih besar dari

keseluruhan kemungkinan keberhasilan pengembangan program dengan senyawa

potensi penyalahgunaan yang rendah ( 4,7%; kesalahan standar, 1,2%). Sementara

program dengan senyawa potensial penyalahgunaan tinggi dan rendah memiliki

14
probabilitas yang sama untuk transisi sukses dari fase 1 ke 2 (masing-masing PoS12

; 62,4% dan 67,2%,), mereka memiliki probabilitas transisi yang sangat berbeda

dari fase 2 ke fase 3 (84,1% vs. 42,6%) dan dari fase 3 hingga persetujuan (62,8%vs.

20,9%).

Kami mendefinisikan uji klinis "sukses" jika mengarah ke fase yang lebih

tinggi dalam program pengembangan, dan mendefinisikannya sebagai "gagal" jika

program pengembangan dihentikan pada fase itu. Gambar 2 merangkum durasi uji

klinis, sedangkan Konten Digital Tambahan Gambar 4 (http://

links.lww.com/ALN/C862) menunjukkan kurva kelangsungan hidup uji klinis

dengan indikasi, fase, dan status akhirnya.

Durasi uji klinis didefinisikan sebagai jumlah hari dari inisiasi hingga akhir

pendaftaran subjek atau penghentian percobaan. Perlu dicatat bahwa karakterisasi

jalur pengembangan tertentu atau percobaan individu sebagai keberhasilan atau

kegagalan sama sekali tidak mencerminkan keefektifan klinis obat atau

kekurangannya. Untuk program pengembangan yang menargetkan nyeri

neuropatik, kami melihat bahwa meskipun uji coba yang gagal dan yang berhasil

memiliki kurva kelangsungan hidup yang serupa di fase 2, uji coba yang gagal

biasanya berakhir lebih awal daripada uji coba yang berhasil di fase 1 dan 3.

Perbedaan antara durasi rata-rata uji coba yang berhasil dan yang gagal adalah 3,3,

0,7, dan 7,2 bulan untuk uji klinis masing- masing pada fase 1, 2, dan 3,.

Untuk program pengembangan klinis yang melibatkan nyeri nosiseptif, uji

15
coba yang berhasil biasanya berakhir lebih awal dari pada uji coba yang gagal di

fase 1, tetapi keduanya memiliki profil ketahanan yang sama pada fase 2 dan 3.

Perbedaan antara durasi rata-rata uji coba yang berhasil dan yang gagal

adalah−0,37, 0,97, dan 2,4 bulan untuk fase 1, 2, dan 3, masing-masing.

Kami menunjukkan distribusi durasi pengembangan, bersama dengan

fungsi kepadatan probabilitas gamma yang sesuai, dengan indikasi dan fase dalam

Gambar Konten Digital Tambahan 5 dan 6 (http://links.lww.com/ALN/ C862) untuk

kelengkapan.

DISKUSI

Studi kami menganalisis 469 program pengembangan obat pereda nyeri dari

399 bahan farmasi aktif yang unik, meningkat dibandingkan studi tahun 2019 oleh

Hwangdkk.,15 yang menganalisis 119 program pengembangan nyeri yang terlibat

dalam uji klinis antara tahun 2000 dan 2013. Dibandingkan dengan penelitian

tersebut, kami memperoleh probabilitas keberhasilan transisi yang lebih tinggi dari

fase 1 ke fase 2 (PoS ; 66,5%vs. 51,5%) dan transisi dari fase 2 ke fase 3 (Po2S3;

51,6%vs. 11,4%). Mereka tidak melaporkan kemungkinan keberhasilan transisi

dari fase 3 ke persetujuan (PoS ), karena enam dari delapan percobaan fase 3 yang

mereka pelajari gagal, dan dua sisanya masih dalam pengembangan pada saat

penulisan. Perbedaan dalam probabilitas keberhasilan pengembangan dapat

dikaitkan dengan perbedaan sampling dan perbedaan dalam metode yang

digunakan untuk menghitung probabilitas.

16
 Studi kami menunjukkan bahwa hanya sekitar 1 dari 10 program

pengembangan obat fase 1 yang akhirnya diberikan persetujuan pemasaran, dengan

perbedaan mencolok antara obat dengan potensi penyalahgunaan yang tinggi atau

rendah, dan antara obat untuk mengobati nyeri nosiseptif dan neuropatik. Tingkat

keberhasilan keseluruhan ini sedikit lebih rendah dari 15,0% untuk program

pengembangan obat sistem saraf pusat, seperti yang dilaporkan dalam studi oleh

Wongdkk.,7 tetapi serupa dengan tingkat keberhasilan yang diamati untuk semua

obat.11 Probabilitas yang lebih tinggi dari perkembangan yang berhasil dapat

mewakili pemahaman biologis yang lebih menyeluruh tentang jalur sinyal nyeri

yang ditargetkan oleh obat-obatan dengan potensi penyalahgunaan yang tinggi

dibandingkan dengan mekanisme baru yang ditawarkan oleh pengobatan alternatif

dengan potensi penyalahgunaan yang lebih rendah.

Perbedaan dalam kemungkinan keberhasilan pengembangan antara obat nyeri

nosiseptif dan neuropatik mungkin juga disebabkan oleh perbedaan dalam

pemahaman biologis nyeri nosiseptif dan neuropatik, untuk populasi pasien yang

berbeda, atau desain studi yang diperlukan untuk mengevaluasi perawatan dalam

pengaturan yang berbeda ini. Ada banyak alasan mengapa obat potensial gagal

berkembang melalui fase pengembangan klinis, termasuk kurangnya kemanjuran,

mengenai keamanan sinyal, kurangnya insentif keuangan untuk melanjutkan

pengembangan, masalah peraturan yang tidak dapat diatasi, masalah manufaktur,

tantangan hukum, dan biaya pengembangan atau kerangka waktu yang mahal.

17
 Ketika mempertimbangkan untuk memberikan dukungan keuangan untuk

pengembangan obat, pemahaman tentang kemungkinan keberhasilan

pengembangan dan rata-rata waktu yang dibutuhkan untuk pengembangan

merupakan variabel penting dalam pemodelan risiko. Probabilitas pengembangan

yang berhasil sangat bervariasi menurut kelas terapi.11 Bahkan dalam satu area

terapeutik, variasi diamati antara obat yang dimaksudkan untuk mengobati satu

penyakit dibandingkan dengan yang lain, seperti obat human immunodeficiency

virus mencapai persetujuan lebih sering dibandingkan dengan obat anti-infeksi

lainnya.12

Gambar 2. Plot kotak yang merangkum durasi program pengembangan obat manajemen nyeri yang
disponsori industri, diklasifikasikan berdasarkan fase pengembangan dan indikasi. A) nyeri
neuropatik dan (B) nyeri nosiseptif. Angka-angka pada boxplot menunjukkan durasi median

Variasi serupa telah diamati dalam pengembangan obat untuk mengobati

18
rasa sakit.15 Data yang disajikan menambah pengetahuan yang ada dengan

menunjukkan bahwa kandungan obat tertentu, seperti potensi adiktif dan target

terapeutik, akan mengubah kemungkinan keberhasilan perkembangan secara

keseluruhan dan kemungkinan transisi dari satu fase perkembangan ke fase

berikutnya. Data tidak memungkinkan penentuan alasan obat nyeri untuk

melanjutkan pengembangan atau tidak. Kemungkinan masing-masing alasan untuk

pengembangan lanjutan atau tidak diwakili dalam dataset dengan atribut obat

tertentu meningkatkan atau menurunkan probabilitas keberhasilan pengembangan.

Tantangan yang melekat dalam desain dan interpretasi uji pengembangan terapi

nyeri telah menyebabkan pengembangan banyak desain uji coba inovatif, termasuk

uji adaptif, uji efektivitas klinis, dan uji coba penarikan acak pendaftaran yang

diperkaya. Hal ini bisa lebih mahal dan lama untuk dilakukan.16

Data kami menunjukkan bahwa pengembangan obat nyeri dalam uji

keamanan dan kemanjuran fase 3 besar memakan waktu rata-rata sekitar 30 bulan,

dengan beberapa uji coba membutuhkan durasi yang jauh lebih lama. Komplikasi

lain dalam pengembangan obat nyeri baru adalah pengujian hewan menggunakan

rasa sakit. model tidak mensimulasikan sifat multidimensi atau subjektif dari rasa

sakit.17 Secara keseluruhan, dapat disimpulkan bahwa pasar obat nyeri relatif tidak

menarik meskipun ada peluang pasar, prevalensi tinggi, dan kebutuhan masyarakat

yang tinggi, karena risiko keseluruhan yang tinggi terkait dengan pengembangan

terapi nyeri. Namun demikian, data menunjukkan bahwa dalam skenario tertentu,

19
jenis aset tertentu memiliki kemungkinan lebih besar untuk pengembangan yang

berhasil dari pada yang lain.

Probabilitas komparatif dari keberhasilan program pengembangan obat

nyeri yang berbeda berguna dalam memperkirakankan kinerja keuangan dan

penilaian program tersebut. Namun, pengobatan nyeri memiliki beberapa kekhasan

tambahan yang semakin memperumit penilaian pembiayaan ini, seperti kepatuhan

minum obat pasien jangka panjang. Menggunakan Rasio Kepemilikan Obat,

kepatuhan kronis telah diperkirakan sangat bervariasi dengan opioid (0,07-0,78)

dibandingkan dengan Rasio Kepemilikan Obat yang relatif tinggi terlihat dengan

obat nyeri nonopioid (0,7 dan 0,81 untuk duloxetine dan celecoxib, masing-

masing).18–20 Hal ini dapat mencerminkan perbedaan antara penggunaan opioid

“sesuai kebutuhan” yang dimaksudkan dan penggunaan kebiasaan sebenarnya,

dibandingkan dengan penggunaan nonopioid yang lebih konsisten. obat untuk

mengobati patologi yang menyakitkan seperti nyeri neuropatik.

Sementara opioid telah dijelaskan dengan baik manfaat jangka pendek

untuk pengobatan nyeri sedang, bukti opioid sebagai pengobatan jangka panjang

yang efektif masih kontroversial.21 Kontroversi yang sedang berlangsung dengan

latar belakang perubahan masyarakat memberikan dorongan untuk pengembangan

pedoman konsensus mengenai inisiasi, titrasi, dan pemeliharaan jangka panjang

terapi opioid, dan menyoroti kebutuhan untuk mengembangkan metode nonopioid

yang efektif untuk mengobati nyeri.21

20
 Epidemi opioid di Amerika Serikat merupakan tantangan multifaset yang

berkelanjutan bagi perawatan kesehatan Amerika, yang terus berkembang baik

dalam sifat maupun cakupannya. Asal-usul epidemi umumnya diperkirakan telah

terjadi pada awal tahun 1980-an, dengan kesadaran bahwa opioid, bila digunakan

secara kronis, efektif untuk pengobatan nyeri jangka panjang atau nyeri kronis.22

Temuan ini dipublikasikan bersamaan dengan pengembangan dan komersialisasi

opioid yang mudah digunakan dan sangat kuat, termasuk Vicodin pada tahun 1978

(Knoll Pharmaceuticals‚ USA), Oxycontin pada tahun 1996 (Purdue

Pharmaceuticals‚ USA), fentanyl‚ transdermal juga dikenal sebagai Duragesic‚

pada tahun 1990 (Alza Corporation‚ USA), dan Percocet pada tahun 1999 (Endo

Pharmaceuticals‚ USA). Akhirnya, perhatian pemerintah terhadap perawatan rasa

nyeri menyebabkan perubahan dalam instrumen praktik, seperti pedoman

tatalaksana yang baru.22

Data kami menunjukkan bahwa pengembang farmasi menanggapi

peningkatan penjualan opioid dengan pengembangan lebih lanjut dari obat-obatan

dengan potensi penyalahgunaan tinggi yang belum tentu merupakan opioid. Setelah

2010, pengembangan obat-obatan dengan potensi penyalahgunaan yang tinggi

menurun, dengan dimulainya peningkatan program pengembangan untuk

(mungkin) obat-obatan dengan potensi penyalahgunaan yang rendah.

21
 Kesehatan masyarakat umum dan peraturan telah dilembagakan di tingkat

federal untuk memandu pengembangan dan pemasaran. Sejak April 2010, Food

and Drug Administration telah mewajibkan produsen opioid untuk memberikan

Evaluasi Risiko dan Strategi Mitigasi, yang dapat mencakup dukungan keuangan

untuk pendidikan dokter yang secara khusus menangani penggunaan opioid. 23

Terlepas dari keterlibatan dokter yang meluas, tidak jelas apakah program Evaluasi

Risiko dan Strategi Mitigasi telah menghasilkan peresepan opioid yang lebih

bertanggung jawab atau meningkatkan hasil pada pasien.23 Jumlah kampanye untuk

mengembangkan obat dengan potensi penyalahgunaan yang tinggi menurun dari

puncaknya pada tahun 2010, tetapi tidak jelas apakah ada hubungan langsung

antara peningkatan upaya pengaturan dan penurunan produksi obat.

Food and Drug Administration juga sangat mendorong perkembangan

penyalahgunaan obat - formulasi pencegah opioid, sementara mengakui bahwa

formulasi ini hanya akan mengurangi penyalahgunaan melalui rute nonoral, tidak

22
mencegah atau menghilangkan perkembangan kecanduan atau ketergantungan. 24,25

Perkembangan pesat dan penyebaran formulasi pencegah penyalahgunaan

mungkin memiliki konsekuensi yang tidak diinginkan dari beberapa pasien yang

beralih ke zat terlarang lainnya seperti heroin, tetapi jarang untuk opioid resep

lainnya.24,26,27 Namun, hubungan antara pengenalan formulasi pencegah

penyalahgunaan dan munculnya heroin dan penggunaan opioid terlarang lainnya

dapat didorong oleh banyak faktor lain dan memiliki hubungan sebab akibat yang

lemah, jika bahkan ada.24 Sejak 2015, Food and Drug Administration juga telah

memberikan panduan industri, meminta penelitian yang menunjukkan sifat

pencegah penyalahgunaan yang sebenarnya dari formulasi pencegah

penyalahgunaan, termasuk studi pasca pemasaran fase 4.25

Panduan tambahan ini tampaknya tidak mengurangi jumlah kampanye

pengembangan untuk obat-obatan dengan potensi penyalahgunaan yang rendah

antara tahun 2015 dan 2020. Pada 2019, formulasi pencegah penyalahgunaan hanya

mencakup 2% dari semua resep opioid, dan sekitar 25% dari resep opioid jangka

panjang. Dalam pencegahan penyalahgunaan opioid, beberapa opiod telah ditarik

secara sukarela oleh produsen. Selain itu, persyaratan berat oleh pembayar pihak

ketiga, seperti "otorisasi sebelumnya", menurunkan kesediaan dokter untuk

meresepkan obat yang lebih mahal ini. Meskipun efektif pada tingkat tertentu,

kekurangan dari program ini menggaris bawahi perlunya opsi perawatan nyeri

tambahan dengan risiko yang lebih rendah terhadap penyalahgunaan.

23
KETERBATASAN PENELITIAN

Penelitian ini memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, sebagai studi

retrospektif yang meneliti tren historis dalam pengembangan obat, data yang

disajikan tidak dapat secara akurat memprediksi keberhasilan program

pengembangan di masa depan atau mengidentifikasi penentu keberhasilan baru.

Setiap produk baru yang sedang dikembangkan layak mendapatkan pertimbangan

dan uji tuntas yang tepat. Kami menggunakan kumpulan data program

pengembangan obat yang tersedia secara komersial. Sementara upaya dilakukan

untuk memastikan kelengkapannya, seperti memeriksa titik data secara manual dan

membandingkannya dengan sumber seperti ClinicalTrials.gov, ada kemungkinan

bahwa obat tambahan dalam penelitian yang sedang berkembang tidak dicatat

dalam analisis. Ada juga data yang tersedia untuk umum terbatas pada obat-obatan

eksklusif, dan untuk obat-obatan yang sponsor obatnya tidak ingin mengungkapkan

informasi tambahan seperti struktur senyawa atau profil farmakologis.

Indikasi obat yang sedang dikembangkan juga dapat berubah dan

disempurnakan seiring dengan perkembangan klinisnya. Selain itu, obat-obatan

hanya diklasifikasikan sebagai nosiseptif atau neuropatik, dan klasifikasi tambahan

ke dalam subtaksonomi seperti neuropati diabetik, herpes zoster, atau nyeri bedah

tidak dilakukan. Sebaliknya, obat-obatan dalam klasifikasi ini juga tidak

diintegrasikan ke dalam taksonomi nyeri primer untuk tujuan analisis kami.

24
 Kesimpulannya, data yang disajikan di sini menunjukkan bahwa telah

terjadi penurunan pengembangan obat baru dengan potensi penyalahgunaan yang

tinggi, termasuk opioid, sejak puncak epidemi opioid sekitar tahun 2010. Ada juga

peningkatan bersamaan dalam jumlah pengembangan. program untuk obat nyeri

potensial penyalahgunaan rendah, yang mencerminkan kebutuhan masyarakat

untuk perubahan paradigma seperti itu dalam pengelolaan nyeri. Namun,

kemungkinan keberhasilan pengembangan secara keseluruhan masih tertinggi

untuk obat-obatan dengan potensi penyalahgunaan yang tinggi dan obat-obatan

yang ditujukan untuk mengobati nyeri nosiseptif.

Ada banyak kemungkinan alasan untuk ini, seperti keterkaitan yang lebih

besar dengan patologi nosiseptif, pembacaan data percobaan yang relatif bijaksana,

atau analgesia yang lebih mendalam dengan analgesik opioid. Selain itu,

pemahaman yang buruk tentang patologi nyeri neuropatik, kurangnya biomarker,

atau kurangnya target yang efektif dapat membatasi keberhasilan pengembangan

agen ini. Pengembangan pengobatan nyeri yang efektif tanpa potensi

penyalahgunaan harus terus menjadi tujuan industri farmasi dalam pengembangan

obat nyeri.

Dukungan Penelitian

Dukungan diberikan hanya dari sumber institusional dan/ atau departemen.

25
Referensi

1. Treede RD, Rief W, Barke A, Aziz Q, Bennett MI, Benoliel R, Cohen M, Evers S,
Finnerup NB, First MB, Giamberardino MA, Kaasa S, Korwisi B, Kosek E,
Lavand’homme P, Nicholas M, Perrot S, Scholz J, Schug S, Smith BH, Svensson P,
Vlaeyen JWS, Wang SJ: Chronic pain as a symptom or a disease: The IASP
Classification of Chronic Pain for the International Classification of Diseases (ICD-
11). Pain 2019; 160:19–27

2. Nahin RL, Sayer B, Stussman BJ, Feinberg TM: Eighteen-year trends in the
prevalence of, and health care use for, noncancer pain in the United States: Data from
the Medical Expenditure Panel Survey. J Pain 2019; 20:796–809

3. Davis KD, Aghaeepour N, Ahn AH, Angst MS, Borsook D, Brenton A, Burczynski
ME, Crean C, Edwards R, Gaudilliere B, Hergenroeder GW, Iadarola MJ, Iyengar S,
Jiang Y, Kong JT, Mackey S, Saab CY, Sang CN, Scholz J, Segerdahl M, Tracey I,
Veasley C, Wang J, Wager TD, Wasan AD, Pelleymounter MA: Discovery and
validation of biomarkers to aid the development of safe and effective pain therapeutics:
Challenges and opportunities. Nat Rev Neurol 2020; 16:381–400

4. Thomas D, Wessel C: The state of innovation in highly prevalent chronic disease. Bio
Industry Analysis 2 2018 :1–15

5. Scholz J, Finnerup NB, Attal N, Aziz Q, Baron R, Bennett MI, Benoliel R, Cohen M,
Cruccu G, Davis KD, Evers S, First M, Giamberardino MA, Hansson P, Kaasa S,
Korwisi B, Kosek E, Lavand’homme P, Nicholas M, Nurmikko T, Perrot S, Raja SN,
Rice ASC, Rowbotham MC, Schug S, Simpson DM, Smith BH, Svensson P, Vlaeyen
JWS, Wang SJ, Barke A, Rief W, Treede RD; Classification Committee of the
Neuropathic Pain Special Interest Group (NeuPSIG): The IASP classification of
chronic pain for ICD-11: Chronic neuropathic pain. Pain 2019; 160:53–9

6. Pickens TL, Eisenhauer E, Green B, Sutherland J, Taleb M: Comment on the Food

and Drug Administration (FDA) request for comments: Drug abuse and dependence
section of labeling for human prescription drug and biological products—Content and
format; Draft guidance for industry, FDA-2019-D-1917-0001 (July 2, 2019). 2020

7. Wong CH, Siah KW, Lo AW: Estimation of clinical trial success rates and related
parameters. Biostatistics 2019; 20:273–86

8. Wong CH, Siah KW, Lo AW: What are the chances of getting a cancer drug approved?
DIA Global Forum 2019; May. Available at: https://globalforum.diaglobal.
org/issue/may-2019/what-are-the-chances-of-getting-a-cancer-drug-approved/.
Accessed May 25, 2022.

9. Lo AW, Siah KW, Wong CH: Estimating probabilities of success of vaccine and other

26
 anti-infective therapeutic development programs. Harv Data Sci Rev 2020:
doi:10.1162/99608f92.e0c150e8

10. Root C: Biogen Idec moves aggressively, advances Alzheimer drug into phase 3.
Clinical Leader 2014

11. DiMasi JA, Feldman L, Seckler A, Wilson A: Trends in risks associated with new
drug development: Success rates for investigational drugs. Clin Pharmacol Ther 2010;
87:272–7

12. DiMasi JA, Florez MI, Stergiopoulos S, Peña Y, Smith Z, Wilkinson M, Getz KA:
Development times and approval success rates for drugs to treat infectious diseases.
Clin Pharmacol Ther 2020; 107:324–32

13. Hay M, Thomas DW, Craighead JL, Economides C, Rosenthal J: Clinical

development success rates for investigational drugs. Nat Biotechnol 2014; 32:40–51

14. Thomas DW, Burns J, Audette J, Carroll A, DowHygelund C, Hay M: Clinical

development success rates 2006–2015. BIO Industry Analysis 2016; 1:16

15. Hwang TJ, Sinha MS, Dave CV, Kesselheim AS: Prescription opioid epidemic and
trends in the clinical development of new pain medications. Mayo Clin Proc 2019;
94:2437–43

16. Moore RA, Derry S, Wiffen PJ: Challenges in design and interpretation of chronic
pain trials. Br J Anaesth 2013; 111:38–45

17. Mao J: Current challenges in translational pain research. Trends Pharmacol Sci 2012;
33:568–73

18. Andrews JS, Wu N, Chen SY, Yu X, Peng X, Novick D: Real-world treatment

patterns and opioid use in chronic low back pain patients initiating duloxetine versus
standard of care. J Pain Res 2013; 6:825–35

19. Peng X, Wu N, Chen SY, Yu X, Andrews JS, Novick D: Utilization of duloxetine

and celecoxib in osteoarthritis patients. Curr Med Res Opin 2013; 29:1161–9

20. Birt J, Johnston J, Nelson D: Exploration of claimsbased utilization measures for

detecting potential nonmedical use of prescription drugs. J Manag Care Spec Pharm
2014; 20:639–46

21. Bresler J, Sinha MS: The other three waves: Re-assessing the impact of industry–
prescriber relations on the opioid crisis. J Leg Med 2021; 41:47–81

22. Sarpatwari A, Sinha MS, Kesselheim AS: The opioid epidemic: Fixing a broken
pharmaceutical market. Harv. L. & Pol’y Rev 2017; 11:463–84

27
23. Heyward J, Olson L, Sharfstein JM, Stuart EA, Lurie P, Alexander GC: Evaluation
of the extended-release/ long-acting opioid prescribing risk evaluation and mitigation
strategy program by the US Food and Drug Administration: A review. JAMA Intern
Med 2020; 180:301–9

24. Cicero TJ, Ellis MS: Abuse-deterrent formulations and the prescription opioid abuse
epidemic in the United States: Lessons learned from OxyContin. JAMA Psychiatry
2015; 72:424–30

25. Curfman GD, Beletsky L, Sarpatwari A: Benefits, limitations, and value of abuse-
deterrent opioids. JAMA Intern Med 2018; 178:131–2

26. Evans WN, Lieber EM, Power P: How the reformulation of OxyContin ignited the
heroin epidemic. Rev Econ Stat 2019; 101:1–15

27. Alpert A, Powell D, Pacula RL: Supply-side drug policy in the presence of
substitutes: Evidence from the introduction of abuse-deterrent opioids. Am Econ J
Econ Policy 2018; 10:1–3

28
29
30