Farmakokinetika pada pasien

dengan gangguan fungsi hati

Ika Puspitaningrum
PENDAHULUAN

Metabolisme

Enzim sitokrom P450

DOSIS
??
OBAT
?? ????
 PENDAHULUAN

Hati memegang peranan sentral dalam

farmakokinetika (ADME) sebagian besar obat
Penyakit hati dapat menyebabkan beberapa
perubahan fisiologik dan erat berkaitan
dengan ADME obat.
Penyakit hati sindrom yg dpt disebabkan
oleh infeksi (bakteri, virus, parasit),
xenobiotik, alkohol, gangguan sirkulasi (mis.
Gagal jantung) dan radang autoimun.
 Perubahan fisiologik dan ADME yg mungkin
terjadi akibat penyakit hati, a.l.
1.Perlambatan aliran darah hepatik
mengurangi klirens plasma atau darah suatu
obat
2.Disfungsi sel hati
3.Perubahan protein serum
4.Perubahan aliran empedu
 Faktor2 yg mengubah kecepatan aliran
darah hepatik
Faktor Meningkat
Fisiologik Gangguan respirasi
kronik, makan, digesti,
posisi tubuh telentang
Patologik Hepatitis virus, diabetes
tak terkontrol, gagal ginjal
berat (Clcr<5ml/menit)
Farmakologikal Glukagon, dopamin dosis
rendah, isoproterenol,
salbutamol, fenobarbital,
fentolamin, PGE2,
klonidin
Berkurang
Gangguan pernafasan akut, stres
panas, olah raga, posisi tubuh
tegak, tekanan sistemik turun,
pengurangan vol darah, usia
lanjut (>65 th)
Gagal jantung kongesti, luka
bakar berat, sirosis, kolaps
sirkulasi, ht renovaskular
Anestetik, dopamin dosis tinggi,
dimetilbiguanid, fenilefrin,
labetalol, propranolol,
norepinefrin, ranitidin, simetidin
 Disposisi Obat: Absorpsi & Distribusi

Sirosis
perlambatan GI shg absorpsi obat lambat
hormon sekretin, glukagon,
kolesistokinin, atau motilin di GI
perlambatan hanya menunda absorpsi
bukan jumlah obat yg terabsorpsi
 Obat yg diberikan sec parenteral/jalur lain
ketersediaan hayati karena kadar dan
aktivitas enzim metabolisme
Obat2 yg pd fungsi hati normal mengalami
fpe ketersediaan hayatinya , krn jumlah
& aktivitas enzim CYP
 Contoh peningkatan ketersediaan hayati obat secara oral
pd px sirosis dibandingkan subyek sehat

Obat Subyek sehat Pasien Sirosis Faktor

Enkainid 0,26 0,20 0,76 0,42 2,92

Flumazenil 0,28 0,06 0,65 0,26 2,32
Klometiazol 0,10 0,07 1,16 0,25 11,6
Labetalol 0,33 0,09 0,63 0,19 1,91
Meperidin 0,48 0,13 0,87 0,27 1,81
Midazolam 0,38 0,16 0,76 0,37 2,00
Morfin 0,47 0,14 1,01 0,43 2,15
 Kenaikan kadar obat dalam darah yg
paling signifikan pd sirosis yaitu obat2 dg
1.FPE plg besar
2.FPE besar
3.FPE sedang
 Contoh obat yg mengalami FPE oleh CYP3A4 &
pengaruhnya pd ketersediaan hayati per oral (Kashuba dkk,
2006)

Obat First pass effect Ketersediaan hayati per

oral (%)
Astemizol, buspiron, ergotamin, Sangat besar < 10
lovastatin, nimodipin, sakuinavir,
simvastatin, terfenadin
Atorvastatin, estradiol, felodipin, Besar 10-30
indinavir, isradipin, nikardipin,
nitrendipin, propafenon,
takrolimus
Amiodaron, amprenavir, Sedang 30-70
diltiazem, karbamazepin,
losartan, nifedipin, midazolam,
verapamil, etinilestradiol,
triazolam
Alprazolam, amlodipin, rendah > 70
deksametason, disopiramid,
ritonavir, kinidin, temazepam
 Pada sirosis terjadi hipoalbuminemia &
penurunan kadar 1-acid glycoprotein (AAG)
karena ekspresi protein serum paling banyak
terjadi di hati
Menyebabkan kenaikan fraksi obat bebas yg
terdistribusi shg volume distribusi
Contoh: dapson, diazepam, fenitoin, kinidin,
morfin, prednisolon, tolbutamid
 Pada sirosis yg diikuti udem atau asites
volume distribusi obat2 hidrofilik
Contoh: antibiotik laktam & digoksin
 Klirens Hepatik

Setelah obat berada dalam tubuh distribusi &

eliminasi
Parameter eliminasi yg utama KLIRENS (disbt
jg klirens sistemik atau total)
Jika proses eliminasi linear (belum mengalami
saturasi pd proses metabolisme/ekskresi)
hubungan dosis (D) dan klirens (Cl) linear
sehingga klirens tidak berubah ketika besar
dosis diubah
 F.D Cl.AUC
Cl = atau D =
AUC F

Pers tsb jg menerangkan bahwa besar dosis

ditentukan oleh perubahan klirens
 Untuk pemberian berulang, klirens jg dpt
ditentukan dg pers:

DM.S.F Cl.Css.
Cl = atau DM =
Css. S.F
 Klirens Hepatik

Klirens hepatik (ClH) volume darah

masuk hepar yang dibersihkan dari obat
per satuan waktu
Biasanya, ClH dihitung dengan klirens
nonrenal dan dihitung sebagai klirens
tubuh total (ClE) dikurangi klirens renal
(ClR).
ClH = ClE - ClR
The model of hepatic clearance

Keterangan
V : volume
Q : blood flow
Ca : kons obat yg
menjangkau hepar
melalui arteri hepatik
dan vena porta
Cv : darah hepatik
vena
Cl int : klirens intrinsik
(kapasitas maks liver)
fu : fraksi obat yg tidak
berikatan dg plasma
protein
 Obat2 yg sbgian besar ( 70% dari dosis)
mengalami metabolisme klirens lebih
ditentukan oleh klirens hepatik (ClH)
dibandingkan klirens renal (ClR)
 Karena ClH dipengaruhi:
1. Fraksi obat bebas (fu, fraksi obat tidak terikat
protein plasma)
2. Cl int (klirens intrinsik) y/ kapasitas maksimum
liver atau kemampuan menghilangkan obat
dalam limitasi aliran akhir
3. Qh (kecepatan aliran darah)

Klirens hepatik (ClH) a/

 (fu.Cl int) . Qh
ClH =
(fu.Cl int) + Qh

Jika kapasitas metabolisme hati & fraksi obat bebas

melebihi kecepatan aliran darah hepatik [(fu.Cl int) >>
Qh] faktor pembagi menjadi (fu.Cl int), sehingga mjd:

ClH = Qh
 (fu.Cl int) . Qh
ClH =
(fu.Cl int) + Qh

Sebaliknya, jk kapasitas metabolisme hati dan

fraksi obat bebas lebih rendah dari kecepatan
aliran darah hepatik [(fu.Cl int) << Qh]

ClH = fu . Cl int
 Klirens hepatik (ClH) juga merupakan fungsi
aliran darah hati (Qh) dan rasio ekstraksi hati
(Eh) suatu obat
ClH = Qh . Eh

Rasio ekstraksi hati (Eh) adalah nilai yg

menggambarkan fraksi obat yg dapat
dimetabolisme oleh hepar pada saat sejumlah
obat melalui hepar
 Makin besar Eh makin besar
kemampuan hepar membersihkan darah
makin sedikit fraksi obat yg masih
tertinggal di sirkulasi sistemik
Juga, makin cepat aliran darah (Qh) yg
melalui hepar makin tinggi kemampuan
hepar membersihkan darah dari obat
 Influence of Change in Blood Flow on
Total Clearance and Extraction Ratio

Drug Property: Blood Change in

Extraction Ratio Flow Extraction Ratio E Total Clearance
E Cltot

LOW (Eh < 0,30) n.c

n.c
HIGH (Eh > 0,70) n.c
n.c

= increase; = decrease; n.c = no change

 Rasio ekstraksi hepatik (Eh) suatu obat
berkisar antara 0 dan 1
Beberapa obat diklasifikasikan ke dalam
1.Eh rendah (Eh < 0,3)
sering disebut juga obat yg ClH = fu.Cli
2.Eh sedang (Eh 0,30-0,60)
3.Eh tinggi (Eh >0,60)
sering juga disebut obat yg ClH = Qh
 Eh rendah (<0,30) Eh rendah (<0,30) Eh sedang Eh tinggi
ikatan protein ikatan protein (0,30-0,60) (> 0,60)
rendah/lemah (<90%) tinggi/kuat (>90%)
Alprazolam, bromazepam, Chlordiazepoxide, Midazolam, amitriptilin, Buspiron, klometiazol,
clobazam, flunitrazepam, diazepam, lorazepam, clomipramin, mirtazapin, zaleplon, dibenzepine,
flurazepam, nitrazepam, oxazepam, temazepam, nortriptilin, paroxetin, doxepin, imipramine,
triazolam, methaqualone, zolpidem, maprotiline, amisulpride, clozapin, mianserin, sertralin,
zopiclone, citalopram, trazodone, sertindole, fluphenazin, haloperidol, trimipramine,
fluoxentine, fluvoxamine, fenitoin, tiagabine, olanzapin, venlafaxine,
moclobemide, risperidone, valproate, tolcapone, zuclopenthixol, klorpromasin,
carbamazepine, metadon, clorambucil, metilphenidate, chlorprothixen,
ethosuximide, lamotrigine, micophenolate, entacapone, etoposide, flupenthixol, sulpiride,
levetiracetam, ceftriaxone, ciprofloxacin, eritromisin, tacrine, bromocriptine,
phenobarbital, primidone, clarithromycin, itraconazol, amiodarone, levodopa, selegiline,
topiramate, pramipexole, clindamycin, rifampicin, lidocaine, carvedilol, biperidine, morfin,
cyclophosphamide, prednisolon, glipizide, diltiazem, felodipine, pentazocine,
hydroxycarbamide, tolbutamide, clofibrate, nifedipine, atorvastatin, propoxyfen,
metronidasol, doxycycline, gemfibrosil, lansoprasol, pravastatin, simvastatin, ciclosporin,
isoniazide, phenprocoumon, omeprazole, ranitidin, fluorouracil, idarubicin,
methylprednisolon, tamoxifen, toremifen, medroxyprogesteron, mercaptopurin,
prednison, pct, teofilin, cyproterone lisuride sirolimus, labetolol,
difenhidramin, metoprolol, propanolol,
metoclopramide verapamil, isdn,
nitrogliserid,
fluvastatin, lovastatin,
sumatriptan,
prometazin, sildenafil
 Liver Diseases

Penurunan tergantung pada keparahan

penyakit.
Pada gangguan kronik, seperti SIROSIS
penurunan kemampuan akan turun secara
nyata dan bermakna secara klinik.
Pada gangguan akut & reversibel, seperti
HEPATITIS VIRAL AKUT penurunan
kemampuan tidak begitu nyata
 Pharmacological Consequences Due to
Pathophysiological Abnormalities in Liver Diseases

PATHOPHYSIOLOGIC PHARMACOLOGICAL
CONDITION CONSEQUENCES
Impaired hepatic blood flow (heart failure, Systemic clearance for drugs with high
cirrhosis, portal vein thrombosis) hepatic extraction (E > 0,7)
Reduced hepatic cell mass (cirrhosis, acute FPE for drugs with high hepatic extraction
and chronic active hepatitis, acute alkohol (E > 0,7)
intoxication) Systemic clearance for drugs with low
hepatic extraction (E < 0,3)
Decreased protein binding (hepatitis, Increased distribution of drugs into liver
cholestasis, cirrosis) (increased elimination) and other tissues
Cholestasis (primary biliary cirrhosis, Impaired metabolism
common duct obstruction, drug induced)
Portal-systemic shunt (cirrhosis, portal vein Increased systemic bioavailability for drugs
thrombosis, shunt operation) with high hepatic extraction (E > 0,7)
 Penurunan CYP450 paling tampak di
penyakit hepar khususnya penyakit sirosis
dan kholestatis
Pengurangan ekspresi dan aktivitas CYP
pd penyakit tidak bersamaan, melainkan
bertahap dan bervariasi antar px.
 Kholestasis CYP 30% CYP2E1, CYP3A dan
CYP2C
Sirosis
1. CYP1A2 bertahap dari 53%-71%
2. CYP2C19 dari 63% (sirosis ringan) menjadi
96% (sirosis sedang), tetapi CYP2D6 normal
3. Pd sirosis ringan & sedang CYP3A4 msh
normal, namun ketika sirosis berlanjut enzim
tsb berkurang berkorelasi dg memburuknya
sirosis
 Sirosis
- penurunan massa & fungsi sel hati (Cl
int)
- penurunan aliran darah ke hati (Qh)\
- penurunan serum albumin
 dampak penurunan/perlambatan klirens
sehingga menyebabkan perpanjangan
waktu paro eliminasi obat (terjadi pada
sirosis).
Tidak demikian pada viral hepatitis akut
dan hepatitis kronik aktif tidak terjadi
perubahan waktu paro eliminasi
Contoh obat yg mengalami perlambatan klirens
(20-90%) dan perpanjangan waktu paro
eliminasi (1,5-5 kali) pada sirosis hepatikus

Alprazolam Meksiletin Ondasetron

Felodipin Midazolam Omeprazol
Flekainid Metoklopramid Paroksetin
Fluvastatin Nifedipin Torasemid
Flumazenil Nisoldipin Triazolam
Losartan Norfluoksetin Zidovudin
Pengaruh sirosis hepatikus tehadap fk obat dg Eh tinggi
Obat Bioavailabilitas T1/2 eliminasi Klirens
(% kenaikan)
Klormetiazol 1.000 8,7 +/- 4,0 jam 12,8 +/- 4,8 a,d
(6,6 +/- 2,4) jam (18,1 +/- 2,9)
Labetalol 91 170 +/- 24 menit -
(187 +/- 26 menit)
Lorkainid - 343 +/- 234 menit 5,2 +/- 2,1a,d
(108 +/- 70 menit) (9,2 +/- 0,8)
160 menitb,c 13,0 +/- 3,9a,b
(90 menit)c (20,0 +/- 3,9)
Meperidin 81 359 +/- 77 menit 523 +/- 158d
(213 +/- 25 menit) (900 +/- 316)
6,99 +/- 2,74 jamb 649 +/- 228b
(3,37 +/- 0,82 jam) (1,261 +/- 527)
Metoprolol 65 7,2 +/- 1,2 jam 610 +/- 130
(4,2 +/- 1,1 jam) (810 +/- 110)
Morfin - 2,2 +/- 1,3 jam 1,153 +/- 345
(2,5 +/- 1,5 jam) (1,233 +/- 427)
Propanolol 42 11,2 +/- 3,2 jam 580 +/- 140
(4,0 +/- 0,3 jam) (860 +/- 90)
Pentazosin 278 396 +/- 115 menit 675 +/- 296d
(230 +/- 28 menit) (1,246 +/- 236)

Angka dlm kurung a/ nilai subyek sehat; a: ml/menit/kg; b: pd viral hepatitis akut;
c: nilai rata-rata; d: berbeda bermakna dg kontrol
Pengaruh sirosis hepatikus tehadap fk obat dg Eh rendah

Obat T1/2 eliminasi Klirens (ml/menit)

Ampisilin 1,9 +/- 0,56 jam 280 +/- 136

(1,31 +/- 0,15) jam (342 +/- 80)

Diazepam 105,6 +/- 15,2 jam 13,8 +/- 2,4

(46,6 +/- 14,2 jam) (26,6 +/- 4,1)

Furosemid 129 +/- 75 menit 120 +/- 36

(74 +/- 18 menit) (142 +/- 42)

Heksobarbital 1,017 +/- 450 menit 1,26 +/- 0,49

(340 +/- 110 menit) (3,32 +/- 0,99)

Ranitidin 166 +/- 41 menit 476 +/- 139

(124 +/- 16 menit) (543 +/- 126)

Angka dlm kurung a/ nilai subyek sehat

 Klasifikasi tk keparahan fungsi hati:
Klasifikasi Child-Pugh

Selama ini skor child-pugh digunakan u/

klasifikasi tk keparahan fungsi hati, tetapi tidak
mencerminkan fungsi hati sbg pusat
metabolisme karena parameter yg digunakan
(spt: asites, bilirubin, albumin serum) tidak
berkorelasi dg kapasitas metabolisme hati
khususnya enzim2 CYP & parameter tsb tidak
mewakili perubahan aliran darah hepatik.
Klasifikasi Liver Diseases
 Senyawa endogen digunakan sebagai
marker fungsi hati tetapi jg belum berhasil
shg digunakan senyawa eksogen
Namun tidak ada satu senyawa pun yg dpt
digunakan sbg indikator karena hanya
menerangkan perubahan fungsi secara
parsial.
 Berbagai senyawa eksogen untuk memperkirakan
fungsi hati & metabolisme obat

Senyawa Eh (%) Metabolisme Manfaat klinik

Asam empedu dalam serum > 90 Hidroksilasi dan Untuk porto systemic
(endogen) konjugasi, siklus shunt
enterohepatik
Indocyanine green (iv) 90 Ekskresi bilier Estimasi aliran darah
hati
Sorbitol (iv) >80 -

Galaktosa (iv) 95 Faktor penentu Jika eliminasinya orde

kecepatannya a/ pertama menunjukkann
fosforilasi kapasitas fungsi hati,
ttp mengalami
metabolisme ekstra
hepatik

Lidokain (iv) 80 CYP3A

D-propoksifen (po) 70 CYP3A Rasio

norpropoksifen/propoks
ifen untuk
memperkirakan porto
systemic shunt
Berbagai senyawa eksogen untuk memperkirakan
fungsi hati & metabolisme obat

Senyawa Eh (%) Metabolisme Manfaat klinik

Eritromisin (iv) 30 CYP3A Ekshalasi CO2 sbg
marker aktivitas
CYP3A
Aminopirin (iv) <30 Berbagai cyp Ekshalasi CO2 sbg
marker aktivitas
CYP3A
Kafein (po, iv) <30 CYP1A2, N- Ekshalasi CO2 sbg
asetiltransferase tipe marker aktivitas
2 (NAT2) CYP1A2
Antipirin (po) 5 Berbagai cyp Mencerminkan
aktivitas berbagai
CYP
Pendosisan Obat pada Gangguan Hepar

Risk Group Hepatic Elimination Consequences for

Dosage Design
High High extraction (E > 0,7), Reduce DL and DM
flow limited
Limited Low extraction (E < 0,3), Reduce DM only
capacity limited
Low Little or no change No change in dosage
regimen