Arti kadar obat dalam plasma darah

• Kadar obat : ???

• Plasma : ???

Farmakokinetika Farmakodinamika

Konsentrasi Konsentrasi tempat

Pengaturan Dosis Efek
Plasma (Cp) Aksi
Parameter Farmakokinetika
dalam Regimen Dosis
apt. Nur Oktavia, S.Farm., M.Farm.Klin
Parameter Farmakokinetika
• Parameter Primer :
• Parameter yang tidak tergantung pada parameter model yang lain
dan hanya dipengaruhi oleh kondisi fisiologis pasien
• Ka, F, Clr (klirens renal), Clh (klirens hepatic), Vd
• Independen
• Parameter Sekunder :
• Parameter yang dipengaruhi oleh parameter primer
• k, T ½,
F = Ketersediaan Hayati=Bioavalibiltas
• Fraksi dari dosis yang mencapai peredaran darah sistemik dalam
bentuk aktif
• Bioavailibilitas oral :
• Disolusi saluran pencernaan (absorpsi)
• Permeabilitas epitel usus (absorpsi)
• First past metabolism
• F= ≤ 1
Vd= Volume Distribusi
• Volume yang dibutuhkan obat untuk dapat menyebar secara
homogen (darah,plasma dan cairan plasma)
• Luasnya distribusi obat didalam tubuh
• Nilai Vd:
• Ukuran & komposis tubuh
• Kemampuan obat memasuki kompartemen tubuh
• Ikatan obat-protein
Vd besar = konsentrasi esktravaskular tinggi
Vd kecil = konsentrasi didalam plasma tinggi
t1/2 = Waktu paruh eliminasi
• Waktu yang diperlukan untuk turunnya kadar obat didalam
plasma/serum (eliminasi)
• Penting untuk Interval dosis
• Tergantung pada : Cl dan Vd
Cl= Klirens
• Volume darah yang dibersihkan dari obat tiap satuan waktu
(mL/menit)
• Cl renal=hidrofil
• Cl hepatic = lipofil
• Penting  steady state dari dosis yang diberikan

Rumus mencari nilai Css Css= F (D/interval waktu)

Cl

F= fraksi obat yang di absorpsi kedalam system vaskular

Parameter Farmakokinetika
dalam Berbagai Model
Kompartemen
• Model Satu Kompartemen
• Definisi ???
• Klasifikasi ???

• Model Dua Kompartemen

• Definisi
• Klasifikasi
Parameter Farmakokinetika dalam Pengaturan
Dosis
• Perubahan sistem tubuh faal biokimiawi akan mengakibatkan
perubahan parameter primer dan selanjutnya parameter sekunder
juga akan berubah
Parameter Faktor Hayati (Faal dan Biokimiawi)
Primer
Ka Waktu transit di lambung, motilitas usus, kecepatan aliran darah di tempat absorpsi
F Kecepatan Pengosongan lambung sekresi asam lambung, enzim hidrolisis, motilitas usus
Vd Ikatan Obat oleh protein plasma dan jaringan, partisi ke dalam lemak, komposisi dan
ukuran tubuh
Cl Hepatik Aliran darah hepatik, ikatan obat oleh darah, aktivitas intrinsik hepatik (metabolisme)
Cl Renal Aliran darah renal, ikatan obat oleh darah, sekresi aktif dan reabsorpsi tubuler, aliran
urin, kecepatan filtrasi glomeruli
Regimen Dosis dan Rancangan Regimen Dosis
• Regimen dosis : cara penggunaan obat
• Beberapa hal yang perlu diperhatikan dalam regimen dosis :
• Penentuan dosis awal
• Frekuensi pemberian obat
 Konsep klirens obat dan
regimen dosis pada gagal ginjal
apt. Nur Oktavia, S.Farm., M.Farm.Klin
Definisi
• Klirens adalah volume darah yang dibersihkan dari obat oleh organ
eliminasi per satuan waktu (ml/menit atau l/jam)
• Macam Klirens
Klirens renal
Clt=Clr + Clnr atau Clt = Clr + Clh
Klirens non renal
Klirens hepatic
Klirens total
Konsep Klirens
• Obat yang masuk organ dari pembuluh
arteri dengan konsentrasi (CA) dan
kecepatan aliran darah (Q) maka jumlah
obat yang masuk organ sebanyak (CA) x
(Q)
• Obat yang keluar organ dari pembuluh
vena dengan konsentrasi (CV) dan
kecepatan aliran darah (Q) maka jumlah
obat yang keluar organ sebanyak (CV) x
(Q)
CA
Organ Eliminasi
Q Q
Eliminasi
Jika CA = CV maka organ tidak
mampu mengeliminasi obat
Jika CV = 0 maka orga cukup efisien
dalam mengeliminasi obat
Jika CV < CA = organ mengeliminasi
obat
Rasio antara kecepatan eliminasi
obat oleh orga dan kecepatan obat
masuk organ, disebut rasio
ekstraksi/extraction ratio (ER)
Ex : ER = 0,7 artinya : 70% darah
berisi obat yang melewati organ
CV tersebut dibersihkan dari obat
 Rumus Klirens

Q (CA– CV)
Clorgan =
(CA)

D0
Clt=
AUC

R0
Clt=
Cpss
 Definisi ekskresi obat?

Ginjal (urin) dan hepar (feses)

Ekskresi Obat Fungsi Ginjal :?????

Melalui Ginjal
Proses pembentukan urin : Filtrasi;
Reabsorpsi; Sekresi

Definisi Gagal Ginjal adalah?????

• GFR = definisinya?????
Efek Penyakit Ginjal
• Gagal Ginjal :
• Mengubah fungsi ginjal
• Menurunnya GFR
• Menurunkan ikatan obat – protein
• Perubahan parameter farmakokinetika
Perubahan Profil Farmakokinetika Obat Akibat
Penyakit Ginjal
• Proses eliminasi obat
Perubah klirens mempengaruhi Css dalam darah
Perlu penyesuaian dosis  kurangi dosis, panjangkan interval
• Proses metabolisme obat
Jumlah metabolit yang tereliminasi  tergantung jalur metabolisme
• Distribusi
Jumlah albumin turun  Vd besar
• Absorbsi obat
Secara umum sering disebutkan bahwa bioavailibitas obat tidak
dipengaruhi oleh kerusakan ginjal
 Singkatan Uraian Keterangan
Scr Kadar serum creatinine Normal : 0.5 – 1.2
mg/dL
CLcr Jumlah creatinine yang dibersihkan darah tiap menit
Normal : 120 mL/min
K Tetapan kecepatan eliminasi
Penyesuaian Fe Jumlah obat dalam bentuk utuh yang dieliminasi melalui ginjal
Dosis pada Q Faktor penyesuaian (0-1)
Penderita KF Rasio CLcr pasien terhadap CLcr normal
Gangguan Cl PT Total body klirens pasien
Ginjal Clnorm Total body klirens orang normal

Tf Interval pemberian obat (jam) pada pasien gagal ginjal

Tn Interval pemberian obat (jam) pada orang normal

Menghitung Kecepatan Filtrasi Glomerulus
• Syarat obat :
• Difiltrasi melalui glomerulus
• Tidak direabsorpsi atau mengalami sekresi aktif
• Tidak dimetabolisme
• Tidak berikatan kuat dengan plasma protein
• Non toksik
• Tidak menggangu fungsi ginjal
• Tidak mengganggu fungsi ginjal
Cara menghitung klirens
• Metode Jellife
• Metode Cockroft – gault
• Nomogram Siersback – Nielson
• Nomogram Bjornson TD
• Nomogram Welling PG & Craig WA
• Nomogram Traub & Jhonson
Rumus Klirens Renal
REGIMENTASI DOSIS PADA PEDIATRI
apt. Nur Oktavia, S.Farm., M.Farm.Klin
Introduction
• Pediatri : neonates, bayi dan anak
• Prinsip dalam biofarmasetika dan farmakokinetika adalah didasarkan
pada beberapa aspek fisiologis
• Pengaruh perubahan fisiologis dalam farmakokinetika antara lain :
• Derajat obat terionisasi
Terminologi medis Usia
• Protein plasma Neonatus 0 – 1 bulan
Bayi 1 – 24 bulan
• Besarnya cairan tubuh Anak 2 – 12 tahun
• Fungsi organ (ex : hepar dan ginjal)Remaja 12 – 18 tahun
British pediatric association
• Farmakokinetika obat yang diberikan pada pediatric dapat berubah
tergantung faktor :
• Intrinsik : jenis kelamin; genotip; etnik; dan penyakit keturunan
• Ekstrinsik : papran xenobiotic; pola makan
• Pertimbangan penggunaan obat :
• Farmakokinetika Obat (ADME)
• Pertimbangan efek terapetik dan toksik  wide or narrow
therapeutic margin
• Perhitungan dosis
• Segi praktis pemakaian obat  cara pemberian, bentuk sediaan,
ketaatan pasien untuk minum obat
Pola ADME Pediatri
• Absorpsi :
• Faktor utama: perubahan pH; kecepatan pengosongan lambung
• Faktor lainnya : motilitas usus; aliran darah
• Berpengaruh terhadap beberapa hal :
 Bayi baru lahir pH lambung tinggi, waktu pengososngan lambung
lambat, waktu makanan tinggal lebih lama  absorpsi ampisilin dan
penisilin G tinggi
 Salisilat absorpsi di lambung tinggi ; fenobarbital absorpsi di usus
tinggi
 Peristaltik usus bayi baru lahir belum teratur, umumnya lambat –
jumlah absorpsi obat tinggi
 Pemberian injeksi pada malnutrisi menyebabkan konsentrasi obat
lebih tinggi dalam sirkulasi
Distribusi
• Cairan tubuh total (TBW); lemak tubuh
• Perubahan yang dapat terjadi :
• Obat lipofilik Vd meningkat (ex : sulfonamid
meningkat 2x lipat)
• BBB neonates lebih permiabel  mudah
ditembus obat dan m.o
• Ikatan obat – protein plasma rendah pada
neonates  kadar obat bebas lebih tinggi
• Terjadi interaksi dengan bilirubin (ex :
sulfonaid, vitamin K)
Metabolisme
• Hepar
• Makin bertambah umur, rasion relative volume hepar terhadap BB
menurun  kecepatan metabolism obat paling besar pada masa neonates
hingga awal masa anak dan kemudian menurun mulai anak sampai dewasa
• 2 fase :
• Fase I (Oksidasi)  CYP450
• Ekspresi enzim CYP450 berubah – ubah kadarnya setelah
beberapa jam, minggu dan bulan pasca kelahiran
• Fase II (Konjugasi)  glukoronidase, sulfatase
• Pada nenonatus – bayu  sulfatase dominan; setelah beberapa
bulan glukoronidase meningkat dan menjadi dominan
Ekskresi
• Kematangan nefron
• GFR neonates dan bayi umunya lebih rendah disbanding dewasa (30-
40%)
• Pada neonates GFR meningkat dengan cepat dalam 2 minggu
• Fungsi tubulus renal dan glomerular mendekati dewasa pada usia 8 –
12 bulan
Dosis Pada Pediatri
Nomogram
Du Bois
Regimen dosis pada geriatri
Terminologi
• Geriatri atau Lansia adalah
kelompok penduduk yang
telah berusia lebih dari atau
sama dengan 60 tahun

• Terdapat perubahan Fisiologi

dan Patologi  Cp dan CR
 Distribusi Metabolisme Ekskresi
Absorbsi Jumlah ensim
• Perfusi tubuh • GFR menurun
• Asam lambung total menurun meningkat
menurun • Sekresi aktif
• CO menurun menurun
• Waktu
pengosongan • Cairan tubuh
lambung lambat total menurun
• Perfusi mesentrik • Vd
• Albumin
menurun Clh menurun
Profil farmakokinetika Clr menurun
geriatri
• Kec. Absorpsi
menurun
• Jumlah absorpsi Cp meningkat
menurun

Efek
Samping/toksisita
s meningkat
Regimen dosis geriatri
• Cara pengaturan dosis :
• Tiap kenaikan usia 10 tahun maka dosis harus dikurangi secara
kasar
• Rumus MIC dan pola kurva log dosis respon
• Perbandingan parameter farmakokinetika dewasa dan geriatric
dengan menggunakan rumus dasar
• Perhitungan dosis secara proporsional berdasrkan fungsi organ
Cpss untuk dewasa normal

Cpss untuk geriatri

Maka perbandingannya :
Regimen dosis pada obesitas
Definisi
• Obesitas (menurut Ritschel & Kearns, 2009) adalah kondisi berat
badan seseorang yang lebih dari 20% IBW (Ideal body weight)

• Klasifikasi berat badan menurut Ritschel & Kearns, 2009

Kriteria Keterangan
BB normal Ideal hingga < 10% IBW
Over weight 10 – 20% IBW
Obesitas > 20% IBW
Menghitung berat badan
• Rumus menghitung berat badan pria menurut Ritschel & Kearns,
2009

Jika TB (Height) > 152.5 cm = 50+[(H-152.4)x0.89]

Jika TB (Height) < 152.5 cm = 50-[(152.4-H)x0.89]

• Rumus menghitung berat badan wanita menurut Ritschel &

Kearns, 2009
Jika TB (Height) > 152.5 cm = 45.4+[(H-152.4)x0.89]
Jika TB (Height) < 152.5 cm = 45.4-[(152.4-H)x0.89]
 Akumulasi Vd
Obesitas
jar.lemak terpengaruh
• Profil Farmakokinetika Obat Pada Obesitas

Obat T ½ Eliminasi Vd Cl total

Acetaminophen turun turun Turun secara signifikan
Amikasin turun turun Turun secara signifikan
Cafein naik naik Tidak berubah
Diazepam naik naik ?
Digoxin turun turun Turun secara signifikan
Fentanil naik naik Tidak berubah
Gentamisin turun turun Turun secara signifikan
Teofilin naik turun Turun secara signifikan
Tiopental naik naik Turun secara signifikan
Tobramisin turun turun Turun secara signifikan
Vankomisin turun naik Naik secara signifikan
 POLA ADME

Variabel Perubahan Fisiologi Profil Farmakokinetika

Absorbsi Tidak banyak berubah
Distribusi Perubahan Komposisi Tubuh Obat yang larut lemak akan
LBM meningkat meningkat Vd-nya
Jar.adipose meningkat
Ukuran organ meningkat
Vol. darah meningkat
CO meningkat

Perubahan Ikatan Protein

Glikoprotein meningkat
Plasma lemak meningkat
Asam lemak bebas meningkat
 Variabel Perubahan Fisiologi Profil Farmakokinetika
Metabolisme Fungsi Hepar berubah Cl obat menurun terutama yang
Aliran splanknik meningkat memiliki rasio hepatic tinggi
Jumlah hepatosit meningkat

Degenerasi sel parenkim meningkat Aktivitas enzim fase 1 berkurang

Infiltrasi lemak meningkat
Kolestasis meningkat Glukoronidasi & sulfatase meningkat
Fibrosis periportal dan infiltrasi meningkat
Ekskresi Perubahan Komposisi Tubuh Secara umum Clrenal meningkat baik
Meningkatnya uk. Ginjal filtrasi dan sekresi aktif obatnya
Meningkatnya filtrasi glomerulus
Meningkatnya sekresi tubuli
 Regimen dosis
Teofilin/digoksin/aminoglikosida/fenitoin
Teofilin
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK519024/

• Golongan xanthin yang mirip dengan

kafein dan teobromin
• Memiliki efek : relaksasi otot bronchi,
stimulasi pusat pernafasan; dan stimulasi
SSP
• Teofilin etilendiamin atau aminofilin
merupakan bentuk garam dari teofilin,
karenanya bersifat larut dalam air
sehingga dapat dibuat dalam bentuk
injeksi
Mekanisme
kerja
• Mekanisme kerja : menghambat
aktivitas enzim fosfodiesterase 
terjadi peningkatan cAMP 
bronkodilatasi

• Teofilin memiliki 2 aksi berbeda

pada saluran napas pasien asma
yaitu : relaksasi otot polos dan
penekanan respon saluran udara
terhadap rangsangan
Kosentrasi terapeutik dan toksis
• Konsentrasi terapeutik :
• Asam dan COPD : 10 – 20 microgram/mL
• Apnea dini : 6 – 13 microgram/mL
• Harus dilakukan individualisasi, melalui TDM
• Gejala toksik tidak terlihat pada konsentrasi toksik
• Atau pada konsentrasi efektif terkadang muncul efek samping
• Teofilin termasuk dalam obat – obatan dengan index terapi
sempit
• Klirens teofilin dipengaruhi beberapa variable seperti usia,
kebiasaan merokok, gangguan jantung dan penyakit lainnya
• Dosis untuk asma akut berat :
• Loading dose pada inj. Aminofilin :
• 6mg/KgBB  10– 15’ (anak – dewasa)
• 3 mg/KgBB  10-15’ (gagal jantung, hati)
• Maintanance dose :
• 0,5 mg/Kg/jam  dewasa tidak merokok
• 0,7 mg/Kg/jam  anak<12 tahun, perokok
• 0,2 mg/Kg/jam  gagal jantung dan hepar
Parameter yang harus dimonitor
• Riwayat pasien (ex : merokok, pengobatan teofilin sebelumnya, peny.
Ginjal & jantung, gangguan hepar, inteaksi obat (makrolida, quinolone
& simetidin))
• Kadar plasma teofilin
• Denyut nadi dan TD
• Range terapi teofilin (10 - 20 mcg/mL)  cegah toksisitas turunkan
dosis (range 5-15 mcg/mL)
Parameter dasar farmakokinetika klinik
• TF dieliminasi terutama oleh metabolisme hepatik (>90%),
yakni oleh CYP1A2, dan sebagian kecil oleh CYP3A dan
CYP2E1.
• Hanya 10% dosis TF berada utuh (unchange) didalam urin.
• Sebenarnya TF mengikuti PK NON LINIER, tapi dalam praktek
utk menghitung dosis dan memperkirakan konsentrasi dalam
serum digunakan pendekatan PK linier.
• PK non linier digunakan utk menjelaskan mengapa pada dosis
tinggi, konsentrasi serum meningkat melebihi prediksi
 TEOFILIN AMINOFILIN OXTRIPHYLLINE

Garam etilendiamin dari Garam kholin dari

Bentuk Basa (100%)
teofilin Aminofilin anhidrat =
Tersedia dalam bentuk teofilin mengandung
85% teofilin Aminofilin dihidrat
IV dan Oral = 80% teofilin 65% teofilin Tersedia
BA sangat baik ~ Tersedia dalam bentuk IV dan dalam bentuk oral BA
100% Oral BA sangat baik ~ 100%
sangat baik ~ 100%

• Namun, beberapa bentuk sediaan oral sustained released yang lama telah dilaporkan menunjukkan bioavailabilitas yang tidak
sempurna dan hilangnya karakteristik lepas lambatnya dalam keadaan tertentu karena desain tablet atau kapsul nya.
• Ikatan protein plasma teofilin hanya 40% .------- bentuk mana yang digunakan tgt kpd penyakit dan pasiennya.
Metode penentuan dosis awal
A. PHARMACOKINETIC DOSING
METHOD
1)Estimasi t ½ dan k
2)Estimasi Vd
3)Pilih Model dan persamaan
PK yg cocok
4)Pilih Css
B. LITERATURE-BASED
RECOMMENDED DOSING
Metoda Pendosisan PK adalah teknik yang
paling fleksibel. Ini memungkinkan konsentrasi
serum target individual untuk dipilih untuk
pasien, dan setiap parameter farmakokinetik
dapat disesuaikan untuk mencerminkan kondisi
dan keadaan penyakit tertentu pada pasien.
Pendosisan Rekomendasi Literatur
adalah metode yang sangat umum digunakan
untuk meresepkan dosis awal teofilin. Dosis
didasarkan pada yang biasanya menghasilkan
konsentrasi tunak di ujung bawah kisaran
terapeutik, meskipun ada variasi luas dalam
konsentrasi aktual untuk pasien tertentu.
Pharmacokinetic dosing method
1. Perkirakan t½ dank
• Menggunakan perkiraan t½ yang diukur sebelumnya pada pasien yg kondisi
penyakitnya sama
• Contoh :
• Utk pasien COPD (merokok sigaret yang mengandung tobako) : t ½ = 5
jam
• Utk pasien dg moderate heart failure (NYHA CHF class III) : t ½ = 24 jam
• Utk patient with severe liver disease (Child-Pugh score = 12) : t ½ = 24
jam
• Utk beragam penyakit yang berat yg diderita pasien, akan dikorelasikan
ke t ½ terpanjang.
• Cth : pasien asthma, merokok dan menderita liver berat maka t ½ = 24 jam
• Setelah t ½ teridentifikasi, maka k dapat dihitung k = 0,693/ t ½
2. Perkirakan Volume Distribusi
• Vd TF relatif stabil utk pasien tanpa mempertimbangkan
kondisi dan keadaan penyakit yg ada
• Vd diasumsikan sebesar 0,5 L/kg utk pasien non obese.
• Utk Pasien Obese (>30% above ideal body weight), Bobot
Badan Ideal digunakan untuk menghitung Vd TF (jadi Vd tetap
0,5 L/kg)
 Jadi, untuk pasien 80 kg, estimasi volume distribusi TF adalah 40 L :
 V = 0,5 L/kg x 80 kg = 40 L.
 Untuk pasien obesitas 150 kg dengan berat badan ideal 60 kg, estimasi
volume distribusi TF adalah 30 L :
 V = 0,5 L/kg x 60 kg = 30 L.
3. Pilih model dan persamaan PK yang cocok
 TF mengikuti model PK 1 kompartemen (IV infus atau oral)
 Utk terapi oral biasanya digunakan bentuk sustained release
(F=1)
 Css = [D.F. S] / [Cl.] atau D = [Css. Cl. ] / [F.S]
◦ S = 1 for theophylline,
◦ S = 0.85 for anhydrous aminophylline,
◦ S = 0.80 for aminophylline dihydrate,
◦ S = 0.65 for oxtriphylline

CL = k.Vd
Contoh : apabila k = 0,139/jam, Vd = 35L maka Cl = 0,139x35 =
4,87 L/j
 A B

Serum concentration/time profile for rapid-release (A) and sustained release (B) theophylline or
aminophylline oral dosage forms after a single dose and at steady state (given every 6 hours for A and
12 hours for B). The curves shown would be typical for an adult cigarette smoker receiving theophylline
300 mg (A) and 600 mg (B). The steady-state serum concentration (Css) expected from an equivalent
theophylline or aminophylline continuous infusion is shown by the dotted line in the steady-state
concentrations
Bila Infus IV yang digunakan :
Infus kontinyu :
◦Css = [S ⋅ k0]/Cl or k0 = (Css ⋅ Cl)/S
where S is the fraction of the theophylline salt form that is
active theophylline (S = 1 for theophylline, S = 0.85 for
anhydrous aminophylline, S = 0.80 for aminophylline
dihydrate) and k0 is the dose of theophylline salt in
milligrams/jam.
Cl is theophylline clearance in liters per hour and is computed
using estimates of theophylline elimination rate constant (k)
and volume of distribution: Cl = kV
 HITUNG LOADING DOSE (DL)
•Intravenous loading dose (LD in milligrams) is based on a simple one-
compartment model:
•DL = (Css ⋅ V)/S
◦Css = the desired theophylline steady-state concentration in micrograms per milliliter which is
equivalent to milligrams per liter,
◦V = the theophylline volume of distribution, and
◦S is the fraction of the theophylline salt form that is active theophylline
◦(S = 1 for theophylline, S = 0.85 for anhydrous aminophylline, S = 0.80 for aminophylline dihydrate).

•Intravenous theophylline loading doses should be infusions over at least 20–30

minutes
4. PemilihanCss
Rentang terapeutik TF :
◦Asma /COPD = 10–20 μg/mL or
◦Apnea prematur = 6–13 μg/mL
Berdasarkan PEDOMAN :
◦Pengobatan awal = 5–15 μg/mL
Kebanyakan pasien yg memerlukan terapi TF kronis akan
mendapatkan respon brokhodilatori dengan efek samping
minimal pada rentang C = 8–12 μg/mL.
Namun demikian, teraepi TF harusnya diindividualisasi untuk
setiap pasien agar mencapai respon optimal dan efek
samping minimal
digoksin
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK556025/

AMINOGLIKOSIDA
Lihat di buku; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK541105/

FENITOIN
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK551520/