Clinical efficacy and safety of imatinib treatment in

children and adolescents with chronic myeloid

leukemia
OLEH:
dr. Lissaberti Amaliah

Pembimbing:
DR. dr. Dian Puspita sari, Sp.A (K)
Dr. Dewi Rosariah Ayu, Sp.A (K)

BAGIAN/KSM ILMU KESEHATAN ANAK

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SRIWIJAYA
RSUP DR. MOHAMMAD HOESIN PALEMBANG
2024
01
Pendahuluan
Chronic Myeloid Leukemia (CML)
Relatif jarang terjadi pada masa kanak-kanak, 2% pada anak < 15 tahun dan 9%
pada anak usia 15-17 tahun dengan kejadian 1 dan 2,2 juta per tahun.

Imatinib (IM)
Molekul kecil tyrosine kinase inhibitor (TKI) yang menghentikan proliferasi
dan pertumbuhan sel tumor dengan secara selektif menghambat tirosin kinase
BCR-ABL1

IM disetujui oleh FDA AS untuk pasien CML di bawah 18 tahun pada tahun 2003

Studi di Inggris: remisi CML yang lengkap dan berkelanjutan pada anak-anak dan remaja
meningkat dari sekitar 10% menjadi 80% dengan diperkenalkannya hematopoietic stem cell
transplantation (HSCT) dan munculnya TKI berikutnya
TKI generasi kedua telah terbukti lebih kuat dan mampu mengatasi sebagian
besar mutasi resistensi IM pada orang dewasa

beberapa penelitian telah melaporkan efikasi dan keamanan IM pada CML

pediatrik

Di Cina, Penggunaan IM pada anak-anak dan remaja dimulai relatif

terlambat dan laporan masih terbatas

Mengevaluasi efikasi klinis dan

Tujuan Penelitian keamanan IM pada anak dan remaja
Cina dengan CML
02
Metode
 Desain Studi Tempat dan Waktu Penelitian
Departemen Hematologi dan Onkologi Rumah Sakit
Cohort retrospektif Anak Universitas Kedokteran Chongqing dari Mei
2014 hingga Februari 2018

Kriteria Inklusi Kriteria Eksklusi

• 0 hingga 18 tahun • Kanker tambahan atau penyakit

• Didiagnosis dengan kromosom
Sampel positif Philadelphia (Ph+) atau
BCR-ABL1 fusi gen-positif
CML.
imunodefisiensi;
• Menerima pengobatan anti-
leukemia lainnya (kecuali
hydroxyurea) sebelum IM
• Hasil tes fungsi ginjal dan hati
lebih dari dua kali kisaran
normal atas.
 Dosis IM ditentukan berdasarkan stadium penyakit sesuai kriteria
European LeukemiaNet (ELN)

Pasien fase kronis menerima 260 sampai 300 mg / m2 / d IM (maks 400 mg), fase
akselerasi menerima 400 mg / m2 / hari (maks 600 mg), dan fase blastik menerima 500
mg / m 2 / hari (maks 800 mg).

Kemoterapi induksi jangka

Pasien yang gagal memenuhi
pendek untuk leukemia
Hidroksiurea jangka pendek respons optimal 
limfoblastik akut atau
(20-40 mg / m2 / d) sebelum meningkatkan dosis IM,
leukemia myelogenous akut
IM untuk semua pasien. beralih ke generasi kedua
(AML) pada pasien fase
TKI, atau menjalani HSCT.
blastik sebelum IM.
 Evaluasi efikasi

Respon sitogenetik
Respon hematologi Analisis cytogenic Uji gen BCR-ABL1
dan molekuler
• Tes darah rutin setiap • dievaluasi 3, 6, dan • Flourosence in situ tingkat transkripsi
1-2 minggu setelah 12 bulan (±1 bulan) hybridasi digunakan dalam sel
inisiasi IM sampai setelah dimulainya sebagai alternatif mononuklear sumsum
respon hematologi pengobatan IM. Jika pada pasien dengan
tulang adalah dinilai
lengkap (CHR), dan respons molekuler sel metafase yang
setiap 3 bulan utama (MMR) tidak mencukupi. dengan PCR.
• Tes gen BCR-ABL1
sesudahnya. tercapai, respons
dievaluasi setiap 6 memperoleh Skala
bulan sesudahnya; Internasional (IS)
jika MMR hilang faktor konversi
atau tidak tercapai, sebesar 0,74.
dievaluasi setiap 3
bulan sesudahnya.
 Safety Evaluation
Sesuai dengan kriteria
terminologi umum National
Cancer Institute (versi 3.0).
Kepadatan mineral tulang
(BMD) dievaluasi dengan
absorptiometri sinar-X
energi ganda setiap 6 bulan
dan < Z -2,0 didefinisikan
sebagai penurunan BMD.
End Points Analisis statistik
• Primary end points: Tingkat respons
MMR pada 12 bulan.
Respons kumulatif dan
• Secondary end points:
probabilitas kelangsungan hidup
Overall Survival, Progression free
menggunakan metode Kaplan-
survival, Event Free Survival, dan
Meier.
keamanan IM.
Kegagalan  tidak ada CHR dan /
Untuk mengevaluasi efikasi IM,
atau Ph + >95% pada 3 bulan pengobatan,
pasien yang menghentikan IM
BCR-ABL1 >10% dan / atau Ph + >35%
tanpa mencapai respons
pada pengobatan 6 bulan, BCR-ABL1
pengobatan dianggap tidak ada
>1% dan / atau Ph + >0 pada pengobatan
respons.
12 bulan, kehilangan CHR atau CCyR
atau MMR yang ada, atau kelainan
Dilakukan dengan perangkat
kromosom klonal pada Ph + sel atau
lunak GraphPad Prism 7.0.
mutasi daerah kinase ABL1.
03
Hasil
 Karakteristik demografis dan klinis dasar leukemia myeloid kronis pediatrik

Pasien dan
perawatan
Dua puluh satu anak-anak dan
remaja dengan CML diteliti dalam
penelitian ini
 Diagram alur stadium penyakit dan pengobatan pada
pasien dengan CML pediatrik.

Semua pasien menerima pengobatan

hydroxyurea jangka pendek sebelum IM
rata-rata 19 hari (4-52 hari).

Waktu rata-rata dari diagnosis hingga

inisiasi IM adalah 6 hari (0-44 hari).

Selama pengobatan, 7 dari 19 (36,8%)

pasien CML-CP meningkatkan dosis IM
 341,9 mg/m2·d (kisaran, 312,5-396,0
mg / m2 ·d) karena kurangnya respon
optimal dengan dosis standar atau
hilangnya respon molekuler yang
dicapai.
 Efikasi Insiden kumulatif CHR, CCyR, dan MMR
pada anak-anak dengan CML-CP
Respons hematologi, sitogenetik,
dan molekuler

Insiden kumulatif CHR pada pasien

CML-CP adalah 89,5% dan 94,7%
pada 3 dan 12 bulan. CML-BC 1 dari 2
mencapai CHR dalam 3 bulan.

CML CP, 13/19 mencapai CCyR dalam

12 bulan.Tingkat kumulatif CCyR
masing-masing adalah 47,4%, 73,7%,
dan 80,3% pada 6, 12, dan 24 bulan.
CML BC, ½ respon dalam 3 bulan.

Tingkat kumulatif MMR masing-masing

adalah 42,1% dan 76,3% pada 12 dan 24
bulan.
 Respon sitogenetik dan molekuler pada anak-anak
dengan leukemia myeloid kronis fase kronis

Dalam kohort CML-CP, 13 dari

19 (68,4%) pasien mencapai
CCyR pada 12 bulan, dan 1 pasien
mencapai CCyR setelah 12 bulan
Survival
Tingkat kelangsungan hidup anak-anak dengan leukemia myeloid kronis

(A) Tingkat OS 2 tahun pasien CML adalah (B) Tingkat EFS 2 tahun pasien CML-CP
95,2% (95% CI, 70,7% -99,3%) adalah 68% (95% CI, 42,1% -84,2%).
 Efek samping pada anak-anak dengan leukemia
myeloid kronis menjalani pengobatan imatinib
Keamaan
Tidak ada kematian terkait pengobatan atau
IM penghentian karena toksisitas obat. 1 pasien
mengalami toksisitas nonhematologi grade
III-IV.

Efek samping hematologi terutama anemia dan

neutropenia. Efek samping non-hematologi
paling umum: gastrointestinal, diikuti oleh
muskuloskeletal.

BMD menurun dalam 9 dari 21 (42,9%) pasien

(Z<-2,0). Mamogenesis diamati pada seorang
anak laki-laki berusia 17 tahun.
04
Diskusi
Dalam beberapa tahun terakhir, kelangsungan hidup pasien dengan CML pediatrik telah
meningkat secara signifikan dengan aplikasi klinis TKI.

Respons terapeutik terhadap TKI  indikator pengukuran prognostik penting untuk pasien CML
dan telah dimasukkan ke dalam garis pedoman pengobatan global.

Kriteria respons telah diklasifikasikan sebagai optimal, peringatan, dan kegagalan

menurut indikator hematologi, sitogenetik, dan molekuler pada 3, 6, dan 12 bulan.

Studi multicenter prospektif sebelumnya  efikasi dari dosis IM standar (400 mg / hari) CML-
CP dewasa , dengan tingkat CCyR dan MMR 65%-73% dan 27%-50% pada 12 bulan.

Pada penelitian ini  IM diberikan pada 260 sampai 300 mg / m2 (dosis anak-anak 260-340
mg / m2 mirip dengan orang dewasa dosis 400-600 mg /d) untuk CML-CP, dan tingkat CCyR
dan MMR pada 12 bulan adalah 73,7% dan 42,1%, masing-masing.
Pasien dalam penelitian ini menunjukkan kepatuhan pengobatan yang baik. Hanya 1 pasien usia 11 tahun
gagal mencapai MMR di 12 bulan. Tingkat kepatuhan sekitar 50%, 4 bulan setelah memulai IM.

Studi CML  pasien dengan tingkat kepatuhan ≥90% memiliki tingkat kepatuhan yang lebih tinggi

Tingkat MMR pada 6 tahun setelah perawatan dibandingkan dengan mereka yang memiliki tingkat
kepatuhan <90% (95% vs 28%).

Penelitian di India dengan CML-CP  pentingnya
kepatuhan dalam pengobatan dini IM karena hubungan
dengan CCyR dan prognosis jangka panjang.
Remaja menunjukkan kepatuhan lebih buruk dibanding
orang tua dan anak yang lebih muda.
Studi klinis fase IV  sekitar 20% pasien
menerima peningkatan dosis IM karena
respons yang tidak memuaskan terhadap
dosis standar, tetapi tidak ada tingkat
respons yang lebih baik dikaitkan dengan
eskalasi dosis.
 Dalam penelitian ini, dosis IM meningkat 36,8% pada CML-CP yang gagal respons optimal atau
kehilangan respons molekuler, dan peningkatan dosis hanya efektif pada 2 pasien.
Di antara 5 pasien yang tersisa, dasatinib efektif pada 2 pasien setelah gagal peningkatan dosis IM.

Studi klinis fase II  beralih ke dasatinib menghasilkan respon pengobatan dan PFS yang lebih baik
dibandingkan dengan peningkatan dosis IM pada pasien yang resisten terhadap IM.

Beralih ke TKI generasi kedua lebih baik daripada meningkatkan dosis pada pasien resisten IM.

Perkiraan tingkat OS 2 Tingkat OS dan PFS OS 2 tahun (95% -

Tingkat PFS 18 bulan
tahun pasien CML pasien dalam fase 96%) dan tingkat PFS
(97%) pada anak-
dalam penelitian ini kronis 100% pada 2 (92% -95%) dalam
anak.
 95,2% tahun studi dewasa
 Dalam penelitian ini  beralih ke dasatinib dini dapat mencegah perkembangan penyakit ke fase
akselerasi atau fase blastik, atau bahkan kematian.

Beberapa penelitian sebelumnya

• IM dihentikan sekitar 30% pasien CML CP karena resistensi / intoleransi IM atau penyebab lain.
• Pasien dengan CML-CP memiliki EFS 5 tahun dari 65% hingga 71%.

Dalam penelitian ini, 31,6% pasien CML-CP menghentikan IM, dalam 2 tahun.
EFS 2 tahun anak dengan CML-CP 68%.

Faktor utama yang mempengaruhi EFS  kegagalan pengobatan dan

hilangnya respon molekuler yang dicapai.
 Tindak lanjut 10 tahun dari International Randomized Study of Interferon versus STI571  6,9%
pasien menghentikan IM karena efek samping yang parah.

Studi sebelumnya  anak dengan CML-CP, 5%-6% menghentikan IM karena efek samping parah.

Penelitian ini  Tidak ada efek samping yang parah, karena ukuran sampel yang kecil.

Gangguan remodeling tulang terkait IM dan perubahan BMD : Penurunan BMD pada 42,9% pasien.

Suplemen kalsium dan vitamin D diberikan kepada pasien dengan BMD rendah, dan kalsitriol ekstra
untuk pasien dengan BMD atau nyeri tulang yang sangat berkurang.

Tidak ada pemulihan BMD yang signifikan diamati, tidak ada pasien mengalami patah tulang

Giona et al  peningkatan kadar progesteron pada 3 pasien laki-laki prapubertas dan 1

laki-laki memiliki oligozoospermia berat setelah pengobatan dengan IM.

Pengobatan IM dapat mempengaruhi kadar hormon dan respons pada pasien muda.
05
Kesimpulan
 Imatinib (IM) menghasilkan respon pengobatan yang baik
serta tingkat kelangsungan hidup yang baik, dan
ditoleransi dengan baik selama masa tindak lanjut pada
anak-anak Cina dengan CML. Namun, rendahnya insiden
CML pediatrik berarti bahwa ukuran sampel dalam
penelitian ini relatif kecil dan masa tindak lanjut relatif
singkat.

Uji coba multicenter prospektif lebih lanjut diperlukan untuk mengevaluasi efikasi
dan keamanan IM dan TKI generasi kedua lainnya.
06
Telaah Ilmiah
 PICO
Populasi • Anak yang baru terdiagnosis CML

• Investigasi penggunaan imatinib berdasarkan

Intervensi
Europian Leukemia Net staging

Comparison • -

Outcome • Efektifitas dan toleransi dari imatinib

Pada penelitian ini tidak dijelaskan apakah dilakukan blinding
atau tidak.
Hasil penelitian ini dapat diterapkan di RSMH.
 Dari penelitian ini didapatkan IM menghasilkan respon pengobatan yang
baik serta tingkat kelangsungan hidup yang baik, dan ditoleransi dengan
baik selama masa tindak lanjut pada anak-anak Cina dengan CML. Namun,
rendahnya insiden CML pediatrik berarti bahwa ukuran sampel dalam
penelitian ini relatif kecil dan masa tindak lanjut relatif singkat. Oleh
karena itu, uji coba multicenter prospektif lebih lanjut diperlukan untuk
mengevaluasi efikasi dan keamanan IM dan TKI generasi kedua lainnya.
 Ya, dari penelitian ini didapatkan bahwa IM efektif dan efek samping
ditoleransi dengan baik selama masa tindak lanjut pada pasien CML Cina di
bawah 18 tahun.
VALID IMPORTANT

APPLICABLE
Terima Kasih