Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

ANALISIS

Setelah Kegagalan Pengobatan Imatinib pada Fase Kronis

CML: Apa yang Bisa Kita Lakukan?
Nicholas Wijayanto, Wulyo Rajabto
Departemen Penyakit Dalam, Divisi Hematologi Onkologi,
Rumah Sakit Nasional CiptoMangunkusumo, Jakarta, Indonesia

ABSTRAK

Leukemia mieloid kronis (CML) ditandai dengan translokasi timbal balik antara kromosom 9 dan 22. Translokasi ini akan mengaktifkan tirosin kinase, yang
mengarah pada patogenesis CML. Imatinib adalah lini pertama inhibitor tirosin kinase (TKI) untuk mengobati fase kronis CML, tetapi resistensi telah
menjadi masalah yang signifikan. NCCN telah mengumumkan rekomendasi untuk mengobati resistensi imatinib, termasuk imatinib dosis tinggi,
penggunaan nilotinib atau dasatinib.

Kata kunci:CML, Imatinib, NCCN

ABSTRAK

Leukemia mielositik kronik(LMK) terjadi translokasi resiprokal antara kromosom 9 dan 22. Translokasi ini akan mengaktifkan enzimtirosin kinase
yang mencetuskan LMK. Imatinib adalah terapi lini pertama dari golonganInhibitor Tirosin Kinase(TKI) untuk LMK fase kronik. Namun, resistensi
terhadap imatinib menjadi masalah yang cukup signifikan. NCCN telah mengeluarkan rekomendasi untuk menangani imatinib, yaitu pemberian
imatinib dosis tinggi, nilotinib atau dasatinib.Nicholas Wijayanto, Wulyo Rajabto. Jika Imatinib Gagal Terapi LMK Khronik: Apa Pilihannya ?

Kata kunci:LMK, Imatinib, NCCN

PENGANTAR
Leukemia mieloid kronis (CML) adalah
kelainan mieloproliferatif sel induk. CML
adalah sekitar 20% dari semua leukemia
pada orang dewasa. CML ditandai dengan
kromosom Philadelphia (Ph), terbentuk
karena translokasi resiprokal antara
kromosom 9 dan 22. Translokasi kromosom
9 dan 22 menghasilkan fusi gen BCR dan
ABL membentuk BCR-ABL. Gen fusi ini
mengaktifkan tirosin kinase (TK). Tirosin
kinase ini, dikenal sebagai agen penyebab
yang mendasari patogenesis CML yang
menjadi target pengobatan CML.1,2
Imatinib adalah lini pertama inhibitor tirosin
kinase (TKI), agen untuk pengobatan pasien CML
pada fase kronis. Namun, resistensi Imatinib
karena kegagalan pengobatan telah menjadi
masalah signifikan yang membatasi manfaat
jangka panjang obat pada pasien CML. Resistensi
imatinib dapat berupa resistensi primer dan
sekunder. Resistensi primer ditandai dengan
respon suboptimal atau
Alamat Korespondensiemail: nico_sevenfold@hotmail.com
kegagalan pengobatan sementara resistensi
sekunder berkembang setelah respons awal terhadap
terapi imatinib dan hilangnya respons yang dicapai.1-3
Penyebab resistensi imatinib bisa
multifaktorial; sebagian besar, ini terkait
dengan mutasi BCR-ABL yang menghambat
imatinib untuk mengikat ABL. Mutasi ini
dapat timbul secara spontan atau akibat
terapi imatinib. Mutasi ATP-binding-loop (P-
loop) dari domain ABL kinase adalah yang
paling sering terjadi selama pengobatan
imatinib. Mekanisme lain termasuk
overekspresi dan amplifikasi BCR-ABL,
peningkatan aktivitas protein pengangkut
obat dan aktivasi jalur pensinyalan BCR-
ABL-Independen.3-5
Sejak deteksi resistensi imatinib primer atau
didapat, transplantasi sel induk hematopoietik
(SCT) masih merupakan pilihan pengobatan
yang valid tetapi terkait dengan morbiditas
dan mortalitas. Rekomendasi NCCN untuk
pengobatan lini kedua termasuk dosis tinggi
imatinib, dasatinib dan nilotinib atau TKI lain.
Pasien dengan resistensi imatinib primer
harus dialihkan ke dasatinib atau nilotinib.
Imatinib dosis tinggi dapat dipertimbangkan
untuk pasien dengan resistensi sekunder.6
Pengobatan lini kedua dengan imatinib dosis
tinggi
Terapi dosis tinggi Imatinib (600-800 mg per hari)
digunakan pada pasien dengan resistensi imatinib
setelah imatinib dosis standar. Dosis yang lebih tinggi
ini didasarkan pada temuan bahwa mutasi BCR-ABL
akan menghasilkan resistensi menengah terhadap
imatinib dan menunjukkan bahwa dosis yang lebih
tinggi akan mampu mengatasi resistensi. Dengan
cara lain, kelebihan produksi BCR-ABL, mekanisme
resistensi lain, akan merespons peningkatan dosis.
Yang penting adalah bahwa peningkatan dosis
imatinib tidak menguntungkan sebagian besar pasien
yang tidak mencapai respon sitogenetik (CyR)
terhadap terapi imatinib lini pertama.7
Di sisi lain, pasien dengan respons CyR
suboptimal terhadap dosis standar awal

768 CDK-269/ vol. 45 tidak. 10 th. 2018

 ANALISIS

imatinib, tampaknya merespon dengan baik terhadap Giles FJ (2010) dkk, memberikan nilotinib 600 mg menyelesaikan CyR saat belajar. Perkiraan tingkat

peningkatan dosis imatinib. Sebuah penelitian telah dua kali sehari kepada 39 pasien dengan kelangsungan hidup secara keseluruhan dan kelangsungan

mengevaluasi kemanjuran peningkatan dosis imatinib kegagalan pengobatan imatinib. Setelah 18 bulan, hidup bebas perkembangan pada 48 bulan adalah 78% dan

pada pasien dengan resistensi sekunder terhadap pasien dengan CyR lengkap adalah 24%. 57%, masing-masing.17

imatinib dosis standar. Jabbour et al., melaporkan
pada 84 pasien dengan resistensi imatinib sekunder
pada CML fase kronis, yang telah meningkatkan dosis
dari 400 menjadi 800 mg (n=72) atau 300 hingga 600
mg (n=12) imatinib, CyR Lengkap terlihat pada 40%
dari semua pasien dan 30% mempertahankan CyR
Lengkap saat masih menerima imatinib setelah 5
tahun dan hanya 5% dengan resistensi hematologis
terhadap imatinib dengan terapi dosis lebih tinggi.8,9
Perawatan ini perlu dipantau untuk efek
samping yang parah termasuk gagal jantung
kongestif, toksisitas hematologi,
hepatotoksisitas dan retensi cairan.10
Pengamatan dari penelitian ini bahwa beberapa
pasien mencapai respon dengan nilotinib,
inhibitor tirosin kinase dengan peningkatan
selektivitas untuk bcrsbl. Sementara nilotinib
sama aktifnya pada pasien CML yang mengalami
kegagalan imatinib, agen ini memiliki profil efek
samping yang berbeda, yang mencerminkan
profil penghambatan kinase yang berbeda.15,16
Studi lain dari Giles FJ (2013), termasuk 321
pasien; 59% pasien mencapai respons
sitogenetik utama dan 45% tercapai
Pengobatan lini ketiga dengan Bosutinib
Bosutinib, penghambat ganda generasi kedua
SRC/ABL kinase, saat ini disetujui di Eropa dan AS
untuk pengobatan pasien dewasa dengan fase
kronis CML, fase akselerasi, dan fase ledakan.
Bosutinib memiliki penghambatan yang sangat
kuat terhadap aktivitas SRC dan ABL kinase. Golas
mendokumentasikan aktivitas bosutinib yang
poten dan antiproliferatif dan pro-apoptosis
terhadap kultur CML (K562, KU812 dan Meg-01).18
Cortes dkk (2010)

Pengobatan lini kedua dengan Dasatinib

Setelah pengenalan klinis imatinib, kejadian
resistensi primer dan sekunder dijelaskan.
Inhibitor tirosin kinase generasi kedua
pertama adalah dasatinib dengan
penghambatan Scr/Abl kinase yang kuat dan
aktivitas antiproliferatif dalam garis sel CML.
Bahkan ada homologi urutan yang signifikan
antara Abl dan Src kinase, imatinib tidak
mampu mengikat dan menghambat enzim.
Diidentifikasi bahwa dasatinib mampu
mengikat Bcr-Abl.11

Percobaan penelitian aktivitas penghambatan tirosin

kinase SRC/ABL (START) menunjukkan bahwa dasatinib 70
mg dua kali sehari menginduksi tingkat respons yang
tinggi pada pasien dengan CML-CP (n= 101). Pada START-
R, pasien CML-CP dengan pengobatan imatinib 400-600
mg yang gagal, menerima dasatinib 70 mg dua kali sehari
atau imatinib 800 mg sekali sehari. Perbandingan
dilakukan setelah minimal 2 tahun dan menunjukkan
bahwa dasatinib menginduksi tingkat CyR Lengkap yang Gambar 1.Rekomendasi tindak lanjut pengobatan CML dari NCCN 2016.22
lebih tinggi (44% vs 18%) daripada imatinib. Percobaan ini
menunjukkan bahwa dasatinib memiliki kemanjuran yang
lebih unggul daripada imatinib dalam pengobatan lini
kedua untuk CP-CML.12

Pengobatan lini kedua dengan Nilotinib Nilotinib

adalah penghambat Bcr-Abl yang sangat selektif yang
disetujui untuk CML yang resisten terhadap imatinib.
Nilotinib dapat meningkatkan potensi imatinib,
sehingga dapat mengesampingkan beberapa bentuk
resistensi imatinib. Ini juga mengikat konformasi
tidak aktif dari protein ABL, aktif terhadap semua
mutasi BCR-ABL yang resisten terhadap imatinib.
Nilotinib diberikan 800 mg per hari sebagai
rekomendasi NCCN.13,14 Gambar 2.Rekomendasi NCCN untuk pengobatan lini kedua pada resistensi TKI.22

CDK-269/ vol. 45 tidak. 10 th. 2018 769

 ANALISIS

memberikan bosutinib 500 mg/hari untuk 288 dipertimbangkan setelah imatinib dosis tinggi (600-800 Mutasi BCR-ABL KD, pertimbangkan alloHSCT.24
pasien CP-CML yang sebelumnya diobati dan tidak mg per hari).20-22

toleran atau resisten terhadap Imatinib. Setelah
24 bulan masa tindak lanjut, 86% pasien mencapai
remisi hematologi lengkap dan 53% memiliki
respon sitogenetik mayor (MCyR), 41% memiliki
CyR lengkap. Studi ini menunjukkan bahwa
bosutinib efektif terhadap semua fase CML yang
tidak toleran atau resisten dengan mutasi gen.
Bosutinib aktif sebagai agen lini ketiga pada
pasien yang gagal imatinib diikuti oleh dasatinib
atau nilotinib.19
Rekomendasi pengobatan lini kedua Deteksi
resistensi imatinib primer atau sekunder harus
segera mengubah pengobatan. NCCN telah
menerbitkan rekomendasi untuk pengobatan
sekunder untuk kegagalan imatinib. Pasien
dengan resistensi primer atau pasien yang
kehilangan respons hematologi atau
sitogenetik atau yang berkembang menjadi
penyakit lanjut selama terapi imatinib, harus
dialihkan ke dasatinib, nilotinib atau bosutinib.
Resistansi sekunder mungkin
Mutasi BCR-ABL harus digunakan sebagai
panduan untuk memilih terapi lini kedua.
Dasatinib, nilotinib, dan bosutinib memiliki
aktivitas yang berbeda terhadap mutasi
tertentu. Hasil dari skrining mutasi dapat
digunakan untuk memilih antara pengobatan.
Dasatinib paling sesuai untuk pasien dengan
mutasi F359C/V, nilotinib untuk pasien dengan
mutasi F317L, sedangkan bosutinib efektif
melawan mutasi BCR-ABL lainnya.22,23
Rekomendasi lain juga diterbitkan dari ESMO.
Dalam kasus intoleransi imatinib, beralih ke
TKI lain, dengan mempertimbangkan efek
samping dari TKI pertama, dan penyakit
penyerta. Dalam kasus kegagalan imatinib,
beralihlah ke nilotinib, atau dasatinib, dengan
mempertimbangkan keberadaan dan jenis
mutasi BCR-ABL KD. Dalam kasus kegagalan
nilotinib atau dasatinib, dengan
mempertimbangkan keberadaan dan jenis
Layanan Kesehatan Alberta juga memberikan
rekomendasi tentang pilihan pengobatan berikut
respon yang tidak memadai terhadap dosis
imatinib standar. Peningkatan dosis imatinib,
beralih ke TKI generasi kedua (nilotinib, bosutinib,
ponatinib) masih menjadi pilihan karena respon
imatinib yang tidak memadai.25
Kesimpulan
Resistensi imatinib telah menjadi masalah
dalam pengobatan CP CML, baik resistensi
primer maupun sekunder. Tidak ada pedoman
untuk pengobatan lini kedua standar karena
resistensi imatinib. Tindakan terbaik adalah
memeriksa kepatuhan, kepatuhan pasien dan
juga mutasi gen BCR-ABL, kemudian memilih
rekomendasi pengobatan lini kedua dari
NCCN, ESMO atau Alberta Health Service, yaitu
terapi imatinib dosis tinggi, ganti ke dasatinib,
nilotinib atau bosutinib.

REFERENSI
1. Chronic Myelocytic Leukemia (CML, Chronic Myeloid Leukemia) - Ulasan Pipeline, H2 2015. M2 Presswire 2016 Feb 01.
2. Stein B, Douglas Smith B. Pilihan pengobatan untuk pasien dengan leukemia myeloid kronis yang resisten atau tidak dapat mentoleransi imatinib. ClinTher 2010
05;32(5):804-20.
3. Bauer S, Romvari, E. Pengobatan leukemia myeloid kronis berikut resistensi imatinib: panduan keperawatan untuk pilihan pengobatan lini kedua. Clin J Oncol Nurs 2009
10;13(5):523-34.
4. Jabbour E, Cortes JE, Ghanem H, O'Brien S, Kantarjian HM. Terapi yang ditargetkan pada leukemia myeloid kronis. Expert Rev Antikanker Ada 2008 01;8(1):99-110.

5. Jabbour E, Cortes JE, Kantarjian HM. Respon Suboptimal atau Kegagalan pengobatan imatinib untuk leukemia myeloid kronis: apa strategi optimalnya?. Mayo Clin Proc
2009;84(2):161-9.
6. Quintás-Cardama A, Cortes J. Manajemen pasien dengan leukemia myelogenous kronis yang resisten atau refrakter. Onkologi 2008 Apr 15;22(4):430-7; diskusi
437, 442, 446 pas.
7. Byrne JL, Hunter A, Lyttelton M. East Midlands Cancer Network Pedoman investigasi dan manajemen pasien dengan leukemia myeloid kronis. Jaringan Kanker
East Midlands. 2015.
8. Jabbour E, Cortes JE, Kantarjian HM. Respon suboptimal atau kegagalan pengobatan imatinib untuk leukemia myeloid kronis: apa strategi optimalnya?. Mayo Clin Proc
2009;84(2):161-9.
9. Goulden S, Sutcliffe F, Stevens A. Panduan bagus tentang dasatinib, imatinib dosis tinggi, dan nilotinib untuk pasien dengan CML yang resisten atau tidak toleran terhadap imatinib.
Lancet Oncol 2012;13(2):127-8.

10. Hochhaus A, Müller, MC, Radich J, Branford S, Kantarjian HM, Hanfstein B, dkk. Respons molekuler utama terkait dasatinib pada pasien dengan leukemia myeloid kronis
pada fase kronis setelah kegagalan imatinib: dinamika respons dan nilai prediktif. Leukemia 2009;23(9):1628-33.
11. Abbott BL. Dasatinib: dari pengobatan pasien yang resisten terhadap imatinib atau -tidak toleran dengan leukemia myeloid kronis hingga pengobatan pasien dengan leukemia myeloid
kronis fase kronis yang baru didiagnosis. ClinTher 2012;34(2):272-81.

12. Jain P, Kantarjian H, Cortes J. leukemia myeloid kronis: gambaran agen baru dan analisis komparatif. Pilihan Perawatan Saat Ini di Oncol 2013;14(2):127-43.
13. Obat dan Terapi; Temuan Studi dari TP Hughes et al. Memperluas pemahaman tentang terapi imatinib (Respon molekuler mendalam dicapai pada pasien dengan CML-
CP yang dialihkan ke nilotinib setelah imatinib jangka panjang). Pekan Uji Klinis 2014 Nov 03:636.
14. Hughes TP, dkk. Keamanan dan kemanjuran beralih ke nilotinib 400mg dua kali sehari untuk pasien dengan leukemia myeloid kronis pada fase kronis dengan respon suboptimal atau
kegagalan pada lini depan imatinib atau nilotinib 300mg dua kali sehari. Institut Kesehatan dan Res Medis Australia Selatan. 2014.

15. Gugliotta G, dkk. Rotasi nilotinib dan imatinib untuk pengobatan lini pertama leukemia myeloid kronis fase kronis. Am J Hematol. 2016;91
16. Giles FJ, dkk. Nilotinib aktif dalam leukemia myeloid kronis fase kronis dan diterima setelah kegagalan terapi imatinib dan dasatinib. Macmillan Pub Ltd. 2010.

17. Giles FJ, Le Coutre PD, Pinilla-ibarz J, Larson RA, Gattermann N, Ottmann OG, dkk. Nilotinib pada pasien yang resisten terhadap imatinib atau tidak toleran terhadap imatinib dengan leukemia myeloid
kronis pada fase kronis: hasil tindak lanjut 48 bulan dari studi fase II. Leukemia 2013;27(1):107-12.

18. Breccia M, Binotto G. Bosutinib untuk leukemia myeloid kronis. Terapi Kanker Langka 08;3(1-2):35-46.

770 CDK-269/ vol. 45 tidak. 10 th. 2018

 ANALISIS

19. Bukit BG, Kota VK, Khoury HJ. Bosutinib: penghambat tirosin kinase generasi ketiga untuk pengobatan leukemia myeloid kronis. Expert Rev Anticancer There 2014
07;14(7):765-70.
20. Terapi Hochhaus A, La Rosée P. Imatinib pada leukemia myelogenous kronis: strategi untuk menghindari dan mengatasi resistensi. Leukemia 2004 08;18(8):1321-31.

21. Bixby D, Talpaz M. Mencari penyebab dan solusi untuk imatinib-resistensi pada leukemia myeloid kronis. Leukemia 2011 01;25(1):7-22.
22. NCCN. Leukemia myelogenous kronis. 2016.
23. Brien SO, dkk. Laporan gugus tugas NCCN: pemilihan terapi inhibitor tirosin kinase dalam pengelolaan pasien dengan leukemia myelogenous kronis. 2011.
24. Baccarani M, dkk. Leukemia myeloid kronis: Pedoman praktik klinis ESMO untuk diagnosis, pengobatan, dan tindak lanjut. Ann Oncol 2012.
25. Layanan Kesehatan Alberta. Penatalaksanaan leukemia myeloid kronis. Pedoman Praktik Klinis LYHE. 2015.

CDK-269/ vol. 45 tidak. 10 th. 2018 771