Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.
com
Diedit oleh:
Mark Slevin,
Universitas Metropolitan Manchester,
Britania Raya
Diperiksa oleh:
Immacolata Andolfo,
Universitas Napoli Federico II, Italia
Shelley Crary,
Universitas Arkansas untuk Medis
Sciences, Amerika Serikat
* Korespondensi:
Paola Bianchi
paola.bianchi@policlinico.mi.it
Bagian khusus:
Artikel ini dikirim ke
Peradangan,
bagian dari jurnal
Frontiers in Immunology
Diterima:17 Februari 2020
Diterima:22 Mei 2020
Diterbitkan:23 Juni 2020
Kutipan:
Zaninoni A, Fermo E, Vercellati C,
Marcello AP, Barcellini W dan
Bianchi P (2020) Hemolitik Bawaan
Anemia: Apakah Ada Peran untuk
Sistem kekebalan?
Depan. kekebalan. 11:1309.
doi: 10.3389/fimmu.2020.01309
Perbatasan dalam Imunologi | www.frontiersin.org
TINJAUAN
diterbitkan: 23 Juni 2020
doi: 10.3389/fimmu.2020.01309
Anemia Hemolitik Bawaan: Apakah Ada
Peran Sistem Kekebalan Tubuh?
Anna Zaninoni, Elisa Fermo, Cristina Vercellati, Anna Paola Marcello, Wilma Barcellini dan
Paola Bianchi*
UOS Fisiopatologia delle Anemie, UOC Ematologia, Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milan, Italia
Anemia hemolitik kongenital (CHAs) adalah kelompok heterogen dari kondisi herediter yang
langka termasuk cacat protein membran eritrosit, enzim sel darah merah, dan gangguan
karena eritropoiesis yang rusak. Mereka dicirikan oleh berbagai derajat anemia, hemolisis
ekstravaskular kronis, penurunan rentang hidup eritrosit, splenomegali, ikterus, litiasis bilier,
dan kelebihan zat besi. Meskipun beberapa data dilaporkan tentang peran sistem kekebalan
dalam CHA, beberapa mekanisme yang dimediasi kekebalan mungkin terlibat dalam
patogenesis penyakit langka ini. Kami melaporkan di∼60% pasien dengan sferositosis
herediter (HS), adanya autoantibodi yang terjadi secara alami (NAbs) yang diarahkan
terhadap protein membran yang berbeda (spektrin dan , pita 3, dan dematin). Subyek HS
positif menunjukkan pola yang lebih hemolitik dan NAbs lebih jelas pada eritrosit tua. Yang
terakhir ini sejalan dengan fungsi NAbs dalam opsonisasi eritrosit yang rusak/senescent dan
pembuangan akibatnya di limpa. Splenektomi, biasanya dilakukan untuk mengurangi
kateresis eritrosit dan meningkatkan kadar Hb, memiliki kemanjuran yang berbeda dalam
berbagai CHA. Peningkatan Hb rata-rata adalah 3 g/dL pada HS, 1,6–1,8 g/dL pada defisiensi
piruvat kinase (PKD), dan 1 g/dL pada anemia diseritropoietik kongenital (CDA) tipe II.
Konsisten dengan keparahan klinis, splenektomi dilakukan pada 20% HS, 45% CDAII, dan 60%
pasien PKD. Penting,∼7% untuk keduanya. Selanjutnya, kami menganalisis peran sitokin pro-
inflamasi dan menemukan bahwa interleukin 10 dan interferon , dan pada tingkat yang lebih
rendah interleukin 6, meningkat di semua CHA dibandingkan dengan kontrol. Selain itu,
CDAII dan defek enzimatik menunjukkan peningkatan faktor nekrosis tumor-α dan
penurunan interleukin 17. Akhirnya, kami melaporkan bahwa kelebihan zat besi terjadi pada
31% pasien dengan defek membran, di∼60% kasus CDAII, dan hingga 82% pasien PKD
(didefinisikan oleh konsentrasi besi hati MRI >4mg Fe/gdw). Hepsidin sedikit meningkat pada
CHA dibandingkan dengan kontrol dan berkorelasi positif dengan feritin dan dengan sitokin
inflamasi interleukin 6 dan interferon . Secara keseluruhan hasil menunjukkan adanya
lingkaran setan antara hemolisis kronis, respon inflamasi, diseritropoiesis sumsum tulang,
dan kelebihan zat besi.
Kata kunci: anemia hemolitik kongenital, splenektomi, inflamasi, sitokin, kelebihan zat besi, antibodi alami
1 Juni 2020 | Jilid 11 | Pasal 1309
Zaninoni dkk.
PENGANTAR
Anemia hemolitik kongenital (CHAs) adalah kelompok
heterogen dari kondisi herediter langka yang ditandai
dengan berkurangnya rentang hidup dan pembuangan
eritrosit prematur dari sirkulasi. Mereka terdiri dari cacat
protein membran eritrosit dan metabolisme enzim sel
darah merah, serta perubahan pada tingkat prekursor
eritrosit, yang mengakibatkan eritropoiesis sumsum
tulang yang rusak. Contoh khas dari defek membran
adalah hereditary spherositosis (HS), hereditary
elliptocytosis (HE), dan kelompok stomatositosis herediter
(HSt). Glukosa-6-fosfat dehidrogenase (G6PD) dan piruvat
kinase (PK), adalah defisiensi enzim yang paling umum,
dan anemia diseritropoietik kongenital (CDA) tipe II adalah
bentuk yang paling baik dipelajari di antara eritropoiesis
yang rusak. Peran sistem kekebalan telah diselidiki
dengan buruk dalam kondisi ini,
Dalam tinjauan ini peran autoantibodi yang terjadi secara
alami akan dibahas dengan fokus pada kemampuannya untuk
mengopsonisasi eritrosit yang rusak/senescent yang akibatnya
dibuang di limpa. Selanjutnya, karena splenektomi adalah salah
satu pilihan terapi dalam kondisi ini, kami akan menjelaskan
kelainan imunologis setelah prosedur ini, dengan referensi
khusus untuk peningkatan risiko infeksi dan trombotik. Akhirnya,
mengingat meningkatnya minat pada terjadinya kelebihan zat
besi pada CHA dan komplikasi klinis yang relevan, kami akan
meninjau literatur yang tersedia tentang topik ini. Kami akan
fokus pada patofisiologi kelebihan zat besi yang terkait erat
dengan sitokin inflamasi dan jalur hepsidin, yang pada gilirannya
terkait langsung dengan sistem kekebalan tubuh.
TEMUAN KLINIS DAN MOLEKULER DI CHAs
Meskipun beberapa fitur hemolitik juga hadir dalam
hemoglobinopati, CHA klasik ditandai dengan hemolisis
ekstravaskular kronis, splenomegali, ikterus, litiasis bilier, dan
berbagai tingkat anemia dan kelebihan zat besi. Dasar
genetik CHA yang paling relevan ditunjukkan padaTabel 1dan
deskripsi lebih rinci dari berbagai bentuk diberikan di bagian
berikut.
Gangguan Membran Sel Merah
Kelainan membran sel darah merah yang diturunkan disebabkan oleh
defek kuantitatif atau kualitatif pada protein transmembran atau
sitoskeletal eritrosit (1-3). HS adalah anemia hemolitik kongenital
yang paling sering di Kaukasia, dengan prevalensi yang dilaporkan
mulai dari 1:2.000 hingga 1:5.000, dan ditandai dengan cacat
molekuler yang sangat heterogen, yang melibatkan gen yang
mengkode protein membran sel darah merah.SPTA1 (α-spektrum),
SPTB (β- spektrum),SLC4A1 (kelompok 3),ANK1 (ankirin),EPB42 (
protein 4.2). Secara umum, kelainan ini mempengaruhi interaksi
vertikal antara lapisan ganda fosfolipid dan sitoskeleton membran sel
darah merah, menghasilkan perubahan progresif dari diskosit
menjadi sferosit yang rapuh secara osmotik yang dikenali dan
Perbatasan dalam Imunologi | www.frontiersin.org
Mekanisme Imun pada Anemia Hemolitik Bawaan
diasingkan oleh limpa (4). HE, yang ditandai dengan adanya eliptosit
pada apusan darah tepi, lebih banyak ditemukan di daerah endemik
malaria di Afrika Barat; biasanya merupakan kondisi tanpa gejala,
tetapi anemia sedang hingga berat dapat terjadi pada∼10% kasus (5).
Varian resesif yang parah adalah pyropoikilositosis herediter, di mana
fragmentasi membran yang signifikan dan pengurangan luas
permukaan sebagian besar disebabkan oleh mutasi patogen pada
SPTA1warisan gendalam transke varian hipomorfik LELY (Low
Expression LYon) (6). Pada HSt ketidakmampuan untuk mengatur
homeostasis kation menyebabkan penyusutan yang tidak tepat
(dehidrasi HSt) atau pembengkakan (overhydrated HSt) dari sel darah
merah (7-13). Akhirnya, "Gardos cahnnelopathy" adalah bentuk HSt
yang baru-baru ini dijelaskan dengan beberapa perbedaan dalam
fenotipe klinis dan fitur hematologis, yang disebabkan oleh mutasi
padaKCNN4gen (14-18).
Cacat Metabolisme Sel Merah
CHA juga terjadi sebagai konsekuensi dari cacat metabolisme sel
darah merah, yang mempengaruhi salah satu dari tiga jalur
metabolisme utama: jalur Embden-Myerhof (glikolisis),
metabolisme nukleotida, dan pirau eksose-monofosfat. Defisiensi
G6PD adalah eritroenzimopati yang paling umum, biasanya
menyebabkan hemolisis akut selama stres oksidatif, dengan
pengecualian varian kelas I, yang juga menyebabkan hemolisis
kronis.19, 20). Di antara kelainan enzim glikolitik, yang paling
umum adalah defisiensi PK (PKD) (21-25), diikuti oleh glukosa
fosfat isomerase dan defisiensi heksokinase (26- 29). pirimidin 5
kan-nukleotidase adalah defek metabolisme nukleotida yang
paling sering (30), sedangkan defisiensi adenilat kinase telah
dilaporkan hanya pada 12 keluarga (31). Ketika gen yang terlibat
diekspresikan di mana-mana, enzim dapat dikaitkan dengan
tanda-tanda ekstra-hematologis seperti kelainan neuromuskular,
miopati, dan keterbelakangan mental, seperti dalam kasus
triosefosfat isomerase.32,33), defisiensi fosfogliserat kinase (34)
dan defisiensi fosfofruktokinase (35).
Anemia Diseritropoietik Bawaan
Anemia diseritropoietik kongenital (CDA) terdiri dari sekelompok
penyakit langka/sangat jarang yang ditandai dengan eritropoiesis
yang tidak efektif dan kelainan morfologi eritroblas sumsum tulang.
36,37), disebabkan oleh mekanisme molekuler yang berbeda yang
mempengaruhi pematangan dan pembelahan sel. Tiga jenis utama
dan varian lain yang lebih jarang atau sporadis dapat diklasifikasikan,
berdasarkan morfologi yang khas dan pada gen yang terpengaruh (
38-40). CDA tipe I, disebabkan oleh mutasi biallelic padaCDAN1
(CDAia) atauc15orf41 (Gen CDAIb), dicirikan oleh adanya 2-5%
eritroblas berinti dua dengan ukuran dan bentuk yang berbeda di
sumsum tulang, jembatan kromatin antara inti, dan heterokromatin
padat dengan penampilan "keju Swiss" ketika diamati pada
mikroskop elektron (41). CDA tipe II (CDAII) adalah penyakit resesif
yang disebabkan oleh mutasi pada SEC23Bgen (42,43), ditandai
dengan 10-35% eritroblas berinti ganda dan berinti banyak yang
hadir dengan membran ganda perifer, dan hipoglikosilasi pita 3
sebagai ciri biokimia. CDAIII disebabkan oleh mutasi dominan P916R
dariKIF23gen dengan eritroblas berinti banyak yang besar (44),
sedangkan mutasi E325K dariKLF1gen bertanggung jawab untuk
2 Juni 2020 | Jilid 11 | Pasal 1309
Zaninoni dkk. Mekanisme Imun pada Anemia Hemolitik Bawaan

TABEL 1 |Dasar genetik anemia hemolitik kongenital.

gen Lokasi gen Fungsi transmisi

Defek membran sel darah merah

Sferositosis herediter SPTA1 1q23.1 Jaringan kerangka membran AR

SPTB 14q23.3 Jaringan kerangka membran IKLAN

SLC4A1 17q21.31 Saluran pertukaran anion IKLAN

Tautan ke enzim glikoltitik

Interaksi vertikal
ANK1 8p11.21 Interaksi vertikal IKLAN,de novo

EPB42 15q15.2 Menstabilkan kompleks band3/ankyrin AR

Eliptosiosis herediter SPTA1 1q23.1 Jaringan kerangka membran Jaringan IKLAN

SPTB 14q23.3 kerangka membran Menstabilkan IKLAN

EPB41 1p35.3 kontak spektrin-ankyrin Jaringan IKLAN

Turun temurun SPTA1/ SPTA1LELY 1q23.1 kerangka membran AR

piropoikilositosis SPTA1/ SPTB
SPTB/SPTB
Stomatositosis herediter
Kering sekali PIEZO1 16q24.3 Saluran ion mekanosensitif Rh IKLAN

Overhidrasi RHAG 6p12.3 -golongan darah IKLAN

Saluranopati Gardos KCNN4 19q13.31 Saluran Diaktifkan Kalium Ca2+ IKLAN,de novo

Defek enzim sel darah merah

Glukosa-6-fosfat G6PD Xq28 Shunt heksosa-monofosfat terkait-X

defisiensi dehidrogenase
Defisiensi piruvat kinase PK-LR 1q22 Glikolisis AR
Glukosafosfat GPI 19q13.11 Glikolisis AR
defisiensi isomerase
Defisiensi triosefosfat TPI1 12p13.31 Glikolisis AR
isomerase
Defisiensi heksokinase HK1 10q22.1 Glikolisis AR
Fosfofruktokinase PFK-M 12q13.31 Glikolisis AR
kekurangan PFK-L 21q22.3
Defisiensi fosfogliserat PGK1 Xq21.1 Glikolisis terkait-X
kinase
Pirimidin-5kan-defisiensi NT5C3A 7p14.3 Metabolisme nukleotida AR
nukleotidase
Defisiensi adenilat kinase Anemia AK1 9q34.11 Metabolisme nukleotida AR
diseritropoietik kongenital CDAI
CDAN1 15q15.2 Perlekatan mikrotubulus AR
C15ORF41 15q14 Endonuklease restriksi
CDAI SEC23B 20p11.23 Perdagangan vesikel AR
CDAIII KIF23 15q23 Sitokinesis IKLAN

varian CDA GATA1 Xp11.23 Faktor transkripsi terkait-X

KLF1 19p13.13 Aktivator transkripsi IKLAN

AR, resesif autosomik; AD, Autosomik dominan.

CDAIV (45) dan mutasi padaGATA1gen menyebabkan bentuk sporadis
terkait-X (46).
PERAN ANTIBODI YANG TERJADI SECARA
ALAMI DI CHA
Antibodi alami (Nabs) adalah antibodi yang beredar yang, pada
subjek sehat, terjadi tanpa paparan imun atau vaksinasi yang
diketahui. Mereka terutama IgM polireaktif afinitas sedang dan
disekresikan oleh sel B1, subset dari sel B yang memiliki
diidentifikasi sebagai CD20+CD27+CD43+sel B memori tanpa penanda
aktivasi (47,48). NAbs memainkan peran yang berbeda dalam
kesehatan dan penyakit (49). Mereka berkontribusi sebagai garis
pertahanan pertama dari infeksi bakteri, virus, protozoa, dan jamur (
50,51). Aktivitas ini dimediasi oleh opsonisasi dan netralisasi patogen,
dengan aktivasi respon sel T dan sel B, dan oleh induksi sel memori
imun jangka panjang.52,53). NAbs juga memainkan peran penting
dalam pemeliharaan homeostasis imun dengan mengenali penanda
membran sel apoptosis dan mempromosikan proses pembersihan
fagositik mereka (54). Selain itu, ada bukti bahwa NAbs yang
mengikat sitokin inflamasi melindungi

Perbatasan dalam Imunologi | www.frontiersin.org 3 Juni 2020 | Jilid 11 | Pasal 1309

Zaninoni dkk.
GAMBAR 1 |Beberapa peran dari Natural Occurring Antibodies (NAbs).
terhadap peradangan yang tidak tepat (55). Selain itu, mereka setuju
dengan opsonisasi dan penghilangan elemen yang berpotensi
berbahaya, sehingga memberikan pengawasan antitumor fisiologis (
56). Akhirnya, NAbs terkait erat dengan autoimunitas, bertindak
secara ganda. Di satu sisi, mereka mencegah penyakit autoimun
dengan mengikat kompleks imun dan mempromosikan penghapusan
mereka, atau antigen diri dengan meningkatkan paparan mereka
terhadap sel B yang belum matang, dan dengan demikian
menginduksi toleransi.57,58). Di sisi lain, pada penyakit autoimun
sistemik, NAbs dapat mengikat molekul diri yang berbeda, seperti
asam nukleat, fosfolipid, eritrosit, protein serum dan komponen
seluler, dan menyebabkan penyakit melalui pembentukan kompleks
imun.49,59,60) (Gambar 1).
Mengenai CHA, anti-spektrin dan anti-band 3 NAbs telah
dijelaskan sejak lama dalam serum dari subyek sehat dan pada
pasien -thalassemia, yang menghipotesiskan peran fisiologis
dalam pembersihan puing-puing sel yang lisis.61,62). Khususnya,
Perbatasan dalam Imunologi | www.frontiersin.org
Mekanisme Imun pada Anemia Hemolitik Bawaan
Reliene dkk. (63) menunjukkan adanya NAbs afinitas tinggi yang diarahkan
terhadap sel darah merah (hingga 140 molekul per sel) pada pasien HS
pita 3-kekurangan. Selain itu, jumlah mereka meningkat seiring dengan
usia sel, menunjukkan kemungkinan peran dalam menghilangkan sel-sel
tua. Sejalan dengan hasil tersebut, Zaninoni et al. (56) menemukan bahwa
61% kasus HS menunjukkan nilai positif IgG yang terikat pada sel darah
merah (hingga 330 ng/mL), dideteksi dengan tes antiglobulin langsung
yang distimulasi mitogen (MS-DAT). Yang terakhir, adalah tes sensitif yang
dapat memperkuat sekresi autoantibodi, termasuk produksi NAbs, melalui
stimulasi mitogenin vitro (64,65). IgG yang terikat pada sel darah merah
diarahkan terhadap protein membran yang berbeda (spektrin dan , pita 3,
dan dematin) dan lebih terlihat pada sampel tua yang diperoleh setelah
beberapa hari penyimpanan pada suhu 4◦C (56). Seperti yang ditunjukkan
padaMeja 2, kasus HS positif, terutama kasus defisiensi spektrin, memiliki
peningkatan jumlah sferosit dan menunjukkan pola yang lebih hemolitik
(peningkatan jumlah retikulosit, bilirubin tak terkonjugasi dan nilai LDH),
menunjukkan bahwa ini
4 Juni 2020 | Jilid 11 | Pasal 1309
Zaninoni dkk. Mekanisme Imun pada Anemia Hemolitik Bawaan

TABEL 2 |Karakteristik hematologis pasien HS dibagi menurut kepositifan pasien dengan CHA atau sitopenia autoimun yang menjalani
MS-DAT. pilihan terapi ini semakin menurun karena ketersediaan obat
MSDAT negatif MSDAT positif
baru dan meningkatnya kesadaran akan kemungkinan
komplikasi. Mereka termasuk infeksi jangka pendek dan panjang
Tanpa splenektomi oleh mikroorganisme berkapsul (Streptococcus pneumonie,
N◦ pasien 30 48 Neisseria meningitides, dan Hemophilus influenza) (69), kejadian
Hemoglobin (g/dL) 12.5±2.2 12.3±1.8 trombotik dan hipertensi pulmonal (70,71). Mekanisme yang
Sferosit (%) 5 (2–24) 7 (1–68) mendasari komplikasi trombotik kurang dipahami. Peristiwa
Retikulosit×103/mmc 147±98 278±133 trombotik awal telah dikaitkan dengan stasis pada sisa vena
Bilirubin tak terkonjugasi 2.7±2.3 3.0±2.1 limpa, peningkatan jumlah trombosit, dan operasi sebelumnya
LDH (U/L) 396±158 473±163 dengan ukuran limpa yang besar. Mekanisme tambahan, sedang
Haptoglobin <20 mg/dL (N) 22/30 (73%) 43/48 (89%) diselidiki, adalah perubahan endotel, adanya trombosit
IgG terikat pada RBC (ng/ 105±31 331±217 teraktivasi, dan peningkatan jumlah mikrovesikel prokoagulan
mL) Splenektomi yang bersirkulasi. Selain itu, ada interaksi antara koagulasi dan
N◦ pasien 6 3 sistem kekebalan, terutama dengan kaskade komplemen seperti
Hemoglobin (g/dL) 15±0,65 13.9±1.6
yang disorot dalam hemoglobinuria nokturnal paroksismal.72).
Sferosit (%) 8 (5-11) 4 (3–20)
Mengenai CHA, analisis retrospektif besar melaporkan bahwa
Retikulosit×103/mmc 85±29 95±77
splenektomi telah dilakukan pada 21% pasien HS dan
Bilirubin tak terkonjugasi 0,5±0.17 1.5±1.8
menginduksi peningkatan Hb rata-rata 3 g/dL (dari 10,8 g/dL
LDH (U/L) 342±54 322±93
menjadi 13,9 g/dL) (73). Setelah splenektomi tidak ada komplikasi
Haptoglobin <20 mg/dL (N) 0/6 (0%) 2/7 (35%)
infeksi yang dilaporkan dalam meta-analisis baru-baru ini.74).
IgG terikat pada RBC (ng/mL) 100±44 277±131
Sebaliknya, episode stroke, emboli paru atau hipertensi arteri
Nilai dinyatakan sebagai median (rentang) atau mean±DS. Nilai normalnya adalah Hb: pulmonal telah dijelaskan dengan risiko keseluruhan 5,6 kali lipat
13,6-16,7 g/dL; MCV 78-99 fL; retikulosit: 16–84×103/mmc; Bilirubin tak terkonjugasi<0,75 mg/
lebih tinggi daripada non-splenektomi.71,75-77).
dL, aptoglobin: 30–200 mg/dL; LDH: 135–214 U/L. Data diperoleh dari Zaninoni et al. (56).
Mengenai PKD, Zanella et al. (21,22) melaporkan bahwa 18/61
(30%) pasien telah dilakukan splenektomi dengan perbaikan kadar
hemoglobin (peningkatan Hb rata-rata 1,8 g/dL, kisaran 0,4-3,4).
Dalam rangkaian kasus PKD splenektomi internasional yang lebih
antibodi mungkin memiliki peran patogen, berpartisipasi dalam hilangnya luas
baru dan lebih besar, Grace et al. (23) menunjukkan bahwa 59%
membran dan pengurangan rasio permukaan-ke-volume (66). Fenomena ini
pasien telah dilakukan splenektomi pada usia rata-rata 6,5 tahun
kurang terlihat pada pasien splenektomi yang tidak memiliki organ utama di
(kisaran 0,4-37,8) dengan peningkatan Hb rata-rata 1,6 g/dL. Sepsis
mana terjadi pembersihan sel darah merah. Faktanya, jumlah IgG yang terikat
dan kejadian trombotik telah terdaftar di 7 dan 8%, masing-masing.
sel darah merah sedikit lebih rendah pada pasien ini dibandingkan dengan
pasien yang tidak menjalani splenektomi. Meskipun tidak ada bukti langsung
Mengenai HSt, splenektomi dikontraindikasikan pada tipe
bahwa antibodi sel darah merah yang diinduksi oleh stimulasi mitogen adalah
dehidrasi dan overhidrasi, karena peningkatan risiko komplikasi
NAbs, peningkatannya seiring dengan usia sel darah merah, dan jumlah yang
tromboemboli yang sangat tinggi. Dalam laporan kasus lama,
lebih besar pada subjek HS yang lebih hemolitik mendukung hipotesis ini.
komplikasi trombotik parah setelah operasi telah
Secara keseluruhan, temuan ini menunjukkan bahwa respon imun humoral
didokumentasikan pada 100% kasus, 3 di antaranya berakibat
memiliki peran dalam menghilangkan sel HS tua dan rusak, sehingga
fatal (78-80). Baru-baru ini, Andolfo et al. (81) melaporkan bahwa
berpartisipasi dalam gambaran klinis, dan tingkat keparahan penyakit.
kadar Hb tidak membaik dan episode trombotik parah terjadi
pada 5PIEZO1-kasus splenektomi yang bermutasi. Selain itu,
Picard et al. (82) menggambarkan 12 kasus di mana splenektomi
PERAN LIMPA DAN EFEK SPLENEKTOMI DI telah dilakukan pada usia rata-rata 24 tahun (kisaran, 4-41) dan
CHAs sebelum diagnosis DHSt. Pembedahan tidak memperbaiki
hemolisis (rata-rata kadar Hb 11,2±1,9 g/dL dan jumlah retikulosit
Sudah diketahui bahwa limpa adalah organ kateter utama yang terlibat 280±134×109/L setelah splenektomi). Komplikasi trombotik terjadi
dalam pembuangan sel darah merah yang rusak atau abnormal, terutama pada semua 8 pasien splenektomi denganPIEZO1mutasi,
melalui sistem makrofag. Faktanya, splenektomi telah disarankan sebagai sementara tidak satu pun dari 4 subjek denganKCNN4mutasi.
pendekatan terapeutik yang mungkin untuk berbagai penyakit hemolitik Akhirnya, splenektomi telah dijelaskan pada 13/53 (25%) pasien
termasuk CHA. Kemanjurannya sangat bervariasi di antara patologi yang CDAI dengan anemia berat dan sebagian besar bergantung pada
berbeda, maksimal pada HS, sedang pada defek enzim sel darah merah, transfusi. Pembedahan telah dilakukan terutama pada usia dewasa
dan minimal pada anemia diseritropoietik. Anemia hemolitik autoimun (kisaran 27-42 tahun) dan 6/13 pasien menjadi tidak tergantung pada
(AIHA) dan trombositopenia imun (ITP) adalah dua gangguan autoimun transfusi. Namun, tindak lanjut panjang yang dilakukan
yang didapat dimana splenektomi telah menjadi satu-satunya terapi lini mengungkapkan bahwa 3 pasien meninggal, 1 hipertensi arteri
kedua selama bertahun-tahun (67,68). Dalam beberapa tahun terakhir, pulmonal dan 2 sepsis berat (83,84). Mengenai CDAII, Heimpel et al. (
persentase 85) menjelaskan bahwa splenektomi telah dilakukan di

Perbatasan dalam Imunologi | www.frontiersin.org 5 Juni 2020 | Jilid 11 | Pasal 1309

Zaninoni dkk.
22/48 (46%) pasien pada usia rata-rata 19,9 tahun (kisaran 1-50)
dengan peningkatan Hb rata-rata sekitar 1 g/dL, tetap di bawah nilai
referensi. Analisis seri yang lebih besar dari 101 pasien CDAII dari 91
keluarga, dengan median tindak lanjut 23 tahun (kisaran 0-65),
sejalan dengan hasil ini (86): 40/101 kasus menjalani splenektomi, 16
di antaranya sebelum diagnosis CDAII, dan pada usia rata-rata 19
tahun (kisaran 3-56). Tingkat splenektomi turun dari 40 menjadi 24%
dengan mempertimbangkan hanya pasien yang menjalani
splenektomi setelah diagnosis CDAII, dan selanjutnya menurun
menjadi 7,5% dengan mempertimbangkan hanya pasien yang
menjalani splenektomi dalam 15 tahun terakhir. Median peningkatan
Hb adalah 1,7 g/dL (kisaran 1-6,7 g/dL, dan kebutuhan transfusi
dibatalkan splenektomi pada semua pasien kecuali tiga pasien.
Informasi tentang komplikasi splenektomi tersedia pada 12 pasien:
satu anak mengalami kejadian tromboemboli segera setelah operasi ,
dan dua pasien mengalami sepsis setelah 3 dan 15 tahun.Tabel 3
merangkum studi yang tersedia tentang splenektomi di CHA dengan
data kemanjuran dan keamanan relatif.
Kesimpulannya, kemanjuran splenektomi pada CHA terutama
terletak pada pengangkatan organ kateter. Namun, karena limpa
memainkan peran penting dalam sistem kekebalan, pilihan terapi
ini dapat disertai dengan penurunan kompetensi kekebalan
dengan kemungkinan konsekuensi serius. Untuk mengurangi
perkembangan mereka, pendidikan pasien dan intervensi segera
dalam kasus episode demam sangat penting. Profilaksis penting
tambahan termasuk terapi antimikroba terus menerus dan
vaksinasi ulang berkala.
TINGKAT SITOKIN DAN
ERITROPOIETIN DALAM CHAS
Diketahui bahwa ada interaksi yang kompleks antara
hemolisis, peradangan, dan eritropoiesis.87). Meskipun
hemolisis intravaskular bukanlah mekanisme patogen utama
pada CHA, hal itu dapat terjadi pada krisis hemolitik akut dan
berat, dan menghasilkan pelepasan hemoglobin bebas sel
yang memiliki sifat pro-inflamasi.88). Selain itu, jelas
ditunjukkan bahwa anemia penyakit inflamasi kronis
didorong oleh perubahan beberapa sitokin pengatur imun.
Secara khusus, kelebihan produksi mediator pro-inflamasi,
seperti interleukin (IL)1-β, tumor necrosis factor (TNF)-α, IL-6,
dan interferon (INF)-γ, telah dilaporkan dalam beberapa
kondisi termasuk penyakit autoimun. , penyakit ginjal dan
paru kronis, kanker, dan infeksi kronis (89). Secara khusus,
pada anemia hemolitik autoimun beberapa kelainan sitokin
pengatur imun telah dilaporkan: kadar serum IL-10 dan IL-12
yang tinggi (90) dan peningkatan IL-1α, IL-2/IL-2R, IL-6, dan
IL-21. Dalam supernatan sel, sitokin T helper (Th)-1 IL-2 dan
IL-12 dilaporkan meningkat, sedangkan IFN-γ ditemukan
berkurang, dan sitokin Th-2 IL-4 dan IL-13 meningkat,
bersama dengan peningkatan produksi IL-6, IL-10, dan IL-17 (
64,91). Selain itu, pasien AIHA dengan hemolisis aktif
menunjukkan pengurangan lebih lanjut dari IFN-γ dan
peningkatan sekresi faktor pertumbuhan transformasi (TGF)-
β yang mendukung diferensiasi subset Th-17, yang
memperkuat pro-inflamasi dan autoimun.
Perbatasan dalam Imunologi | www.frontiersin.org
Mekanisme Imun pada Anemia Hemolitik Bawaan
tanggapan (92). Diketahui bahwa sitokin inflamasi menurunkan
regulasi produksi eritropoietin (EPO), sehingga mengganggu
eritropoiesis, dan dapat mengaktifkan eritrofagositosis, terutama
pada inflamasi akut.89,93).
Mengenai CHA, sedikit yang diketahui tentang kadar sitokin.
Barcellini dkk. (94) menggambarkan status sitokin dan kadar EPO
pada 52 pasien dengan defek membran atau enzim dan CDAII.
Seperti yang ditunjukkan padaGambar 2, IL-10 dan IFN-γ meningkat
pada semua kelompok dibandingkan dengan kontrol yang sesuai
dengan usia dan jenis kelamin, terutama terlihat pada defek
membran. IL-6 juga meningkat, meskipun pada tingkat yang lebih
rendah. Menariknya, CDAII dan cacat enzimatik menunjukkan pola
yang sama mengenai TNF-α dan IL-17 dengan peningkatan nilai TNF-
α dan penurunan kadar IL-17. Akhirnya, tingkat EPO meningkat pada
CHA dibandingkan dengan kontrol, terutama pada CDAII, mungkin
mencerminkan upaya untuk mengkompensasi anemia. Perubahan ini
tidak menunjukkan hubungan dengan keparahan fenotipe klinis,
yaitu derajat anemia dan hemolisis. Ini adalah evaluasi pertama
sitokin pada penyakit ini dan hasilnya harus ditafsirkan dengan hati-
hati karena ukuran sampel yang terbatas dan variasi tanda sitokin
antar individu yang tinggi. Namun, dapat berspekulasi bahwa
peradangan kronis juga ada di CHA dan dapat mempengaruhi
eritropoiesis kompensasi sumsum tulang yang tepat. Selain itu,
mungkin memainkan peran dalam interaksi kompleks antara
hemolisis dan kelebihan zat besi.
LINGKARAN KEJAHATAN BESI DAN SISTEM
KEKEBALAN DALAM CHAs
Telah diketahui dengan baik bahwa kelebihan zat besi (IO) terjadi
pada hemoglobinopati, juga karena dukungan transfusi. Komplikasi
IO dijelaskan dengan baik pada penyakit ini, dan termasuk disfungsi
jantung (aritmia, kardiomiopati, hemosiderosis), sirosis hati, kanker
hati dan hepatitis, disfungsi metabolisme (diabetes, hipogonadisme,
gangguan tiroid, paratiroid, dan tingkat kelenjar adrenal yang
kurang) , dan keterlambatan dalam kematangan seksual, impotensi
dan infertilitas (95-97).
Terjadinya kelebihan zat besi didokumentasikan dengan baik pada
anemia diseritropoietik, PKD dan HSt. Russo dkk. (98) meninjau data
dari 205 CDAII yang menunjukkan bahwa 57% pasien memiliki kadar
feritin serum >500µg/ml, di antaranya 15% tidak pernah
ditransfusikan, dan nilai saturasi transferin (TfSat) sekitar 60%. Baru-
baru ini, IO dilaporkan pada 45% pasien PKD, seperti yang
didefinisikan oleh kadar feritin> 1,000µg/L atau khelasi. Konsentrasi
besi hati (LIC) > 4mg Fe/gdw diamati pada 82% pasien dengan
pencitraan resonansi magnetik (MRI), bahkan tanpa transfusi reguler
(23,99). Selain itu, van Strateen et al. (100), menunjukkan bahwa LIC≥
3mg Fe/gdw terdapat pada 71% (31/44) pasien dengan CHA dan LIC≥
7mg Fe/gdw terdapat pada 36% (16/44), terlepas dari ketergantungan
transfusi dan kadar feritin >1.000µg/L. Tak satu pun dari pasien
memiliki kelebihan zat besi jantung. Kelebihan zat besi juga telah
dijelaskan pada HSt, terutama dalam bentuk DHSt dan chanellopathy
Gardos, di mana hiperferitinemia, saturasi transferin tinggi atau
kelebihan zat besi klinis sangat sering terjadi.81,82,101). Dalam kasus
ini hiperferitinemia tidak berhubungan dengan transfusi karena
biasanya
6 Juni 2020 | Jilid 11 | Pasal 1309
Zaninoni dkk. Mekanisme Imun pada Anemia Hemolitik Bawaan

TABEL 3 |Pengaruh splenektomi pada anemia hemolitik kongenital.

Temuan hematologi utama Komplikasi Referensi

Sferositosis herediter Median Hb meningkat 3 g/dL Normalisasi Tidak ada komplikasi infeksi Kejadian trombotik (75)
retikulositosis Penurunan kadar bilirubin (risiko 5,6 kali lipat lebih tinggi) (76)
tak terkonjugasi dan LDH (73)
(77)
(71)
(74)
Keturunan Dehidrasi Perbaikan Hb dalam beberapa kasus yang Komplikasi trombotik berat/fatal (78)
Stomatoitosis (PIEZO1) dilaporkan Tidak ada perbaikan kadar Hb (PHT, PE; priapismus) (79)
Kejadian trombotik parah (80)
(81)
(82)
Gardos Chanelopathy Perbaikan kadar Hb Tidak ada kejadian trombotik (81)
(KCNN4) (82)
Defisiensi piruvat kinase Median peningkatan Hb 1,6-1,8 g/dL Sepsis pada 7% kasus Kejadian (21)
Penurunan bilirubin tak terkonjugasi trombotik pada 8% kasus (22)
Penurunan jumlah pasien yang (23)
menerima transfusi reguler
Bawaan Perbaikan kadar Hb Transfusi-independensi Komplikasi fatal: 1 hipertensi arteri (83)
Anemia diseritropoietik dalam beberapa kasus pulmonal dan 2 sepsis berat (84)
tipe I
Bawaan Konsentrasi hemoglobin meningkat pada Tidak ada episode infeksi atau (85)
Anemia diseritropoietik semua pasien tetapi tetap di bawah nilai trombotik Sepsis: 2 episode (86)
tipe II referensi Peristiwa trombotik: 1 episode
Penurunan kadar bilirubin Peningkatan
median Hb sebesar 1,7 g/dL Transfusi-
independency di hampir semua kasus

PE, emboli paru; PHT, hipertensi pulmonal.

GAMBAR 2 |Kadar serum sitokin dan eritropoietin pada anemia hemolitik kongenital. Nilai dinyatakan sebagai mean±SD. Data diperoleh dari Barcellini et al. (94).

pasien tidak ditransfusikan secara teratur. Kadar feritin serum
hingga∼1.000µg/L, nilai TfSat sekitar 60–70%, LIC≥ 4mg Fe/gdw,
dan T2 . jantung∗ <10ms, telah dijelaskan dalam laporan kasus (
102-105). Hasil serupa telah dilaporkan dalam serangkaian besar
126 pasien adalah rata-rata±Tingkat feritin SD di
diagnosis adalah 764±480µg/L (1.702±1.048µg/L dalam 5KCNN4 kasus
mutasi gen, dan 656±428µg/L dalam 40PIEZO1pasien bermutasi); rata-rata
kandungan zat besi hati, dievaluasi oleh MRI, adalah 200± 103µmol/g saat
diagnosis (82). Akhirnya, Barcellini dkk. (94) mempelajari 52 pasien dengan
CHA berbeda yang menunjukkan bahwa 60% subjek memiliki

Perbatasan dalam Imunologi | www.frontiersin.org 7 Juni 2020 | Jilid 11 | Pasal 1309

Zaninoni dkk. Mekanisme Imun pada Anemia Hemolitik Bawaan

TABEL 4 |Kelebihan zat besi pada anemia hemolitik kongenital.

Temuan hematologi utama Komplikasi Referensi

Sferositosis herediter
Keturunan Dehidrasi
Stomatoitosis (PIEZO1)
Nilai feritin rata-rata 634µg/L (192–1,171) (n=26) LIC > 4mg Fe/gdw pada 8/26 kasus 1 pasien (94)
Nilai TfSat Median 36% (23–67) menunjukkan IO jantung sedang (T2* 13ms)
Nilai median NTBI 0,08µmol/L (−1,1 hingga 4,05)
Rata-rata±Nilai hepsidin SD 29,7±4 ng/mL
Nilai feritin hingga∼1.000µg/L LIC≥ 4mg Fe/gdw IO Jantung (102)
nilai TfSat dari∼60–70% dengan T2* < 10ms (103)
(105)
(104)
Berarti±Nilai feritin SD 656±428µg/L (n=40) Rata-rata kandungan besi hati, dievaluasi oleh MRI, (82)
adalah 200±103µmol/g

Nilai feritin rata-rata 425µg/L (n=20) Tidak dilaporkan (81)

(106)
Gardos Chanelopathy Berarti±Nilai feritin SD 1,702±1.048µg/L (n=5) Rata-rata kandungan besi hati, dievaluasi oleh MRI, (82)
(KCNN4) adalah 200±103µmol/g

Defisiensi Kinase Piruvat Nilai feritin rata-rata 425µg/L (182–1.605) (n=17) LIC > 4mg Fe/gdw pada 6/17 kasus. Prevalensi (94)
Nilai TfSat Median 52% (22–89) keseluruhan IO adalah 45% (82/181) seperti yang
Nilai median NTBI 0,26µmol/L (−0,48 hingga 2,37), Rata- didefinisikan oleh feritin atau khelasi; 82% (67/82)
rata ±Nilai hepsidin SD 15,15±3ng/mL. seperti yang didefinisikan oleh LIC > 4mg Fe/gdw

Nilai feritin rata-rata 583 ng/mL (17–5.630). (99)

7% (5/75) kasus memiliki IO . jantung (23)
Bawaan Nilai feritin rata-rata 441µg/L (206–1.605) (n=9) LIC > 4mg Fe/gdw pada 7/9 kasus 1 pasien (94)
Anemia diseritropoietik Nilai median TfSat 85% (13–92) menunjukkan IO jantung sedang (T2* 12,7
tipe II Nilai median NTBI 1,07µmol/L (0,9–2,15) ms)
Rata-rata±Nilai hepsidin SD 17,6±6,5ng/mL.
Nilai feritin rata-rata 464,8±55.9µg/L (n=109) Tidak dilaporkan (98)
Nilai median TfSat dari∼60%
Nilai feritin maks rata-rata 668µg/L (27–5.267) (n=98) Tidak dilaporkan (86)
Nilai TfSat maks rata-rata 81% /20-157) (n=79)

n, jumlah pasien; TfSat, saturasi transferin; NTBI, besi serum yang tidak terikat transferin; LIC, konsentrasi besi hati.

nilai feritin> 500µg/L. TfSat >50% pada 31% pasien dengan defek
membran, pada 66% dengan CDAII, dan pada 53% dengan
enzymopathies. Selain itu, kadar serum besi serum yang tidak
terikat transferin (NTBI) meningkat pada CDAII dan sedikit
meningkat pada defek enzimatik. Dengan MRI, nilai median LIC
adalah 3,4mg Fe/gdw (kisaran 1,4-16,1) dan 40% pasien, hampir
semua CDAII, memiliki LIC≥4 mg Fe/gdw (Tabel 4).
Di antara faktor-faktor yang mungkin terlibat dalam IO, kadar
hepcidin yang rendah, eritropoiesis yang tidak efektif dan profil
sitokin pro-inflamasi yang berubah telah disarankan untuk
memainkan peran yang berbeda dalam CHA (107-109).
Eritropoiesis yang tidak efektif mungkin merupakan mekanisme
utama, karena frekuensi IO yang lebih besar diamati pada CDAII,
dan stomatositosis dehidrasi.13,110). Sejalan dengan hipotesis ini
korelasi diamati antara tingkat LIC dan EPO (94). Dalam seri yang
sama, hepcidin, hormon utama yang terlibat dalam pengaturan
homeostasis besi, sedikit meningkat pada CHA dibandingkan
dengan kontrol, dan berkorelasi positif dengan feritin. Selain itu,
GAMBAR 3 |Lingkaran setan antara hemolisis kronis, respon inflamasi dan
hepcidn berkorelasi positif dengan sitokin inflamasi IL-6 dan IFN-
kelebihan zat besi. IL, Interleukin; IFN, Interferon; TfSat, saturasi transferin; NTBI,
γ, dan memiliki aktivitas pro-inflamasi langsung (89,93). Bukti besi serum yang tidak terikat transferin.
lebih lanjut untuk interaksi antara zat besi dan peradangan
berasal dari penelitian di DHSt, di mana kadar hepcidin menurun
dan erythroferrone (ERFE), regulator negatif hepcidin, sedikit
meningkat. Pada pasien dengan mutasi gain-of-fungsi pada Faktor keseimbangan zat besi adalah emojuvelin (HJV), koreseptor
PIEZO1,penghambatan jalur protein morfogenetik tulang (BMP)/ BMP yang terdegradasi pada hemokromatosis juvenil, menyebabkan
small mother against decapentaplegic (SMADs) terlibat dalam defisiensi hepcidin yang parah dan kelebihan zat besi. Fillebeen dkk. (
gangguan metabolisme besi hati (106). Selain itu, penting lainnya 111) menunjukkan bahwa tikus knock-out HJV gagal dipasang

Perbatasan dalam Imunologi | www.frontiersin.org 8 Juni 2020 | Jilid 11 | Pasal 1309

Zaninoni dkk.
respon hipoferremik yang tepat untuk peradangan akut yang
disebabkan oleh lipopolisakarida. Akhirnya, diketahui bahwa
krisis hemolitik pada CHA dapat dipicu oleh episode infeksi yang
dapat memicu loop inflamasi. Secara keseluruhan hasil
menunjukkan adanya lingkaran setan antara hemolisis kronis,
respon inflamasi dan IO (Gambar 3).
KESIMPULAN
Meskipun sedikit data yang dilaporkan tentang peran sistem
kekebalan dalam CHA, beberapa mekanisme yang dimediasi
kekebalan pasti terlibat dalam patogenesis penyakit langka ini, yaitu
autoantibodi yang terjadi secara alami, kateresis limpa, ekspresi
sitokin inflamasi yang berlebihan, dan kelebihan zat besi. Mengenai
yang pertama, autoantibodi yang terjadi secara alami memiliki fungsi
dalam opsonisasi eritrosit yang rusak/senescent dan akibatnya lebih
lanjut meningkatkan pembuangannya di limpa, berpartisipasi dalam
gambaran klinis dan tingkat keparahan penyakit. Selanjutnya,
splenektomi dilakukan di CHAs
dengan derajat kemanjuran yang bervariasi terkait dengan
pengurangan kateterisasi eritrosit. Namun, penting untuk diingat
REFERENSI
1. Perrotta S, Gallagher PG, Mohandas N. Sferositosis herediter.Lanset. (2008)
372:1411–26. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61588-3
2. Narla J, Mohandas N. Gangguan membran sel darah merah.Int J Lab Hematol.
(2017) 39:47–52. doi: 10.1111/ijlh.12657
3. Iolascon A, Andolfo I, Russo R. Maju dalam memahami patogenesis
gangguan membran sel darah merah.Br J Hematol. (2019) 187:13– 24.
doi: 10.1111/bjh.16126
4. Mohandas N, Gallagher PG. Membran sel darah merah: Dulu, sekarang, dan masa depan.
Darah. (2008) 112:3939–48. doi: 10.1182/darah-2008-07-161166
5. Niss O, Chonat S, Dagaonkar N, Almansoori MO, Kerr K, Rogers ZR,
dkk. Korelasi genotipe-fenotipe dalam eliptositosis herediter dan
piropoikilositosis herediter.Sel Darah Mol Dis. (2016) 61:4– 9. doi:
10.1016/j.bcmd.2016.07.003
6. Al-Riyami AZ, Iolascon A, Al-Zadjali S, Andolfo I, Al-Mammari S, Manna F,
dkk. Sekuensing generasi berikutnya yang ditargetkan mengidentifikasi
mutasi gen -spektrin baru A2059P pada dua anak Oman dengan
pyropoikilositosis herediter.Am J Hematol. (2017) 92:E607–9. doi: 10.1002/
aj h.24853
7. Iolascon A, Stewart GW, Ajetunmobi JF, Perrotta S, Delaunay J, Carella
M, dkk. Pseudohiperkalemia familial memetakan ke lokus yang sama dengan
stomatositosis herediter dehidrasi (xerositosis herediter).Darah. (1999) 93:3120–
23.
8. Grootenboer S, Schischmanoff PO, Laurendeau I, Cynober T, Tchernia
G, Dommergues JP, dkk. Sindrom pleiotropik dari stomatositosis herediter
dehidrasi, pseudohiperkalemia, dan edema perinatal dipetakan ke 16q23- q24.
Darah. (2000) 96:2599–605.
9. Bruce LJ, Guizouarn H, Burton NM, Gabillat N, Poole J, Flatt JF, dkk.
Kebocoran kation monovalen dalam sel darah merah stomatositik
yang terhidrasi terjadi akibat substitusi asam amino pada
glikoprotein terkait Rh.Darah. (2009) 113:1350–7. doi: 10.1182/
darah-2008-07- 171140
10. Zarychanski R, Wakil Presiden Schulz, Houston BL, Maksimova Y, Houston
DS, Smith B, dkk. Mutasi pada protein mekanotransduksi PIEZO1 dikaitkan
dengan xerositosis herediter.Darah. (2012) 120:1908– 15. doi: 10.1182/
blood-2012-04-422253
11. Andolfo I, Alper SL, De Franceschi L, Auriemma C, Russo R, De Falco L,
dkk. Beberapa bentuk klinis dari dehidrasi herediter
Perbatasan dalam Imunologi | www.frontiersin.org
Mekanisme Imun pada Anemia Hemolitik Bawaan
bahwa limpa adalah bagian dari sistem kekebalan dan
pengangkatannya dikaitkan dengan defisiensi imun yang bervariasi,
infeksi, dan risiko trombotik yang lebih tinggi. Mengenai mekanisme
ketiga, tidak diragukan lagi peran sitokin pro-inflamasi dalam
melanggengkan peradangan kronis, yang pada gilirannya dapat
mempengaruhi eritropoiesis kompensasi sumsum tulang yang tepat.
Ini mungkin menjelaskan lingkaran setan di antara peradangan
kronis tingkat rendah, hemolisis kronis, dan peningkatan produksi
hepsidin, yang mengakibatkan kelebihan zat besi dalam proporsi CHA
yang cukup besar dan diremehkan.
KONTRIBUSI PENULIS
AZ, EF, WB, dan PB menyiapkan naskah. CV dan AM secara kritis
merevisi naskah. Semua penulis berkontribusi pada artikel dan
menyetujui versi yang dikirimkan.
PENDANAAN
Studi ini didukung oleh Fondazione IRCCS Ca' Granda
Policlinico Milano, nomor Proyek RC 175/04, 2019.
stomatositosis timbul dari mutasi pada PIEZO1.Darah. (2013)
121:3925–35. doi: 10.1182/darah-2013-02-482489
12. Albuisson J, Murthy SE, Bandell M, Coste B, Louis-Dit-Picard H, Mathur
J, dkk. Stomatositosis herediter dehidrasi terkait dengan mutasi fungsi pada
saluran ion PIEZO1 yang diaktifkan secara mekanis.Komunitas Nat. (2013)
4:1884. doi: 10.1038/ncomms2899 Erratum dalam: Nat. komuni. 2013; 4, 2440.
13. Moura PL, Hawley BR, Dobbe JGG, Streekstra GJ, Rab MAE, Bianchi P.
PIEZO1 gain-of-fungsi mutasi menunda pematangan retikulosit pada
xerositosis herediter.hematologi.(2020)
105:e268–71. doi: 10.3324/hematol.2019.231159
14. Andolfo I, Russo R, Manna F, Shmukler BE, Gambale A, Vitiello
G, dkk. Mutasi saluran Gardos baru terkait dengan stomatositosis
herediter dehidrasi (xerositosis).Am J Hematol. (2015) 90:921–916.
doi: 10.1002/ajh.24117
15. Rapetti-Mauss R, Lacoste C, Picard V, Guitton C, Lombard E, Loosveld
M, dkk. Mutasi pada saluran Gardos dikaitkan dengan xerositosis
herediter.Darah. (2015) 126:1273–80. doi: 10.1182/darah-2015-04-
642496
16. Glogowska E, Lezon-Geyda K, Maksimova Y, Schulz VP, Gallagher PG.
Mutasi pada saluran Gardos (KCNN4) dikaitkan dengan xerositosis
herediter.Darah. (2015) 126:1281–4. doi: 10.1182/darah-2015-07-
657957
17. Rivera A, Vandorpe DH, Shmukler BE, Andolfo I, Iolascon A, Archer NM, dkk.
Kandungan ion eritrosit dan dehidrasi memodulasi aktivitas saluran Gardos
maksimal dalam sel darah merah KCNN4 V282M/+ Herediter Xerositosis (HX).
Am J Fisiol Sel Fisiol. (2019) 317:C287–302. doi: 10.1152/ajpcell.0007
4.2019
18. Fermo E, Bogdanova A, Petkova-Kirova P, Zaninoni A, Marcello AP, Makhro
A, dkk. 'Gardos Channelopathy': varian dari Stomatositosis herediter
dengan regulasi molekuler yang kompleks.Rep. Ilmiah (2017) 7:1744. doi:
10.1038/s41598-017-01591-w
19. Beutler E. (2001). Defisiensi glukosa-6-fosfat dehidrogenase dan kelainan enzim sel
darah merah lainnya. Dalam: Beutler E, Lichtman MA, Coller BS, dkk., editor.
Hematologi Williams,edisi ke-6 New York, NY: McGraw-Hill, Ed. 2001. hal. 527–
547.
20. Mason PJ, Bautista JM, kekurangan Gilsanz F. G6PD: asosiasi
genotipefenotipe.Pendeta Darah (2007) 21:267–83. doi: 10.1016/
j.blre.200 7.05.002
9 Juni 2020 | Jilid 11 | Pasal 1309
Zaninoni dkk.
21. Zanella A, Fermo E, Bianchi P, Valentini G. Defisiensi piruvat kinase sel darah
merah: aspek molekuler dan klinis.Br J Hematol. (2005) 130:11– 25. doi:
10.1111/j.1365-2141.2005.05527.x
22. Zanella A, Fermo E, Bianchi P, Chiarelli LR, Valentini G. Defisiensi piruvat
kinase: asosiasi genotipe-fenotipe.Pendeta Darah (2007) 21:217– 31. doi:
10.1016/j.blre.2007.01.001
23. Grace RF, Bianchi P, van Beers EJ, Eber SW, Glader B, Yaish HM, dkk.
Spektrum klinis defisiensi piruvat kinase: data dari Studi Sejarah Alam
Kekurangan Piruvat Kinase.Darah. (2018) 131:2183– 92. doi: 10.1182/
darah-2017-10-810796
24. Grace RF, Glader B. Gangguan enzim sel darah merah.Klinik Pediatr North Am.
(2018) 65:579–95. doi: 10.1016/j.pcl.2018.02.005
25. Bianchi P, Fermo E, Lezon-Geyda K, van Beers E, Morton DH, Barcellini W,
dkk. Korelasi genotipe-fenotipe heterogenitas molekuler pada defisiensi
piruvat kinase.Am J Hematol. (2020) 95:472–82. doi: 10.1002/ajh.25753
26. Prchal JT, dan Gregg XT. Enzim sel darah merah.Program Pendidikan Am Soc Hematol.
(2005) 2005:19–23. doi: 10.1182/asheducation-2005.1.19
27. van Wijk R, van Solinge WW. Sel darah merah yang kurang energi
hilang: kelainan enzim eritrosit glikolisis.Darah. (2005) 106:4034– 42.
doi: 10.1182/darah-2005-04-1622
28. Koralkova P, van Solinge WW, van Wijk R. Enzymopathies sel darah merah
herediter yang langka terkait dengan anemia hemolitik - patofisiologi,
aspek klinis, dan diagnosis laboratorium.Int J Lab Hematol. (2014) 36:388–
97. doi: 10.1111/ijlh.12223
29. Fermo E, Vercellati C, Marcello AP, Zaninoni A, Aytac S, Cetin
M, dkk. Spektrum klinis dan molekuler defisiensi isomerase
glukosa-6-fosfat. laporan 12 kasus baru.Fisiol Depan. (2019) 10:467.
doi: 10.3389/fphys.2019.00467
30. Zanella A, Bianchi P, Fermo E, Valentini G. Pirimidin herediter 5kan- defisiensi
nukleotidase: dari genetika hingga manifestasi klinis.Br J Hematol. (2006)
133:113–23. doi: 10.1111/j.1365-2141.2006.05992.x
31. Abrusci P, Chiarelli LR, Galizzi A, Fermo E, Bianchi P, Zanella A, dkk.
Defisiensi adenilat kinase eritrosit: karakterisasi bentuk mutan rekombinan
dan hubungannya dengan anemia hemolitik nonsferositik.Exp Hematol. (
2007) 35:1182–9. doi: 10.1016/j.exphem.2007.05.004
32. Orosz F, Oláh J, Ovádi J. Kekurangan isomerase triosefosfat: wawasan baru
tentang penyakit yang penuh teka-teki.Biochim Biophys Acta. (2009) 1792:1168–
74. doi: 10.1016/j.bbadis.2009.09.012
33. Fermo E, Bianchi P, Vercellati C, Rees DC, Marcello AP, Barcellini
W, dkk. Defisiensi triose fosfat isomerase terkait dengan dua mutasi
baru pada gen TPI.Eur J Hematol. (2010) 85:170–3. doi: 10.1111/
j.1600-0609.2010.01451.x
34. Beutler E. Defisiensi PGK.Br J Hematol. (2007) 136:3–
11. doi: 10.1111/j.1365-2141.2006.06351.x
35. Nakajima H, Raben N, Hamaguchi T, Yamasaki T. Kekurangan
fosfofruktokinase: masa lalu, sekarang dan masa depan.Curr Mol Med. (
2002) 2:197– 212. doi: 10.2174/1566524024605734
36. Iolascon A, Russo R, Delaunay J. Anemia diseritropoietik bawaan.Curr Opin
Hematol. (2011) 18:146–51. doi: 10.1097/MOH.0b013e32834521b0
37. Gambale A, Iolascon A, Andolfo I, Russo R. Diagnosis dan pengelolaan
anemia diseritropoietik kongenital.Pakar Rev Hematol. (2016) 9:283– 96.
doi: 10.1586/17474086.2016.1131608
38. Heimpel H, Kellermann K, Neuschwander N, Hogel J, Schwarz K.
Diagnosis morfologi anemia diseritropoietik bawaan: hasil analisis
kuantitatif sel darah tepi dan sumsum tulang.Hematologi. (2010)
95:1034–6. doi: 10.3324/hematol.2009. 014563
39. Iolascon A, Esposito MR, Russo R. Aspek klinis dan patogenesis
anemia diseritropoietik kongenital: dari morfologi hingga
pendekatan molekuler.Hematologi.(2012)
97:1786–94. doi: 10.3324/hematol.2012.072207
40. Heimpel H. Anemia diseritropoietik kongenital: epidemiologi,
signifikansi klinis, dan kemajuan dalam memahami patogenesisnya.
Ann Hematol.(2004) 83:613–21. doi: 10.1007/s00277-004-
0892-5
41. Tamary H, Dgany O, Proust A, Krasnov T, Avidan N, Eidelitz-Markus T, dkk.
Variabilitas molekuler klinis pada anemia diseritropoietik kongenital tipe I.
Br J Hematol. (2005) 130:628–34. doi: 10.1111/j.1365-2141.2005.05642.x
Perbatasan dalam Imunologi | www.frontiersin.org
Mekanisme Imun pada Anemia Hemolitik Bawaan
42. Bianchi P, Fermo E, Vercellati C, Boschetti C, Barcellini W, Iurlo A, dkk.
Anemia diseritropoietik kongenital tipe II (CDAII) disebabkan oleh
mutasi pada gen SEC23B.Hum Mutat. (2009) 30:1292– 8. doi: 10.1002/
humu.21077
43. Schwarz K, Iolascon A, Verissimo F, Trede NS, Horsley W, Chen W, dkk. Mutasi yang
mempengaruhi komponen lapisan sekretorik COPII SEC23B menyebabkan
anemia diseritropoietik kongenital tipe II.Nat Gen. (2009) 41:936– 40. doi:
10.1038/ng.405
44. Liljeholm M, Irvine AF, VikbergAL, Norberg A, Bulan S, Sandström H, dkk.
Anemia diseritropoietik kongenital tipe III (CDA III) disebabkan oleh mutasi
pada anggota keluarga kinesin, KIF23.Darah. (2013) 121:4791– 9. doi:
10.1182/darah-2012-10-461392
45. Arnaud L, Saison C, Helias V, Lucien N, Steschenko D, Giarratana MC, dkk. Mutasi
dominan pada gen yang mengkode faktor transkripsi eritroid KLF1
menyebabkan anemia diseritropoietik kongenital.Am J Hum Genet. (2010)
87:721–7. doi: 10.1016/j.ajhg.2010.10.010
46. Nichols KE, Crispino JD, Poncz M, White JG, Orkin SH, Maris JM, dkk.
Anemia diseritropoietik familial dan trombositopenia karena mutasi
bawaan pada GATA1.Nat Gen. (2000) 24:266– 70. doi: 10.1038/73480
47. Griffin DO, Holodick NE, Rothstein TL. Sel B1 manusia dalam tali pusat dan
darah tepi dewasa mengekspresikan fenotipe baru CD20+ CD27+ CD43+
CD70.J Exp Med. (2011) 208:67–80. doi: 10.1084/jem.20101499
48. Yoshimoto M. Ontogeni sel murine B-1a.Int. J. Hematol. (2020)
111:622–7. doi: 10.1007/s12185-019-02787-8
49. Ehrenstein MR, Notley CA. Pentingnya IgM alami: pemulung,
pelindung dan pengatur.Nat Rev Immunol. (2010) 10:778–86. doi:
10.1038/nri2849
50. Ochsenbein AF, Fehr T, Lutz C, Suter M, Brombacher F, Hengartner H, dkk.
Kontrol penyebaran virus dan bakteri awal dan penyakit oleh antibodi
alami.Sains. (1999) 286:2156–9. doi: 10.1126/science.286.5447.2156
51. Zhou ZH, Zhang Y, Hu YF, Wahl LM, Cisar JO, Notkins AL. Aktivitas
antibakteri yang luas dari repertoar antibodi alami adalah karena
antibodi polireaktif.Mikroba Host Sel. (2007) 1:51– 61. doi: 10.1016/
j.chom.2007.01.002
52. Fernandez Gonzalez S, Jayasekera JP, Carroll MC. Komplemen dan antibodi alami
diperlukan dalam respon memori jangka panjang terhadap virus influenza.
Vaksin. (2008) 26:I86–93. doi: 10.1016/j.vaccine.2008.11.057
53. Rapaka RR, Ricks DM, Alcorn JF, Chen K, Khader SA, Zheng M, dkk. Antibodi
IgM alami yang dilestarikan memediasi kekebalan bawaan dan adaptif
terhadap jamur oportunistik Pneumocystis murina.J Exp Med. (2010)
207:2907–19. doi: 10.1084/jem.20100034
54. Chen Y, Park YB, Patel E, Silverman GJ. Antibodi IgM terhadap
determinan terkait apoptosis merekrut C1q dan meningkatkan
fagositosis sel dendritik dari sel apoptosis.J Imun. (2009) 182:6031–43.
doi: 10.4049/jimmunol.0804191
55. Wildbaum G, Nahir MA, Karin N. Autoimunitas yang bermanfaat untuk
mediator proinflamasi menahan konsekuensi dari imunitas yang
merusak diri sendiri.Kekebalan.(2003) 19:679–
88. doi: 10.1016/s1074-7613(03)00291-7
56. Zaninoni A, Vercellati C, Imperiali FG, Marcello AP, Fattizzo B, Fermo E, dkk.
Deteksi antibodi sel darah merah dalam kultur yang distimulasi mitogen
dari pasien dengan sferositosis herediter.Transfusi. (2015) 55:2930– 8. doi:
10.1111/trf.13257
57. Anania C, Gustafsson T, Hua X, Su J, Vikstrom M, de Faire U, dkk. Peningkatan
prevalensi plak aterosklerotik yang rentan dan tingkat antibodi IgM alami yang
rendah terhadap fosforilkolin pada pasien dengan lupus eritematosus sistemik.
Arthritis Res Ada. (2010) 12:R214. doi: 10.1186/ar3193
58. Mehrani T, Petri M. IgM Anti-β2 glikoprotein i protektif terhadap lupus nephritis
dan kerusakan ginjal pada lupus eritematosus sistemik.J. Reumatol. (2011)
38:450–3. doi: 10.3899/jrheum.100650
59. Boes M, Schmidt T, Linkemann K, Beaudette BC, Marshak-Rothstein A, Chen J.
Perkembangan yang dipercepat dari autoantibodi IgG dan penyakit autoimun
tanpa adanya IgM yang disekresikan.Proc Natl Acad Sci USA. (2000) 97:1184–9.
doi: 10.1073/pnas.97.3.1184
60. Ehrenstein MR, Masak HT, Neuberger MS. Defisiensi serum imunoglobulin
(Ig)M merupakan predisposisi pengembangan autoantibodi IgG.
J Exp Med. (2000) 191:1253–8. doi: 10.1084/jem.191.7.1253
10 Juni 2020 | Jilid 11 | Pasal 1309
Zaninoni dkk.
61. Lutz HU, Wipf G. Autoantibodi alami terhadap protein rangka dari sel
darah merah manusia.J Imun. (1982) 128:1695–9.
62. Lutz HU, Flepp R, Stammler P, Baccalà R. Sel darah merah terkait,
antibodi anti-spektrin alami.Cl Exp Imunol. (1987) 67:674–6.
63. Reliene R, Mariani M, Zanella A, Reinhart WH, Ribeiro ML, del Giudice EM, dkk.
Splenektomi memperpanjangin vivokelangsungan hidup eritrosit secara berbeda
dalam sferositosis herediter yang kekurangan spektrin/ankyrin dan pita 3-Darah.
(2002) 100:2208–15.
64. Barcellini W, Clerici G, Montesano R, Taioli E, Morelati F, Rebulla P, dkk.In
vitrokuantifikasi produksi antibodi sel darah merah anti pada anemia
hemolitik autoimun idiopatik: efek stimulasi mitogen dan sitokin. Br J
Hematol. (2000) 111:452–60. doi: 10.1046/j.1365-2141.2000.02380.x
65. Barcellini W, Revelli N, Imperiali FG, Villa MA, Manera MC, Paccapelo
C, dkk. Perbandingan metode tradisional tes antiglobulin langsung yang
distimulasi mitogen untuk mendeteksi autoimunitas sel darah merah.Int J
Hematol. (2010) 91:762–9. doi: 10.1007/s12185-010-0578-9
66. Da Costa L, Mohandas N, Sorette M, Grange MJ, Tchernia G, Cynober T. Perbedaan
temporal dalam kehilangan membran menyebabkan fitur retikulosit yang
berbeda dalam sferositosis herediter dan anemia hemolitik imun.Darah. (2001)
98:2894–9. doi: 10.1182/blood.v98.10.2894
67. Jäger U, Barcellini W, Broome CM, Gertz MA, Bukit A, Bukit QA, dkk.
Diagnosis dan pengobatan anemia hemolitik autoimun pada orang
dewasa: rekomendasi dari Pertemuan Konsensus Internasional pertama.
Pendeta Darah (2020) 41:100648. doi: 10.1016/j.blre.2019.100648
68. Chaturvedi S, Arnold DM, McCrae KR. Splenektomi untuk
trombositopenia imun: turun tapi tidak keluar.Darah. (2018)
131:1172–82. doi: 10.1182/darah-2017-09-742353
69. Bisharat N, Omari H, Lavi I, Raz R. Risiko kematian infeksi di antara pasien
postsplenektomi.J Menginfeksi. (2001) 43:182–6. doi: 10.1053/jinf.2001.0904
70. Crary SE, Buchanan GR. Komplikasi vaskular setelah splenektomi
untuk gangguan hematologi.Darah. (2009) 114:2861– 8. doi: 10.1182/
darah-2009-10-251439
71. Crary SE, Ramaciotti C, Buchanan GR. Prevalensi hipertensi pulmonal
pada sferositosis herediter.Am J Hematol. (2011) 86:E73– E76. doi:
10.1002/ajh.22182
72. Hill A, Kelly RJ, Hillmen P. Trombosis pada hemoglobinuria nokturnal
paroksismal.Darah.(2013) 121:4985–96.
doi: 10.1182/darah-2012-09-311381
73. Mariani M, Barcellini W, Vercellati C, Marcello AP, Fermo E, Pedotti P, dkk.
Gambaran klinis dan hematologi dari 300 pasien yang terkena sferositosis
herediter dikelompokkan menurut jenis defek protein membran.
Hematologi. (2008) 93:1310–7. doi: 10.3324/hematol.12546
74. Guizzetti L. Total versus splenektomi parsial pada sferositosis herediter
pediatrik: tinjauan sistematis dan meta-analisis.Kanker Darah Anak. (2016)
63:1713–22. doi: 10.1002/pbc.26106
75. Schilling RF. Sferositosis, splenektomi, stroke, dan serangan panas.Lanset. (1997)
350:1677–8. doi: 10.1016/s0140-6736(05)64276-6
76. Jardine DL, Laing AD. Hipertensi pulmonal tertunda setelah
splenektomi untuk sferositosis kongenital.Dokter Intern J. (2004)
34:214– 6. doi: 10.1111/j.1444-0903.2004.00580.x
77. Schilling RF, Gangnon RE, Traver MI. Kejadian vaskular yang merugikan yang
tertunda setelah splenektomi pada sferositosis herediter.J Tromb Hemost. (2008)
6:1289–95. doi: 10.1111/j.1538-7836.2008.03024.x
78. Stewart GW, Amess JA, Eber SW, Kingswood C, Lane PA, Smith BD, dkk. Penyakit
trombo-emboli setelah splenektomi untuk stomatositosis herediter.
Br J Hematol. (1996) 93:303–10.
79. Perel Y, Dhermy D, Carrere A, Chateil JF, Bondonny JM, Micheau M, dkk. Trombosis
vena portal setelah splenektomi untuk stomatositosis herediter di masa kanak-
kanak.Eur J Pediatr. (1999) 158:628–30. doi: 10.1007/s004310051165
80. Jaïs X, Hingga SJ, Cynober T, Ioos V, Garcia G, Tchernia G, dkk.
Konsekuensi ekstrim dari splenektomi pada stomatositosis herediter
dehidrasi: hipertensi pulmonal tromboemboli bertahap dan
transplantasi jantung paru.Hemoglobin. (2003) 27:139–47. doi:
10.1081/hem-12023377
81. Andolfo I, Russo R, Gambale A, Iolascon A. Stomatositosis herediter:
kondisi yang tidak terdiagnosis.Am J Hematol. (2018) 93:107–21. doi:
10.1002/ajh.24929
Perbatasan dalam Imunologi | www.frontiersin.org
Mekanisme Imun pada Anemia Hemolitik Bawaan
82. Picard V, Guitton C, Thuret I, Rose C, Bendelac L, Ghazal KL, dkk. Gambaran
klinis dan biologis pada xerositosis herediter PIEZO1 dan saluranopati
gardos: seri retrospektif dari 126 pasien.hematologi. (2019) 104:1554–64;
doi: 10.3324/hematol.2018.205328
83. Heimpel H, Schwarz K, Ebnöther M, Goede JS, Heydrich D, Kamp T,
dkk. Anemia diseritropoietik kongenital tipe I (CDA I): genetika
molekuler, gambaran klinis, dan prognosis berdasarkan pengamatan
jangka panjang.Darah. (2006) 107:334–40. doi: 10.1182/darah-2005-
01-0421
84. Shalev H, Al-Athamen K, Levi I, Levitas A, Tamary H. Morbiditas dan
mortalitas pasien dewasa dengan anemia diseritropoietik kongenital tipe I.
Eur J Hematol. (2017) 98:13–8. doi: 10.1111/ejh.12778
85. Heimpel H, Anselstetter V, Chrobak L, Denecke J, Einsiedler B, Gallmeier
K, dkk. Anemia diseritropoietik kongenital tipe II: epidemiologi, gambaran klinis,
dan prognosis berdasarkan pengamatan jangka panjang.Darah. (2003)
102:4576–81. doi: 10.1182/darah-2003-02-0613
86. Bianchi P, Schwarz K, Högel J, Fermo E, Vercellati C, Grosse R, dkk.
Analisis kohort 101 pasien CDAII: deskripsi 24 varian molekul baru
dan korelasi genotipe-fenotipe.Br J Hematol. (2016) 175:696– 704. doi:
10.1111/bjh.14271
87. Pradhan P, Vijayan V, Gueler F, Immenschuh S. Interaksi heme dengan
makrofag dalam homeostasis dan peradangan.Int J Mol Sci. (2020) 21:740.
doi: 10.3390/ijms21030740
88. Silva JAF, Gotardo MF, Chweih H, Miguel LI, Ferreira WA Jr, Hedlund
B, dkk. Didox (asam 3,4-dihydroxybenzohydroxamic) mengurangi peradangan
vaskular yang disebabkan oleh hemolisis intravaskular akut.Sel Darah Mol Dis.
(2020) 81:102404. doi: 10.1016/j.bcmd.2020.102404
89. Ganz T. Anemia peradangan.N Engl J Med. (2019) 381:1148–
57. doi: 10.1056/NEJMra1804281
90. Ahmad E, Elgohary T, Ibrahim H. Sel T regulator alami interleukin 10
12 dalam patogenesis anemia hemolitik autoimun hangat idiopatik.J
Investig Allergol Clin Immunol. (2011) 21:297–304.
91. Toriani-Terenzi C, Fagiolo E. IL-10 dan jaringan sitokin dalam
patogenesis anemia hemolitik autoimun manusia.Ann NY Acad Sci.
(2005) 1051:29–44. doi: 10.1196/annals.1361.044
92. Xu L, Zhang T, Liu Z, Li Q, Xu Z, Ren T. Peran penting sel Th17 dalam
pengembangan anemia hemolitik autoimun.Exp Hematol. (2012) 40:994–
1004. doi: 10.1016/j.exphem.2012.08.008
93. Weiss G, Selamat tinggal LT. Anemia penyakit kronis.N Engl J Med. (2005)
352:1011–23. doi: 10.1056/NEJMra041809
94. Barcellini W, Zaninoni A, Gregorini AI, Soverini G, Duca L, Fattizzo B, dkk.
Kelebihan zat besi pada anemia hemolitik kongenital: peran hepsidin dan
sitokin dan nilai prediktif saturasi feritin dan transferin.Br J Hematol. (2019)
185:523–31. doi: 10.1111/bjh.15811
95. Shander A, Cappellini. MD, dan Goodnough LT. Kelebihan zat besi dan toksisitas:
risiko tersembunyi dari beberapa transfusi darah.Vox Sang. (2009) 97:185–97.
doi: 10.1111/j.1423-0410.2009.01207.x
96. Rifkind JM, Mohanty JG, Nagababu E. Patofisiologi hemoglobin ekstraseluler
terkait dengan peningkatan reaksi oksidatif.Fisiol Depan. (2015) 5:500. doi:
10.3389/fphys.2014.00500
97. Pilo F, Angelucci EA. Badai di ceruk: besi, stres oksidatif dan hemopoiesis.
Pendeta Darah (2018) 32:29–35. doi: 10.1016/j.blre.2017.08.005
98. Russo R, Gambale A, Langella C, Andolfo I, Unal S, Iolascon A. Studi kohort
retrospektif dari 205 kasus dengan tipe anemia diseritropoietik bawaan
II: definisi spektrum klinis dan molekuler dan identifikasi skor diagnostik
baru.Am J Hematol. (2014) 89:E169–75. doi: 10.1002/ajh.23800
99. van Beers EJ, van Straaten S, Morton DH, Barcellini W, Eber SW, Glader
B, dkk. Prevalensi dan pengelolaan kelebihan zat besi pada defisiensi
piruvat kinase: laporan dari Studi Sejarah Alam Kekurangan Piruvat
Kinase.Hematologi. (2018) 104:e51–e53. doi: 10.3324/
hematol.2018.196295
100. van Straaten S, Biemond BJ, Kerkhoffs JL, Gitz-Francois J, van Wijk R, van Beers EJ.
Kelebihan zat besi pada pasien dengan anemia hemolitik herediter yang jarang:
saran berbasis bukti tentang siapa dan bagaimana skrining.Am J dari Hematol.
(2018) 93:E374–6. doi: 10.1002/ajh.25251
101. Andolfo I, Russo R, Rosato BE, Manna F, Gambale A, Brugnara C, dkk.
Korelasi genotipe-fenotipe dan stratifikasi risiko dalam kohort
11 Juni 2020 | Jilid 11 | Pasal 1309
Zaninoni dkk.
dari 123 pasien stomatositosis herediter.Am J Hematol. (2018) 93:1509– 17.
doi: 10.1002/ajh.25276
102. Syfuss PY, Ciupea A, Brahimi S, Cynober T, Stewart GW, Grandchamp
B, dkk. Stomatositosis herediter dehidrasi ringan yang ditandai
dengan hepatosiderosis.Laboratorium Klinik Hematol. (2006) 28:270–
4. doi: 10.1111/j.1365-2257.2006.00774.x
103. Assis RA, Kassab C, Seguro FS, Costa FF, Silveira PA, Wood J, dkk. Kelebihan
zat besi pada remaja dengan xerositosis: pentingnya pencitraan resonansi
magnetik nuklir.Einstein (São Pãulo). (2013) 11:528– 32. doi: 10.1590/
s1679-45082013000400022
104. Orvain C, Da Costa L, Van Wijk R, Pissard S, Picard V, Mansour-Hendili
L, dkk. Pengubah status besi yang diturunkan atau diperoleh dapat
secara dramatis mempengaruhi fenotipe pada stomatositosis
herediter dehidrasi.Eur J Hematol. (2018) 101:566–9. doi: 10.1111/ejh.
13135
105. Fermo E, Vercellati C, Marcello AP, Zaninoni A, van Wijk R, Mirra
N, dkk. Xerositosis herediter karena mutasi pada gen PIEZO1 yang terkait
dengan defisiensi piruvat kinase heterozigot dan sifat betathalassemia
dalam dua keluarga yang tidak terkait.Wakil Kasus Hematol. (2017)
2017:2769570. doi: 10.1155/2017/2769570
106. Andolfo I, Rosato BE, Manna F, De Rosa G, Marra R, Gambale A, dkk. Mutasi
gainof-function pada PIEZO1 secara langsung merusak metabolisme besi
hati melalui penghambatan jalur BMP/SMADs.Am J Hematol. (2020)
95:188–97. doi: 10.1002/ajh.25683
107. Chuncharunee S, Archararit N, Hathirat P, Udomsubpayakul U,
Atichartakarn V. Tingkat serum interleukin-6 dan faktor nekrosis
tumor pada pasien thalassemia pascasplenektomi.J Med Assoc Thai.
(1997) 80:S86–S91.
Perbatasan dalam Imunologi | www.frontiersin.org
Mekanisme Imun pada Anemia Hemolitik Bawaan
108. Baharlou R, Davami MH, Ahmadi Vasmehjani A, Ebrahimi M. Peningkatan
kadar serum IL-17 dan TGF-b dalam darah perifer pasien dengan
bthalassemia mayor: implikasi untuk peran transfusi berkelanjutan dalam
respons proinflamasi yang dimediasi T helper17.Turk J Med Sci. (2016)
46:749– 55. doi: 10.3906/sag-1409-57
109. Camaschella C, Nai A. Eritropoiesis tidak efektif dan regulasi status
besi pada anemia pembebanan besi.Br J Hematol. (2016) 172:512– 23.
doi: 10.1111/bjh.13820
110. Caulier A, Jankovsky N, Demont Y, Ouled-Haddou H, Demagny J, Guitton
C, dkk. Aktivasi PIEZO1 menunda diferensiasi eritroid dari nenek moyang
manusia yang diturunkan dari Xerositosis dan herediter.hematologi. (2020)
105:610–22. doi: 10.3324/hematol.2019.218503
111. Fillebeen C, Wilkinson N, Charlebois E, Katsarou A, Wagner J, Pantopoulos
Respon hipoferremik yang dimediasi oleh K. Hepcidin terhadap peradangan akut
membutuhkan ambang batas pensinyalan Bmp6/Hjv/Smad.Darah. (2018) 132:1829– 41.
doi: 10.1182/darah-2018-03-841197
Konflik kepentingan:Para penulis menyatakan bahwa penelitian dilakukan tanpa
adanya hubungan komersial atau keuangan yang dapat ditafsirkan sebagai potensi
konflik kepentingan.
Copyright © 2020 Zaninoni, Fermo, Vercellati, Marcello, Barcellini dan Bianchi. Ini
adalah artikel akses terbuka yang didistribusikan di bawah ketentuan Lisensi
Atribusi Creative Commons (CC BY). Penggunaan, distribusi atau reproduksi di
forum lain diperbolehkan, asalkan penulis asli dan pemilik hak cipta dikreditkan
dan publikasi asli dalam jurnal ini dikutip, sesuai dengan praktik akademik yang
diterima. Penggunaan, distribusi, atau reproduksi tidak diizinkan yang tidak
mematuhi ketentuan ini.
12 Juni 2020 | Jilid 11 | Pasal 1309