Latar Belakang

Fragile X Syndrome (FXS) adalah penyebab paling umum dari

kecacatan intelektual yang diwariskan dengan tingkat prevalensi diperkirakan 1:
5.000 pada laki laki, dan 1: 8.000 pada wanita. 1 Individu dengan 55 dan 200
pengulangan CGG membawa premutasi, yang menghasilkan transkripsi gen
FMR1 yang berlebihan, tetapi biasanya tidak mengalami gangguan intelektual.
Peningkatan> 200 pengulangan CGG menimbulkan mutasi penuh dan Fragile X
syndrome (FXS). Sindrom fragile X merupakan suatu kelainan yang disebabkan
tubuh tidak dapat menghasilkan protein FMRP (fragile X mental retardation
protein) di dalam sel nya. kebutuhan protein tersebut hanya dihasilkan oleh sel
tertentu dan pada waktu tertentu juga. 2
Hasil mutasi penuh dari transkripsi gen FMR1 dengan pengurangan
berikutnya atau tidak adanya protein retardasi mental (FMRP) yang menyebabkan
rapuh pada kromosom X, suatu protein pengikat RNA yang terlibat dalam
pematangan dan penghapusan sinapsis. Mutasi tersebut menyebabkan gen FMR 1
FMRP penting untuk kematangan dendritik dan plastisitas sinoptik oleh karena
itu, levelnya yang berkurang, menyebabkan gangguan intelektual dan FXS.3
Mutasi adalah perubahan yang terjadi pada rangkaian nukleotida pada
molekul DNA. Mutasi biasa terjadi pada gen, tapi juga biasa terjadi pada daerah
antar gen. Apabila mutasi terjadi pada daerah antar gen mungkin tidak akan
berpengaruh terhadap pada sel, tetapi apabila terjadi pada gen, akan mengubah
ekspresi gen dan akan mengubah fenotip dari organisme yang mengalami mutasi
tersebut .4
Perubahan fisik dan medis umum di pasien FXS adalah peningkatan
risiko otitis media kronis, esotropia, sendi jari yang hiperensitif, wajah panjang,
telinga yang menonjol, langit-langit melengkung tinggi, tonus otot rendah, kejang
(terjadi pada 16% pasien dengan FXS) dan makroorchidisme dengan pubertas.5
Pasien FXS adalah kelainan yang terkait kromosom X, gejala-gejalanya tampak
nyata pada laki-laki, yang biasanya mengalami gangguan kognitif sedang hingga
berat. Wanita memiliki dua kromosom X dengan rasio aktivasi variabel dan
dengan demikian umumnya kurang terpengaruh, dengan spektrum gangguan
mulai dari kesulitan belajar ringan hingga cacat intelektual. 5 Fenotip perilaku
melibatkan kontak mata yang buruk, rasa malu berlebihan, kegelisahan, mengepak
tangan, menggigit tangan, agresi, defensif taktil, defisit perhatian, hiperaktif,
impulsif, hyperarousal ke rangsang sensorik, dan gangguan spektrum autis.
FXS disebabkan oleh pengulangan ekspansi CGG di bagian promoter dari
gen retardasi mental fragile x, FMR1. Lebih dari 200 pengulangan CGG
menyebabkan hipermetilasi dan menghilangkan gen, menyebabkan hilangnya
Fragile X Mental Retardation Protein (FMRP). Pada <1% individu dengan FXS,
hilangnya FMRP disebabkan oleh mutasi dari bagian koding gen FMR1. Laki-laki
dengan FXS menunjukkan disabilitas intelektual (memiliki IQ sekitar 20 sampai
70) dan gejala berspektrum luas termasuk abnormalitas fisik (makroorchidism,
telinga menonjol, wajah memanjang, jari-jari hiperekstensi), dan perilaku
(ansietas, dan anti sosial), dan neurologis (epilepsi dan terganggunya pola tidur).5

Studi preklinik pada hewan coba menunjukan bebrapa kandidat obat-

obatan untuk pengobatan FXS, yaitu mGlur antagonis, GABA agonis,
minocycline dan derifatnya, target dari pathway lain seperti endocannabidoid dan
baru-baru ini metformin menunjukan efek yang lebih baik pada FXS di case
report yang dilakukan di manusia. 5
 Pasien Intervensi Komparasi Keluaran

Guanfacine hydrochloride, Metformin aman

Pasien
fragile X minocycline, aripiprazole, setraline, digunakan untuk
laki-laki
syndrome divalproex sodium, lovastatin, lithium, fragile X
14 tahun
methylphenidate, hydrochloride, syndrome
alprazolam

Pico

Pasien laki – laki 14 th dengan fragile X syndrome, apakah metformin aman dan dapat
memberikan efek positif pada fragile X syndrome ?

Tipe pertanyaan

Harm

Tipe studi

Rcts, cohort study, case control study

KASUS

Rumusan Masalah
Apakah metformin aman dan dapat memberikan efek positif pada fragile X
syndrome ?

Alur Pencarian Jurnal

Berdasarkan hasil pencarian didapatkan sebanyak 9 artikel yang dianggap

sesuai dengan tujuan penelitian kemudian dijadikan satu lalu dilakukan screening
bagaimana studi desain yang digunakan karena metodolgi yang digunakan dalam
Harm question adalah RCTs, cohort study. Setelah dilakukan screening
didapatkan ada 6 artikel yang memenuhi syarat metodologi.
 Pencarian artikel dengan keyword
Pencarian artikel dengan keyword
fragile X syndrome = 6288 artikel
Metformin = 20135 artikel
(Pubmed)
(Pubmed)

Penggabungan artikel fragile X

syndrome dan Metformin = 9 artikel 4 artikel di eksklusi karena 2 artikel
(Pubmed) tidak tersedia dan tidak sesuai

5 artikel

Penelusuran hasil

Waktu,
Metodologi tempat dan
No Penulis Intervensi Hasil
penelitian subjek
penelitian

Pemberian
makanan yang
Memperbaiki
mengandung
Monyak, et al. Lalat memori dan
1. Eksperimen metformin
2017 Drosophila siklus
dosis 1 mM
sirkardian.
selama 4-6
hari

2. Gantois Ilse, Kohort Canada Metformin Metformin

Arkady 200 memperbaiki
Khoutorsky, Tikus yang mg/kgBB/hari defisit fenotip
et al, 2017 ditempatkan selama 10 hari di model tikus
dikandang dewasa dengan
maksimal 5 FXS
ekor dengan
simulasi siang
malam
 masing-
masing 12
jam, makanan
dan minuman
disediakan
setiap saat.

Fragile X
Treatment Perbaikan
and Research perilaku dan
Center MIND berkurangnya
Institute of agitasi dan
Kohort UCDMC. agregasi.
3. Konsumsi
Belle C. et al.
Kasus 1, laki- metformin 6
2017
laki usia 13 bulan.
tahun. Berkurangnya
nafsu makan
Kasus 2. dan obsesi
Laki-laki usia terhadap
4 setengah makanan.
tahun.

Penyelamatan
Departmen of fenotipik oleh
Pediatrics metformin
Hagerman.R.J University of Memberikan secara selektif
Kohort California metformin dimediasi
2019
Davis School dengan dosis ekspresi
4.
of Medicine. 200 mg melalui
sealam 10 penurunan
Model Tikus hari. ERK dan
usia 8-12 normalisasi
minggu. MMP-9 di
otak.

5. Protic D et al, Kohort Manajemen Dosis awal Menunjukkan

2019 FXS di Pusat 500 mg 2x adanya
Penelitian dan sehari selama peningkatan
Perawatan 1 tahun kognitif dan
Fragile X di perilaku yang
Universitas signifikan
California.
Setiap pasien
dengan
riwayat
medis, gejala
perilaku, skor
IQ dan hasil
laboratorium
DAFTAR PUSTAKA

1. Tassone F, Iong KP, Tong TH, et al. FMR1 CGG allele size and
prevalence ascertained through newborn screening in the United States.
Genome Med 2012; 4(12): 100. [http://dx.doi.org/10.1186/gm401] [PMID:
23259642]
2. Randi J. Hagerman. New targeted treatments for fragile X syndrome.
Current pediatric review. Vol 15, No 0. 2019
3.  Hagerman RJ, Berry-Kravis E, Hazlett HC, et al. Fragile X syn- drome.
Nat Rev Dis Primers 2017; 3: 17065.
[http://dx.doi.org/10.1038/nrdp.2017.65] [PMID: 28960184]
4.  Erickson CA, Davenport MH, Schaefer TL, et al. Fragile X tar- geted
pharmacotherapy: lessons learned and future directions. J Neurodev
Disord 2017; 9: 7.