TANTANGAN SAAT INI DALAM PENANGANAN METASTASIS

OTAK KANKER PARU-PARU NON-SMALL CELL

Pendahuluan

Pada bulan Mei 2019, seminar penelitian European Respiratory Society ketiga dari
Majelis Onkologi Thoracic dengan judul ‘Rangkaian biomarker, molekul, dan terapeutik
baru dari non-small cell lung carcinoma (NSCLC) di era kedokteran yang presisi’
dilaksanakan di Paris, Perancis. Dua seminar sebelumnya oleh Majelis Onkologi Thoracic
yaitu pada target terapi (2015) dan immune checkpoint inhibitors (ICI, 2017). Selama
seminar ini, sesi breakout pada situasi yang sulit diselanggarakan. Salah satu yang paling
utama dan berguna pada tantangan saat ini pada penanganan brain metastases (BM), yang
kami usulkan untuk kami bagi dengan pembaca European Respiratory Journal.

BM dihubungkan dengan penurunan quality of life (QoL) dan tingkat ketahanan hidup
yang lebih buruk dibandingkan dengan pasien tanpa BM. Insiden BM meningkat,
mungkin disebabkan oleh pemeriksaan yang lebih banyak, teknik imaging yang lebih baik
dan tingkat ketahanan hidup lebih panjang karena perbaikan terapi sistemik, seperti
tyrosine kinase inhbitors (TKIs) dan ICI (dengan atau tanpa kemoterapi). Oleh karena itu,
penanganan BM menjadi lebih dan lebih penting. Akan tetapi, pemeriksaan dan praktek
penanganan BM berbeda, sebagian disebabkan oleh penilaian yang heterogen terhadap
fasilitas imaging dan radioterapi, dan penilaian heterogen terhadap penanganan sistemik
terbaru. Lebih lanju, panduan untuk rekomendasi penanganan VM tidak konsensual
(ditinjau oleh Levy et al.), dan bukti kuat mengenai pemeriksaan dan pengobatan masih
jarang. Uji acak spesifik meliputi pasien BM NSCLC masih sangat kurang, dan pasien
tanpa pengobatan dana tau tidak stabil, atau bahkan semua, BM masih dieksklusi dari
kebanyakan uji klinis (ditinjau oleh El Rassy et al., dan McCoach et al.)

Pemeriksaan

Terdapat consensus bahwa pemeriksaan BM untuk NSCLC berguna, setidaknya untuk

beberapa tahap. Sebagian besar peserta sesi dilakukan skrining pada semua pasien
stadium III yang memenuhi syarat untuk terapi dengan maksud kuratif, dan stadium IV
dengan perubahan arah yang dapat ditargetkan, sementara beberapa dilakukan screening
pada stadium IB dan II. Magnetic resonance imaging (MRI) lebih dipilih daripada
computed tomography (CT) dengna kontras, tetapi kurangnya akses terhadap MRI
merupakan masalah. CT otak selama 18F-fluorodeoxyglucose positron emission
tomography kadang-kadang digunakan, meskipun protocol CT tidak ditujukan untuk
imaging otak. Kecuali untuk pasien stadium IV dengan perubahan arah, tindak lanjut
imaging otak tidak dilakukan jika pasien tidak mempunyai BM awal. Tindak lanjut yang
ketat biasanya dilakukan jika pengobatan sistemik dimulai pada pasien dengan BM
asimtomatik.
Seleksi Pengobatan BM

Skor prognostic (Recursive Partitioning Analysis [RPA] dan disease specific-Graded

Prognostic Assessment [ds-GPA]) terutama digunakan oleh radiasi onkologis.
Kelemahan utama adalah bahwa skor ini divalidasi pada pasien yang menjalani iradiasi
kranial (stereotactic [SRT] atau whole brain [WBRT]), tetapi skor ini tidak memasukkan
ketersediaan terapi sistemik efektif-BM. Sebagai contoh, molecular-GPA (mol-GPA)
menggabungkan keberadaan molecular epidermal growth factor receptor (EGFR) atau
perubahan anaplastic lymphoma kinase (ALK), tetapi tidak memperhitungkan apakah
pilihan pengobatan telah habis atau tidak. Akhir-akhir ini, ds-GPA telah dihubungkan
dengan tingkat ketahanan hidup pada evaluasi retrospektif dari 255 pasien BM NSCLC
yang diobati dengan ICI. Terdapat suatu consensus bahwa performance statu adalah
faktor pemilihan obat utama, pengobatan sering ditundan pada status performance yang
buruk, kecuali pada mereka dengan target tertentu.

Seleksi Tipe Pengobatan

Terapi lokal (radiasi dan / atau pembedahan) lebih disukai pada pasien BM dengan gejala
neurologis, walaupun TKI di awal dengan tingkat penetrasi blood-brain barrier (BBB)
yang baik telah dibahas pada pasien dengan hanya gejala ringan, dan tanpa BM yang
eloquent (yaitu pertumbuhan BM pada area otak ini akan mengakibatkan hilangnya
pemrosesan sensorik atau kemampuan linguistik, kelumpuhan kecil, atau kelumpuhan).
Pada pasien tanpa gejala, ICI dan / atau kemoterapi lebih disukai daripada WBRT, karena
efek samping WBRT. Diketahui bahwa untuk pasien NSCLC tanpa gejala neurologis
yang diobati dengan kemoterapi lini pertama, WBRT dapat ditunda atau ditahan pada
lebih dari setengah pasien (ditinjau oleh Zimmermann et al.). ICI juga dapat digunakan
di awal untuk mengobati pasien BM asimptomatik yang dipilih, seperti yang ditunjukkan
dalam uji fase II. Tingkat respons obyektif serupa pada BM dan penyakit ekstrakranial,
sekitar 30% untuk pasien positif programmed death ligand-1 (PD-L1) (10/34) tetapi 0%
(0/5) pada pasien PD-L1 negatif / tidak dapat dinilai (walaupun beberapa mengalami
kontrol penyakit yang lama). Beberapa peserta secara khusus telah dipilih kombinasi ICI-
kemoterapi lini pertama, bahkan pada ≥50% pasien PD-L1, untuk meminimalkan risiko
perkembangan BM simptomatik. Selanjutnya, kombinasi ICI (pembrolizumab) dan
pemetrexed-platinum lebih unggul daripada kemoterapi platinum-doublet dalam analisis
eksplorasi subkelompok BM uji KEYNOTE189. Meskipun tidak dievaluasi pada uji
acak, bevacizumab ditambahkan ke carboplatin-paclitaxel disebutkan sebagai pilihan,
berdasarkan hasil uji BRAIN fase II single arm (N = 67), dengan tingkat respons obyektif
intrakranial 61% dan kelangsungan hidup rata-rata 16,0 bulan. Selanjutnya, dalam model
praklinis, bevacizumab mengurangi pembentukan BM. Sayangnya, hasil subkelompok
BM belum dilaporkan untuk rejimen quadruplet uji IMPOWER 150 (carboplatin-
paclitaxel-bevacizumab-atezolizumab).
Tidak ada konsensus tentang urutan pengobatan (SRT diikuti oleh TKI atau sebaliknya),
terutama untuk pasien dengan mutasi EGFR tanpa gejala neurologis. Untuk EGFR,
diskusi terutama didasarkan pada seri retrospektif yang dijelaskan oleh Magnuson et al.,
di mana pasien yang dengan mutasi EGFR dengan BM memiliki tingkat ketahanan hidup
yang lebih lama jika dirawat di awal dengan SRT atau WBRT, diikuti oleh EGFR-TKI,
dibandingkan dengan EGFR-TKI di awal diikuti oleh iradiasi kranial pada otak. Untuk
pasien dengan mutasi yang ditargetkan terdapat preferensi untuk penggunaan TKI
generasi berikutnya di awal, seperti osimertinib (EGFR) dan alectinib / brigatinib (ALK),
karena obat ini memiliki tingkat penetrasi BBB yang lebih unggul dibandingkan dengan
TKI generasi pertama.

Beberapa peserta menggunakan TKI atau ICI bersamaan dengan iradiasi kranial, untuk
meminimalkan risiko flare penyakit (TKI) atau untuk mempromosikan efek abscopal
(ICI). Bagi mereka yang tidak menggunakan strategi pengobatan sistemik radiasi
bersamaan, risiko peningkatan neurotoksisitas adalah perhatian utama.

Arah Masa Depan

Praktik penanganan BM yang dibahas dalam sesi breakout ini secara umum
mencerminkan hasil yang dilaporkan dalam survei Eropa baru-baru ini. Tabel 1
merangkum kesimpulan dari sesi breakout dan pertanyaan terbuka / area untuk penelitian
masa depan.

Tabel 1.

Rangkuman sesi terobosan dan arah masa depan

Topik didiskusikan Ringkasan pengananan dari sesi Arah masa depan/

di sesi breakout breakout pertanyaan terbuka
Pemeriksaan untuk Terutama di tahap III Mengevaluasi apakah
BM Tahap IV dengan perubahan arah pemeriksaan meningkatkan
Tidak ada konsensus pada tahap IB QoL dan OS
/ II Diperlukan model prediksi
MRI lebih dipilih untuk risiko perkembangan
Tindak lanjut hanya pada BM dan BM
pasien dengan target tertentu Dibutuhkan peningkatan
teknik pencitraan
Pemilihan untuk Skor prognostic terutama Mengevaluasi skor
pengobatan BM digunakan oleh radiasi onkologis prognostik dengan
Skor prognostik tidak menggabungkan apakah ada
mempertimbangkan pilihan pilihan pengobatan sistemik
perawatan sistemik yang tersedia yang tersedia dengan
Performance status penting untuk aktivitas intrakranial
pemilihan pengobatan
Pemilihan tipe Lebih disukai pengobatan lokal Uji coba khusus untuk
pengobatan pada pasien dengan gejala pasien BM yang
neurologis mengevaluasi kombinasi
 Pengobatan sistemik pada pasien pengobatan sistemik (mis.
tanpa gejala neurologis lebih ICI plus kemoterapi, dan /
disukai daripada WBRT; diskusi atau penghambatan
tentang SRT angiogenesis)
Tidak ada konsensus tentang Mengevaluasi strategi
urutan pengobatan pada pasien pengobatan terbaik dalam uji
dengan mutase (SRT di awal acak (SRT diikuti oleh
dibandingkan TKI di awal) pengobatan sistemik dan
Jika tersedia, TKI generasi sebaliknya)
berikutnya lebih disukai pada Mengevaluasi keamanan
pasien yang mengalami perubahan TKI dan iradiasi kranial
arah target. bersamaan.
Tidak ada konsensus tentang TKI
bersamaan dan iradiasi kranial
BM: brain metastases; MRI: magnetic resonance imaging; QoL: quality of life; OS:
overall survival; WBRT: whole brain irradiation; SRT: stereotactic radiotherapy; TKI:
tyrosine kinase inhibitor; ICI: immune checkpoint inhibitor.

Pemeriksaan BM: Pasien dan Teknik

Untuk pencitraan, perbedaan utama adalah bahwa dalam survei hanya dua pertiga dari
stadium III NSCLC dan 50% dari pasien dengan perubahan target yang diskrining untuk
BM, dan hanya setengah dari responden menggunakan MRI sebagai metode skrining.
Namun, pada stadium III NSCLC (dengan risiko sekitar 20% baseline BM asimptomatik),
MRI mendeteksi BM pada 4,7% pasien tanpa gejala neurologis, setelah CT otak dengan
kontras negatif. Pertanyaan terbuka adalah apakah skrining BM meningkatkan kualitas
hidup dan / atau kelangsungan hidup dan stadium mana yang harus diskrining. Selain
stadium penyakit yang lebih tinggi, histologi adenokarsinoma, usia yang lebih muda dan
mungkin pengaturan ulang ALK dikaitkan dengan risiko yang lebih tinggi dari BM, tetapi
faktor-faktor ini tidak cukup sensitif dalam memilih pasien untuk pemeriksaan BM awal
dan / atau lanjutan. Sampai sekarang, biomarker berbasis darah atau jaringan (ditinjau
oleh Pedrosa et al.) masih belum cukup diteliti, dan diperlukan lebih banyak penelitian.
Pilihan lain bisa meningkatkan teknik pencitraan saat ini.

Mengoptimalkan Pengobatan Sistemik untuk BM

Seperti yang didiskusikan selama sesi terobosan, kombinasi dari perawatan sistemik yang
berbeda menarik untuk dievaluasi secara spesifik pada pasien NSCLC BM, dan uji
spesifik untuk pasien NSCLC dengan BM masih berlangsung. Contohnya adalah ICI dan
kemoterapi (mis. NCT03526900 (ATEZO-BRAIN: atezolizumab-carboplatin-
pemetrexed) atau kemoterapi dan bevacizumab (mis. NCT01951482: pemetrexed-
cisplatin dengan / tanpa bevacizumab), atau TKI dan bevacizumab (mis. NCT02521051:
alectinib plus bevacizumab, dan NCT02971501: osimertinib dengan /tanpa
bevacizumab).
Urutan Terbaik dari Terapi Lokal dan Sistemik

Tidak jelas apakah terapi lokal di awal (terutama SRT) diikuti oleh pengobatan sistemik,
atau pengobatan sistemik yang diikuti dengan terapi lokal pada perkembangan otak
adalah strategi pengobatan terbaik untuk pasien dengan perubahan arah target. TKI
generasi berikutnya memiliki tingkat penetrasi BBB yang baik, dengan kontrol BM yang
panjang dilaporkan dalam uji acak fase III (ditinjau oleh Remon et al.). Untuk menjawab
pertanyaan ini, uji klinis seperti NCT03769103 (osimertinib versus SRT diikuti oleh
osimertinib) dan NCT02714010 (EGFR-TKI atau EGFR-TKI bersamaan dengan WBRT)
masih berlangsung. Menariknya, ICI dapat menyebabkan otak terdisosiasi dan respon
ekstrakranial. Penjelasan yang mungkin untuk perkembangan otak dengan respons
ekstrakranial adalah bahwa otak tampaknya memiliki lingkungan imunitas yang berbeda.
Dibandingkan dengan penyakit ekstrakranial, BM lebih sering memiliki fenotip yang
bergantung pada imunitas dan kontraksi dalam jumlah klon sel-T meskipun beban mutasi
tumor yang lebih tinggi. Dengan data ini, temuan bahwa radiasi dapat menyebabkan efek
abscopal, dan saran dalam seri retrospektif bahwa ICI bersamaan dengan SRT dapat
meningkatkan kelangsungan hidup, nilai tambah radioterapi kranial ke ICI sedang
dievaluasi. Beberapa uji coba ICI-radioterapi masih berlangsung (mis. NCT02858869,
NCT02696993, NCT02978404, NCT02696993, NCT03955198).

Terdapat kurangnya data yang berkualitas baik tentang keamanan kombinasi ICI atau TKI
dengan iradiasi kranial. Untuk data EGFR-TKI erlotinib, gefitinib dan icotinib fase II atau
III telah dilaporkan, dan kombinasi dengan WBRT tampaknya aman, tetapi tidak ketika
dikombinasikan dengan SRT (ditinjau oleh Hendriks et al.). Kekurangannya adalah
bahwa dalam sebagian besar uji coba ini tidak ada penilaian neurokognitif, dan tidak ada
seleksi berdasarkan mutasi EGFR [29]. Seri retrospektif menunjukkan bahwa inhibitor
PD-(L)1 dapat dengan aman dikombinasikan dengan iradiasi kranial, tetapi penilaian
neurotoksisitas yang rinci masih kurang. Untuk mengevaluasi pertanyaan apakah TKI
dapat digabungkan dengan iradiasi kranial, sebuah registri prospektif observasional Swiss
(TOaSTT: semua jenis perawatan sistemik) dan uji platform multisenter Belanda
(NL6518 / NTR6707, pengobatan TKI) saat ini masih mencari pasien; untuk ICI,
beberapa percobaan sedang berlangsung (dirangkum di atas).

Kesimpulan

Sebagai kesimpulan, BM tetap menjadi masalah utama dalam NSCLC baik pada saat
diagnosis atau selama perjalanan penyakit. Perbaikan besar dalam terapi sistemik telah
diamati selama satu dekade terakhir (TKI, ICI) tetapi dampaknya pada kontrol BM serta
kombinasi mereka dengan teknik radiasi (WBRT, SRT) perlu penelitian lebih lanjut.