PEMBERSIHAN HATI DARI OBAT YANG TERIKAT PROTEIN: PEMBERIAN

RESTRIKTIF DAN NONRESTRIKTIF DARI PENGIKAT

Secara umum obat yang terikat protein tidak mudah dimetabolisme (pembersihan restriktif),
sedangkan obat bebas (tidak terikat) mudah untuk dimetabolisme. Pembersihan obat ini
sebanding dengan fraksi obat yang tidak terikat (f u). Secara kinetik, suatu obat dibersihkan secara
nonrestriktif jika rasio ekstraksi hepatiknya (ER) lebih besar daripada fraksi obat bebas (f u), dan
laju klirens obat tidak berubah ketika obat dipindahkan dari pengikatannya.
Untuk obat dengan klirens restriktif, hubungan aliran darah, klirens intrinsik, dan pengikatan
protein adalah Clh = Q ¿ (persamaan 12.44)
Dimana fu adalah fraksi obat yang tidak terikat dalam darah dan Cl’ int adalah klirens intrinsik
obat bebas. Persamaan 12.44 diturunkan dengan mensubstitusi f uCl’int untuk Clint pada persamaan
12.41. Dari persamaan 12.44, ketika Cl’int sangat kecil dibandingkan dengan aliran darah hepatik
(yaitu, Q ≥ Cl’int), maka persamaan 12.45 direduksi menjadi persamaan 12.46.
Cl ' ∫ ¿
Clh = Qf u ¿ (persamaan 12.45), Clh = fuCl’int (persamaan 12.46)
Q
Seperti ditunjukkan pada persamaan 12.46, perubahan Cl’ int atau fu akan menyebabkan perubahan
Clh secara proporsional untuk obat dengan pengikatan protein. Dalam kasus di mana Cl’ int untuk
obat sangat besar dibandingkan aliran (Cl’ int >> Q), persamaan 12.47 direduksi menjadi
persamaan 12.48.
Clh = ¿ (persamaan 12.47), Clh = Q (persamaan 12.48)
Jadi, untuk obat yang sangat tinggi Cl’int, Clh bergantung pada aliran darah hepatik dan tidak
bergantung pada pengikatan protein.
Pengaruh Perubahan Teoritis pada Clint dan F pada Izin Obat
Untuk obat dengan ER rendah, efek penggandaan Clint dari 0,167 menjadi 0,334 L/menit
meningkatkan rasio ekstraksi (ER) dan klirens (Cl) obat, menyebabkan t 1/2 yang jauh lebih
singkat. Waktu paruh eliminasi menurun sekitar 50% karena peningkatan pembersihan intrinsik.
Pengaruh Perubahan Aliran Darah pada Obat dengan Rasio Ekstraksi Tinggi atau
Rendah
Klirens obat dan waktu paruh eliminasi keduanya dipengaruhi oleh perubahan aliran darah ke
hati. Untuk obat dengan ekstraksi rendah (E = 0,1), penurunan aliran darah hepatik dari normal
(1,5 L/menit) menjadi setengah menurunkan klirens hanya sedikit, dan kadar darah sedikit lebih
tinggi. Sebaliknya, untuk obat dengan rasio ekstraksi tinggi (E = 0,9), penurunan aliran darah
menjadi setengah dari normal sangat menurunkan klirens, dan kadar darah jauh lebih tinggi.
Pengaruh Mengubah Pengikatan Protein pada Pembersihan Hati
Sebagai contoh, kadar imipramine pada jaringan hewan, obat yang dibersihkan secara
nonrestriktif, terlihat berubah seiring dengan perubahan derajat pengikatan protein plasma. Obat-
obat ini dianggap sebagai obat dengan kapasitas terbatas, pengikatan yang tidak sensitif
(Blaschke, 1977).
EKSRESI BILIARY OBAT
Sistem bilier hati adalah sistem penting untuk sekresi empedu dan ekskresi obat. Secara
anatomis, saluran empedu intrahepatik bergabung di luar hati untuk membentuk saluran hepatik
umum. Obat yang diekskresikan terutama dalam empedu memiliki berat molekul lebih dari 500.
Obat dengan berat molekul antara 300 dan 500 diekskresikan baik dalam urin maupun empedu.

Ini adalah diagram dua parameter farmakokinetik (rasio ekstraksi hati dan persen pengikatan
protein plasma) (Blaschke, 1977).

Gambar resirkulasi enterohepatik asam empedu dan obat (Dow, 1963.)

Contoh Obat yang Menjalani Sirkulasi Enterohepatik dan Ekskresi Bilier

Estimasi Izin Bilier

Tingkat eliminasi obat dapat diukur dengan memantau jumlah obat yang disekresikan ke dalam
perfusi GI. Dengan asumsi aliran empedu rata-rata 0,5 hingga 0,8 mL/menit pada manusia,
klirens empedu dapat dihitung jika konsentrasi empedu, Cbile diketahui.
bile flow x Cbile
Clbiliary = (persamaan 12.49)
Cp

Atau, dengan menggunakan teknik perfusi, jumlah obat yang dihilangkan dalam empedu
ditentukan dari perfusi GI, dan Clbiliary dapat dihitung tanpa laju aliran empedu, sebagai berikut:
jumlah obat yang dikeluarkan dari empedu per menit
Clbiliary = (persamaan 12.50)
Cp

Untuk menghindari komplikasi dari obat yang tidak diserap dalam feses, obat harus diberikan
secara parenteral (misalnya IV) selama percobaan penentuan bilier. Jumlah obat dalam perfusi
GI yang diperoleh kembali secara periodik dapat ditentukan.
Sirkulasi Enterohepatik
Obat atau metabolitnya disekresikan ke dalam empedu dan setelah kontraksi kandung empedu
diekskresikan ke dalam duodenum melalui saluran empedu yang umum. Selanjutnya, obat atau
metabolitnya dapat diekskresikan ke dalam feses atau obat dapat diserap kembali dan tersedia
secara sistemik. Siklus di mana obat diserap, diekskresikan ke dalam empedu, dan diserap
kembali dikenal sebagai sirkulasi enterohepatik. Beberapa obat diekskresikan sebagai konjugat
glukuronida menjadi terhidrolisis di usus kembali ke obat induk oleh aksi enzim β-glukuronidase
yang ada di bakteri usus.
Signifikansi Ekskresi Bilier
Ketika obat muncul di feses setelah pemberian oral, sulit untuk menentukan apakah keberadaan
obat ini disebabkan oleh ekskresi empedu atau penyerapan yang tidak sempurna. Jika obat
diberikan secara parenteral dan kemudian diamati dalam feses, dapat disimpulkan bahwa
sebagian obat diekskresikan dalam empedu. Selanjutnya, proses sekresi bilier dapat menjadi
jenuh, sehingga mengubah kurva kadar plasma-waktu. Obat yang menjalani sirkulasi
enterohepatik terkadang menunjukkan puncak sekunder kecil pada kurva konsentrasi obat
plasma.
CONTOH KLINIS
Leflunomide, imunomodulator untuk rheumatoid arthritis, dimetabolisme menjadi metabolit aktif
utama dan beberapa metabolit minor. Sekitar 48% dari dosis dieliminasi dalam tinja karena
ekskresi empedu yang tinggi. Metabolit aktif secara perlahan dihilangkan dari plasma. Dalam
kasus toksisitas merugikan yang serius, produsen merekomendasikan pemberian cholestyramine
atau arang aktif secara oral untuk mengikat metabolit aktif dalam saluran GI untuk mencegah
reabsorpsi obat dan untuk memfasilitasi eliminasi obat. Penggunaan cholestyramine atau arang
aktif mengurangi kadar plasma dari metabolit aktif sekitar 40% dalam 24 jam dan sekitar 50%
dalam 48 jam.
PERAN TRANSPORTER PADA HEPATIC CLEARANCE DAN BIOAVAILABILITY
Dalam model pembersihan hati sederhana, pembersihan intrinsik diasumsikan konstan dalam
subjek yang sama. Model ini menjelaskan bagaimana klirens dapat berubah sebagai respons
terhadap perubahan fisiologis seperti aliran darah atau induksi enzimatik. Variabilitas pasien dan
perubahan klirens intrinsik mungkin disebabkan oleh faktor pasien seperti usia dan polimorfisme
genetik, induksi atau penghambatan enzimatik karena obat yang diberikan bersama, dan
modifikasi influx dan eflux transporter di hati dan jaringan kanalikuli empedu. Model yang lebih
rumit sekarang tersedia untuk menghubungkan transporter dengan disposisi obat. Interaksi antara
transporter, permeabilitas obat di GI, dan ekstraksi obat hati penting untuk bioavailabilitas dan
tingkat metabolisme obat. Zat obat dianggap "sangat permeabel" ketika tingkat penyerapan pada
manusia ditentukan menjadi 90% dari dosis yang diberikan berdasarkan penentuan
keseimbangan massa atau dibandingkan dengan dosis referensi intravena.

Ini adalah klasifikasi Obat Berdasarkan Biofarmasi Drug Disposition Classification System
(BDDCS) (Wu and Benet, 2009).
Misalnya, obat Kelas 1 tidak terlalu terpengaruh oleh transporter karena penyerapan umumnya
sudah baik karena kelarutan dan permeabilitas yang tinggi. Obat kelas 2 sangat dipengaruhi oleh
transporter eflux karena kelarutan yang rendah dan permiabilitas yang tinggi. Jumlah terbatas
obat yang dilarutkan dan diserap dapat keluar kembali ke lumen GI karena transporter efluks,
sehingga menghasilkan kadar plasma yang rendah. Selanjutnya, transporter penghabisan dapat
memompa obat ke dalam empedu jika terletak di kanalikuli hati.