BAGIAN ILMU PENYAKIT

DALAM
FAKULTAS KEDOKTERAN UMI
2020

Jurnal Reading

Aplastic Anemia: Diagnosis and Treatment

Suci Ramadhani
11120192122

Pembimbing :
dr. Andi Kartini Ekayanti Sp.PD
 ABSTRAK
• Anemia aplastik adalah entitas klinis dan patologis kegagalan sumsum tulang yang
menyebabkan hilangnya progresif hematopoietic progenitor stem cells (HPSC), yang
mengakibatkan pansitopenia.

• Anemia aplastik ada yang diwariskan atau diperoleh, dan Patofisiologi dan pendekatan
pengobatan sangat bervariasi antara 2 penyebab tersebut.

• Oleh karena itu, mengenal penyakit kegagalan sumsum yang diwarisan, seperti anemia
Fanconi dan gangguan biologi telomer, sangat penting untuk menetapkan rencana
manajemen
 Epidemiology
• Anemia aplastik adalah kelainan yang jarang terjadi, dengan insiden sekitar 1,5 sampai 7 kasus per
juta individu per tahun.

• studi Skandinavia baru-baru ini melaporkan bahwa kejadian anemia aplastik di antara penduduk
Swedia adalah 2,3 kasus per juta individu per tahun, dengan usia median pada diagnosis 60 tahun
dan dominasi perempuan (52% versus 48%).

• di Barcelona, di mana insiden itu 2,34 kasus per juta individu per tahun, meskipun dengan insiden
yang sedikit lebih tinggi pada pria dibandingkan dengan wanita (2,54 versus 2,16).

• kejadian di Asia versus negara lain belum dijelaskan dengan baik. Tampaknya ada distribusi bimodal,
dengan puncak insiden terlihat pada orang dewasa muda dan pada orang dewasa yang lebih tua
 Pathophysiology
Acquired anemia aplastik

• Hipotesis utama yang menjadi penyebab sebagian besar kasus anemia aplastik yang
didapat adalah bahwa sistem kekebalan tubuh menghancurkan HPSC. 

• Etiologi yang terlibat dalam anemia aplastik yang didapat meliputi kehamilan, infeksi, obat-
obatan, dan paparan bahan kimia tertentu, seperti benzena. 

• Pemahaman historis dari anemia aplastik yang didapat berimplikasi pada penghancuran
CD34 + yang dimediasi oleh sel-sel T-limfosit sitotoksik
 Acquired anemia aplastik

• pada interaksi sitokin, terutama peran supresif interferon (IFN) -γ pada sel
induk hematopoietik yang independen dari penghancuran yang dimediasi
oleh limfosit-T

• Kadar IFN- γ meningkat selama respon inflamasi akut, seperti infeksi virus,
memberikan dasar lebih lanjut untuk sifat yang dimediasi imun dari penyakit
yang didapat secara khusus, menunjukkan efek dari IFN-γ pada HPSC mungkin
menjadi sekunder untuk gangguan thrombopoietin
 Inherited Aplastic Anemia

• Sindrom kegagalan sumsum yang diwariskan (IMFS) adalah sekelompok gangguan

pada pemeliharaan dan perbaikan sel seluler, yang mengarah ke sitopenia,
peningkatan risiko kanker, cacat struktural, dan risiko kerusakan organ akhir, seperti
sirosis hati dan fibrosis paru.
  
• Penyakit yang paling umum termasuk anemia Fanconi, gangguan biologis dyskeratosis
congenita / telomer, anemia Diamond-Blackfan, dan sindrom Shwachman-Diamond
 Inherited Aplastic Anemia

• IMFS yang paling umum, anemia Fanconi dan gangguan biologi telomer, dikaitkan
dengan banyak mutasi pada DNA dan jalur telomer. 

• TERT , DKC , dan TERC mutasi yang paling sering dikaitkan dengan diskeratosis congenita,

tetapi juga dapat ditemukan jarang pada pasien dengan anemia aplasti

• Pengakuan kelainan genetik yang mendasari atau gangguan biologi telomer yang
mengarah ke anemia aplastik konstitusional adalah signifikan, karena juga dengan
endokrinopati, fibrosis organ, dan dan keganasan hematopoietik dan organ padat
 Clonal Disorders and Secondary Malignancies

• Myelodysplastic syndrome (MDS) dan leukemia myeloid akut sekunder (AML)

adalah 2 kelainan klonal yang mungkin timbul dari latar belakang anemia
aplastik.

• pengujian molekuler untuk mutasi somatik pada ASXL1 , DNMT3A ,

dan BCOR dapat membantu membedakan subset pasien anemia aplastic, yang
lebih mungkin untuk maju ke MDS

• Populasi klonal sel yang menyimpan 6p uniparental disomy terlihat pada lebih
dari 10% pasien dengan anemia aplastik pada analisis sitogenetik
 Clonal Disorders and Secondary Malignancies
• Yoshizato dan rekan menemukan tingkat yang lebih rendah dari ASXL1 dan DNMT3A mutasi pada pasien
dengan anemia aplastik dibandingkan dengan pasien dengan MDS atau AML.

• pasien dengan anemia aplastik memiliki tingkat mutasi PIGA yang lebih tinggi (mencerminkan peningkatan
kloksalitas hemoglobinuria nokturnal paroksismal [PNH] yang terlihat pada anemia aplastik) dan BCOR

• Mutasi juga ditemukan pada gen yang umumnya bermutasi dalam MDS dan AML,
termasuk TET2 , RUNX1 , TP53 , dan JAK2 , meskipun pada frekuensi yang lebih rendah.

• Mutasi spesifik, yang umumnya ditemui dalam MDS / AML ( ASXL1 , DNMT3 A, TP53 , RUNX1 , CSMD1 )

dikaitkan dengan perkembangan yang lebih cepat untuk MDS / AML terbuka dan penurunan kelangsungan
hidup secara keseluruhan (OS),  dapat mengarah pada evolusi klon dan perkembangan keganasan sekunder
 
 Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria

• klon PNH telah diidentifikasi pada lebih dari 50% pasien dengan anemia aplastic

• PNH merupakan kelainan klon hematopoiesis di mana sel-sel menyimpan mutasi

somatik terkait-X pada gen PIGA ; gen ini mengkode protein yang bertanggung jawab
untuk sintesis jangkar glikosilfosfatidlinositol pada permukaan sel.

• Kurangnya protein permukaan sel ini, khususnya CD55 (juga dikenal sebagai faktor
akselerasi peluruhan) dan CD59 (juga dikenal sebagai inhibitor membran dari lisis
reaktif), merupakan predisposisi sel darah merah untuk meningkatkan lisis yang
dimediasi komplemen
Clinical Presentation
• anemia aplastik biasanya didiagnosis karena sitopenia asimptomatik yang ditemukan
pada pengambilan sampel darah tepi, anemia simtomatik, perdarahan sekunder
trombositopenia, atau penyembuhan luka dan komplikasi infeksi terkait neutropenia.

•  Riwayat menyeluruh untuk memahami waktu gejala, gejala / paparan infeksi baru-
baru ini, kebiasaan, dan paparan bahan kimia atau racun

• Riwayat keluarga
 Clinical Presentation
• Pasien dengan IMFS (misalnya, anemia Fanconi atau dyskeratosis congenita) memiliki temuan
kelainan urogenital atau perawakan pendek

• dyskeratosis congenita dapat hadir dengan trias klasik leukoplakia oral, pigmentasi kulit
berenda, dan kuku distrofi. 

• Malformasi kongenital seperti perubahan pada pigmentasi kulit atau rambut, kelainan tulang
dan pertumbuhan, dan kelainan endokrin

• International Fanconi Anemia Registry mengidentifikasi sistem saraf pusat, genitourinari, kulit
dan muskuloskeletal, ophthalmic, dan malformasi sistem pencernaan di antara anak-anak
dengan anemia Fanconi.
 
 (HIV, Hepatitis, Parvovirus B19, Cytomegalovirus, Virus Epstein-barr, Virus Varicella-zoster)

Infeksi

Pansitopenia Kanker Dan

Fibrosis

Penyakit
Yang
Diagnosis Defisiensi
(Vitamin B12, Folat, Tembaga,
Leukemia, Limfoma, MDS Menduduki Nutrisi Seng)
Sumsum

Penyakit
Hipersplenisme
Autoimun (Systemic Lupus Erythematosus,
Rheumatoid Arthritis,
Lymphohistiocytosis Hemophagocytic)
 Evaluasi Diagnostik

•  Tes diagnostik yang akan dilakukan meliputi hitung darah lengkap dengan diferensial,
hitung retikulosit, fraksi trombosit yang belum matang, flow cytometry, dan biopsi
sumsum tulang dengan sitogenetik, imunohistokimia dan pengujian molekuler. 

• Pansitopenia darah perifer tanpa gambaran displastik dan biopsi sumsum tulang yang
menunjukkan sumsum hiposeluler. 

• klon PNH dapat ditemukan makrositosis bersama dengan peningkatan laktat

dehidrogenase dan peningkatan jumlah retikulosit dan granulosit 
 Evaluasi Diagnostik

• Diagnosis (berdasarkan kriteria Camitta  dan kriteria Camitta yang dimodifikasi untuk

anemia aplastik parah) membutuhkan 2 temuan berikut pada sampel darah tepi:
1. Hitungan neutrofil absolut (ANC) <500 sel / μL
2. Jumlah trombosit <20.000 sel / μL
3. Jumlah retikulosit <1% dikoreksi atau <20.000 sel / μL.
 
• Biopsi sumsum tulang sangat penting untuk diagnosis, dan harus menunjukkan
sumsum hiposelular yang nyata (seluleritas <25%), kadang-kadang dengan
peningkatan limfosit T
 Tidak termasuk MDS dan IMFS Hiposeluler

• Kehadiran klon PNH pada flow cytometry dapat membantu dalam mendiagnosis anemia
aplastik dan tidak termasuk MDS, meskipun klon PNH dapat ditemukan pada MDS anemia
refraktori. 

• anemia aplastik memiliki rasio sel CD34 + yang lebih rendah dibandingkan dengan mereka
yang mengalami MDS hipoplastik

• Uji sitogenetik dan molekuler juga dapat membantu dalam membuat perbedaan ini dengan
mengidentifikasi mutasi yang umumnya terlibat dalam MDS.

•  Kehadiran monosomi 7 (-7) pada pasien anemia aplastik dikaitkan dengan prognosis
keseluruhan yang buruk. 
 Tidak termasuk MDS dan IMFS Hiposeluler

• Skrining darah tepi menggunakan analisis kerusakan kromosom (menggunakan mitomycin C

atau diepoxybutane sebagai agen pengikat-silang DNA in vitro)  dan pengujian panjang

telomer (leukosit darah perifer) diperlukan untuk mengecualikan IMFSs utama, anemia

Fanconi dan gangguan biologi telomere

• Pasien dengan telomer yang pendek harus menjalani skrining genetik untuk mutasi pada gen

pemeliharaan telomer untuk mengevaluasi cacat yang mendasarinya yang mengarah pada

telomer yang pendek.

• peningkatan kerusakan darah perifer harus melakukan tes genetik untuk mendeteksi mutasi

yang terkait dengan anemia Fanconi

Classification
klasifikasikan sesuai dengan tingkat keparahan penyakit, berdasarkan ANC darah perifer:

1. non-severe aplastic anemia (NSAA), ANC > 500 polimorfonuklear

neutrofil (PMN)/μL

2. severe aplastic anemia (SAA), 200 – 500 PMNs/μL

3. very severe aplastic anemia (VSAA), 0 – 200 PMNs/μL

 Treatment of Inherited Aplastic Anemia

• Pilihan pengobatan lini pertama untuk pasien dengan IMFS adalah terapi androgen dan
hematopoietic stem cell transplant (HSCT)

• Sangat penting untuk mengidentifikasi keberadaan IMFS, karena risiko dan kematian terkait
dengan rejimen pengkondisian, sumber sel induk, penyakit graft-versus-host (GVHD), dan
keganasan sekunder berbeda antara pasien dengan IMFS dan mereka yang memiliki sindrom
kegagalan sumsum tulang belakang atau keganasan hematologi.
 Treatment of Inherited Aplastic Anemia

• Donor saudara kandung yang potensial perlu diskrining untuk pencalonan donor dan juga
cacat bawaan.  

• Pada pasien IMFS, jenis sel donor dapat mempengaruhi pilihan rejimen pengkondisian
 
• Pengurangan intensitas intensitas sebagai pengganti pengkondisian myeloablative tanpa total
iradiasi tubuh telah terbukti layak pada pasien dengan anemia Fanconi, dan dikaitkan dengan
penurunan risiko keganasan sekunder. 
 Treatment of Inherited Aplastic Anemia

• Penggabungan fludarabine dalam rejimen pengkondisian pasien tanpa donor saudara

kandung dikaitkan dengan engraftment superior dan kelangsungan hidup dibandingkan
dengan pengkondisian siklofosfamid, yang secara historis digunakan dalam donor terkait yang
cocok. 

• Menambahkan fludarabine sangat bermanfaat pada pasien yang lebih tua, di mana
penggunaannya dikaitkan dengan tingkat kegagalan cangkok yang lebih rendah

• Untuk pasien dengan AML atau MDS risiko tinggi yang kemudian didiagnosis dengan IMFS,
pengobatan dapat lebih kompleks, karena pasien ini berisiko tinggi untuk toksisitas dari
kemoterapi standar. 
Treatment of Acquired Aplastic Anemia
Supportive Care

• perawatan suportif untuk pencegahan komplikasi, dengan pansitopenia dan neutropenia

yang signifikan adalah infeksi oportunistik dan komplikasi hemoragik

• transfusi untuk menghindari anemia simptomatik dan komplikasi hemoragik terkait

dengan trombositopenia dengan jumlah trombosit lebih rendah dari 10.000 sel / μL

• transfusi membawa risiko alloimunisasi (yang dapat bertahan selama bertahun-tahun

setelah transfusi) dan cangkok terkait transfusi versus penyakit inang (trGVHD) transfusi
harus diminimalkan

•  Pedoman dari British Society for Hematology merekomendasikan skrining rutin untuk
antibodi Rh dan Kell untuk mengurangi risiko alloimunisasi. 
 Supportive Care

• Komplikasi infeksi dengan anemia aplastik yang mengalami neutropenia berkepanjangan

(ANC <500 sel / μL) Pemberian antibiotik spektrum luas 

• Aspergillosis paru angio-invasif dan Zygomycetes (misalnya, Rhizopus , spesies Mucor ) tetap

menjadi penyebab utama mortalitas terkait dengan infeksi mikotik oportunistik pada pasien
dengan anemia aplastic

• Infeksi jamur invasif membawa angka kematian yang tinggi pada pasien dengan neutropenia
berat, terapi antijamur empiris dengan azole spektrum luas

• Kelebihan zat besi adalah komplikasi transfusi pada pasien anemia aplastik. Lee dan rekannya
menunjukkan bahwa terapi chelation besi menggunakan deferasirox efektif dalam
mengurangi kadar serum feritin
 Pendekatan Terapi

• Pilihan pengobatan utama untuk SAA dan VSAA termasuk transplantasi sumsum tulang
alogenik dan penekanan imun
 
• Faktor-faktor penentu pengobatan mana yang terbaik pada awalnya tergantung pada
ketersediaan donor dan usia terkait

• Kelangsungan hidup menurun pada pasien dengan SAA atau VSAA yang menunda dimulainya
terapi, dan oleh karena itu rujukan cepat untuk mengetik HLA dan evaluasi untuk
transplantasi sumsum tulang adalah langkah pertama yang sangat penting dalam mengelola
anemia aplastik.
 Transplantasi Donatur Saudara yang Cocok

• Standar perawatan saat ini merekomendasikan transplantasi saudara kandung yang cocok
HLA-cocok untuk pasien dengan SAA atau VSAA yang lebih muda dari 50 tahun, dengan
peringatan bahwa integrasi fludarabine dan pengurangan dosis cyclophosphamide bersama
dengan ATG menunjukkan hasil keseluruhan terbaik.

•  Locasciulli dan rekannya meneliti hasil pada pasien yang diberikan terapi imunosupresif atau
HSCT saudara dan menemukan bahwa HSCT dikaitkan dengan OS 10 tahun superior
dibandingkan dengan terapi imunosupresif

• Data jangka panjang untuk transplantasi donor terkait yang cocok untuk anemia aplastik
menunjukkan hasil jangka panjang yang sangat baik, dengan GVHD kronis minimal dan status
kinerja yang baik.
 Terapi Imunosupresif

• Untuk pasien tanpa donor saudara yang cocok dengan HLA atau mereka yang lebih tua dari
50 tahun, terapi imunosupresif adalah terapi lini pertama (ATG dan cyclosporine)
  
• Studi awal juga menunjukkan kemanjuran siklosporin A dalam pengobatan anemia aplastik,
dengan tingkat respons yang setara dengan monoterapi ATG

• Kombinasi ATG dan cyclosporine A terbukti lebih unggul daripada agen tunggal dalam sebuah
studi oleh Frickhofen et al. 

• Townsley dan rekannya baru-baru ini menyelidiki penggunaan penggunaan agonist reseptor
trombopoietin eltrombopag dengan terapi imunosupresif sebagai terapi lini pertama pada
anemia aplastik.  
 Transplantasi Donor Tidak Terkait yang Cocok

• Untuk pasien dengan penyakit refrakter yang mengikuti terapi imunosupresif yang kekurangan donor
saudara kandung, MUD HSCT dianggap sebagai terapi standar mengingat peningkatan nyata dalam hasil
keseluruhan dengan modulasi rejimen pengkondisian dan pengetikan HLA resolusi tinggi

• Analisis Masyarakat Eropa untuk Transplantasi Darah dan Sumsum (EBMT) membandingkan HSCT saudara
kandung yang cocok dengan MUD HSCT mencatat tingkat GVHD akut tingkat II-IV dan GVHD tingkat III-IV
yang lebih tinggi secara signifikan. Tingkat GVHD kronis adalah 14% pada kelompok saudara, dibandingkan
dengan 26% pada kelompok MUD. 

• Faktor peningkatan kelangsungan hidup yaitu, transplantasi di bawah usia 20 tahun, transplantasi dalam
waktu 6 bulan diagnosis, penggunaan ATG dalam rejimen pengkondisian, dan donor dan penerima
sitomegalovirus-negatif dibandingkan dengan kombinasi lain
 Transplantasi Donor Tidak Terkait yang Cocok
• besar pasien menjalani pengkondisian dengan siklofosfamid atau kombinasi busulfan dan
siklofosfamid, dengan atau tanpa fludarabine; 81% pasien menjalani penipisan sel T in vivo, dan
sumber donor sumsum tulang digunakan.

• OS secara signifikan lebih rendah pada pasien berusia di atas 30 tahun yang menjalani MUD HSCT
dibandingkan dengan mereka yang berusia di bawah 30 tahun  

• Peningkatan OS juga terlihat ketika pasien menjalani transplantasi dalam 1 tahun diagnosis dan
ketika donor yang cocok dengan 10/10 (dibandingkan dengan donor yang tidak cocok dengan 9/10)
digunakan. 
 KESIMPULAN
 Anemia aplastik adalah gangguan yang langka namun berpotensi mengancam
nyawa dengan pansitopenia dan penurunan yang bermakna pada
kompartemen HSC.
 Dimana pengobatan dan prognosis bervariasi secara dramatis antara 2
etiologi penyakit.
 Hasil pengobatan sangat baik dengan perawatan suportif modern dan
pendekatan saat ini untuk transplantasi alogenik, dan karena itu rujukan ke
program transplantasi sumsum tulang untuk mengevaluasi transplantasi dini
adalah standar perawatan baru.
Thank You