Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Tinjauan Ahli Gastroenterologi & Hepatologi

ISSN: 1747-4124 (Cetak) 1747-4132 (Online) Beranda Jurnal:http://www.tandfonline.com/loi/ierh20

Hemokromatosis: patofisiologi, evaluasi dan

pengelolaan kelebihan zat besi hati dengan fokus
pada MRI

Shmuel Golfeyz, Sara Lewis & Ilan S Weisberg

Mengutip artikel ini:Shmuel Golfeyz, Sara Lewis & Ilan S Weisberg (2018): Hemokromatosis:
patofisiologi, evaluasi dan pengelolaan kelebihan zat besi hati dengan fokus pada MRI, Tinjauan
Ahli Gastroenterologi & Hepatologi, DOI:10.1080/17474124.2018.1496016

Untuk link ke artikel ini:https://doi.org/10.1080/17474124.2018.1496016

Versi penulis yang diterima diposting online: 02

Juli 2018.

Kirimkan artikel Anda ke jurnal ini

Lihat data Crossmark

Syarat & Ketentuan lengkap akses dan penggunaan dapat ditemukan di

http://www.tandfonline.com/action/journalInformation?journalCode=ierh20
Penerbit:Taylor & Fransiskus

Jurnal:Tinjauan Ahli Gastroenterologi & Hepatologi

DOI:10.1080/17474124.2018.1496016
Tinjauan

Hemokromatosis: patofisiologi, evaluasi dan pengelolaan kelebihan zat besi hati

dengan fokus pada MRI

Shmuel Golfeyz1, Sara Lewis2, 3dan Ilan S Weisberg4,5

1Departemen Penyakit Dalam, Mount Sinai Beth Israel, New York, NY, USA

a
2Departemen Radiologi, Fakultas Kedokteran Icahn di Gunung Sinai, New York, NY, AS

3Lembaga

Amerika Serikat
rim
Pencitraan Translasi dan Molekuler, Fakultas Kedokteran Icahn di Gunung Sinai, New York, NY,

4Departemen Penyakit Pencernaan dan Hepatologi Mount Sinai Beth Israel, New York, NY, USA

5Fakultas Kedokteran Icahn di Gunung Sinai, New York, NY, AS

ite

Korespondensi:
D

Shmuel Golfeyz
ah

353 E 17thSt Fl 2 New York, NY, 10003, AS

Surel:Shmuel.golfeyz@mountsinai.org
k

Telepon: +1-212-420-3363
as
N
Abstrak

Perkenalan:Hemokromatosis herediter (HH) adalah kelainan resesif autosomal yang terjadi pada sekitar 1

dari 200-250 individu. Mutasi pada gen HFE menyebabkan penyerapan zat besi berlebih. Kelebihan zat besi

dalam bentuk non-transferrin bound iron (NTBI) menyebabkan cedera dan mudah diserap oleh

kardiomiosit, sel pulau pankreas, dan hepatosit. Gejala sangat bervariasi di antara pasien dan termasuk

kelelahan, sakit perut, arthralgia, impotensi, penurunan libido, diabetes dan gagal jantung.

Hemokromatosis yang tidak diobati dapat menyebabkan penyakit hati kronis, fibrosis, sirosis, dan

karsinoma hepatoseluler (HCC). Banyak tes diagnostik invasif dan noninvasif tersedia untuk membantu

diagnosis dan pengobatan. MRI telah muncul sebagai modalitas pencitraan standar referensi untuk deteksi

dan kuantifikasi deposisi besi hati, karena ultrasound (US) tidak dapat mendeteksi kelebihan zat besi dan

a
temuan computed tomography (CT) tidak spesifik dan dipengaruhi oleh beberapa variabel perancu. Jika

diketahui dan diobati dini, perkembangan penyakit HH dapat diubah secara signifikan.
rim
Area yang dicakup:Data tentang Hemokromatosis, kelebihan zat besi dan MRI dikumpulkan dengan

menelusuri PubMed.
ite

Komentar ahli:MRI adalah alat yang hebat untuk diagnosis dan pengelolaan kelebihan zat besi. Ini

aman, efektif, dan protokol standar harus dimasukkan dalam algoritme diagnostik pedoman perawatan
D

di masa mendatang.

Kata kunci:Hemokromatosis, MRI, Kelebihan Besi, Penyakit Hati, HFE, Hati, Elastografi
ah

Transien
k
as
N
1. Perkenalan
Hemochromatosis adalah gangguan homeostasis besi yang mengakibatkan penyerapan besi

berlebihan yang menyebabkan kelebihan besi. Sampai saat ini, berbagai penyebab kelebihan zat besi

telah diidentifikasi. Secara umum, keadaan kelebihan zat besi telah dibagi menjadi 3 kelompok, penyebab

bawaan (disregulasi dalam penyerapan zat besi), penyebab sekunder (anemia karena kelebihan zat besi,

kelebihan zat besi parenteral, penyakit hati) dan penyebab lainnya [1, 2]. Hemokromatosis herediter (HH)

adalah gangguan resesif autosomal yang biasanya menyerang orang Kaukasia keturunan Eropa Utara dan

terjadi pada sekitar 1 dari 200-250 orang [1, 3, 4]. Gejala berkembang karena kelebihan zat besi dan

termasuk tes kimia hati yang abnormal, lesu, sakit perut, arthralgia, impotensi, penurunan libido, diabetes

dan gejala gagal jantung [5]. Jika tidak diobati, hemokromatosis dapat menyebabkan cedera hati

berkembang menjadi sirosis atau karsinoma hepatoseluler (HCC). Namun, deteksi dini dan pengobatan

a
HH dapat mengubah perjalanan penyakit secara signifikan dan bahkan berpotensi menghilangkan risiko

HCC [1, 5].

rim
2. Dasar genetik hemokromatosis dan penyebab kelebihan zat besi lainnya
ite
Pada tahun 1996, gen HFE diidentifikasi oleh Feder et al sebagai penyebab hemokromatosis
herediter [6]. Mutasi missense guanin ke adenin (G ke A) pada posisi nukleotida 845 dalam urutan
gen menyebabkan substitusi tirosin (Y) untuk sistein (C) pada posisi 282 dalam urutan asam amino
D

(AA) [6, 7]. HomozigotC282Y cacat gen terdiri dari sekitar 80-85% pasien dengan hemokromatosis
herediter [5]. Mutasi ini menghasilkan bentuk mutan dari protein HFE yang mengalami penurunan
ekspresi permukaan sel dan mengalami degradasi yang dipercepat yang selanjutnya menyebabkan
ah

kelebihan zat besi [7]. Mekanisme pasti bagaimana mutasi HFE menyebabkan kelebihan zat besi tidak
sepenuhnya dijelaskan tetapi beberapa teori akan dibahas lebih lanjut di bagian patogenesis makalah
k

ini. Dua mutasi lain pada gen HFE juga telah diidentifikasi. Yang pertama adalah perubahan sitosin
menjadi guanin (C ke G) pada posisi nukleotida 187 yang menyebabkan substitusi asam aspartat (D)
as

pada posisi 63 dalam urutan AA untuk histidin(H63D) [7]. Kedua karena sistein (C) tersubstitusi serin
(S) pada posisi 65(S65C) dalam urutan AA. Cacat gen tambahan ini biasanya tidak terlibat dalam
N

kelebihan zat besi kecuali digabungkan bersama dengan mutasi C282Y yang membentuk senyawa
heterozigot.(yaitu C282Y/H63D atau C282Y/S65C) atau bersamaan dengan alasan sekunder kelebihan
zat besi seperti penyakit hati kronis [1]. Penetrasi gen C282Y homozigot bervariasi dan dengan
demikian tidak semua orang dengan genotipe akan memiliki ekspresi fenotipik [8,
9]. Penetrance lebih tinggi pada laki-laki dan homozigot C282Y dari anggota keluarga yang terkena HH [5].

Penyebab kelebihan zat besi yang tidak berhubungan dengan HFE meliputi mutasi pada gen

hepcidin (HAMP) dan hemojuvelin (HJV) (Hemochromatosis tipe 2), gen transferrin receptor 2 (TFR2)

(Hemochromatosis tipe 3), gen ferroportin (SLC40A1) (Hemochromatosis tipe 4) , gen rantai berat feritin 1

(FTH1) (Hemochromatosis tipe 5), serta kelebihan zat besi Afrika yang diduga disebabkan oleh perubahan

fungsional kecil pada gen ferroportin [1, 2]. Penyebab sekunder dari kelebihan zat besi termasuk anemia

yang mengandung zat besi seperti talasemia, anemia sideroblastik, anemia hemolitik, anemia aplastik,

anemia responsif piridoksin, defisiensi piruvat kinase, serta transfusi sel darah merah yang berlebihan,

suntikan besi-dekstran dan hemodialisis jangka panjang. . Penyakit hati kronis seperti hepatitis B dan C,

penyakit hati alkoholik, penyakit hati berlemak nonalkohol (NAFLD), dan porphyria cutanea tarda (PCT) juga

a
terlibat sebagai penyebab sekunder dari kelebihan zat besi. Penyebab lain dari kelebihan zat besi termasuk

kelebihan zat besi neonatal, aceruloplasminemia, dan atransferrinemia kongenital [1].

rim
3. Patogenesis
ite

Zat besi dipelihara dengan hati-hati di dalam tubuh melalui berbagai mekanisme dan proses berbeda

yang menyeimbangkan penyerapan, pengaturan, pemanfaatan, dan ekskresinya. Empat jenis sel utama yang

terlibat dalam homeostasis besi adalah enterosit duodenum (penyerapan), prekursor eritroid (pemanfaatan),
D

makrofag retikuloendotelial (penyimpanan dan daur ulang), dan hepatosit (penyimpanan) [2]. Besi tubuh normal

dipertahankan sekitar 40 mg Fe/kg berat badan pada wanita dan 50 mg Fe/kg pada pria [10, 11]. Besi total tubuh
ah

terkandung dalam hemoglobin, mioglobin, terikat pada enzim, atau disimpan dalam tubuh sebagai feritin [12].

Zat besi dikeluarkan dari tubuh melalui pengelupasan sel usus dan kulit, serta menstruasi pada wanita [11].

Jumlah darah yang hilang melalui pengelupasan sel sangat minim dan dengan demikian tidak efektif dalam
k

mengontrol keadaan kelebihan zat besi.

as

Sekitar 1-2 mg zat besi diserap oleh enterosit pada membran apikal setiap hari. Sebagaimana
N

dirinci dalam Gambar 1, besi diambil oleh divalent metal transporter 1 (DMT1) dan dipindahkan melalui sel

ke permukaan basolateral. Besi kemudian dipindahkan dari enterosit ke dalam sirkulasi melalui transporter

ferroportin. Begitu berada di sirkulasi, besi bebas terikat pada transferrin. Transferin mengangkut besi ke

berbagai area tubuh seperti hepatosit di mana ia disimpan sebagai feritin atau prekursor eritroid di mana

ia digunakan untuk sintesis heme. Kelebihan zat besi, (yaitu zat besi yang tidak dapat disimpan sebagai

ferritin atau terikat pada transferin)

akan berikatan dengan senyawa dengan berat molekul rendah seperti sitrat dan dikenal sebagai non-

transferrin bound iron (NTBI). NTBI siap diambil oleh sel-sel tertentu termasuk kardiomiosit, sel pulau

pankreas dan hepatosit. Jenis besi labil berlebih ini diperkirakan berkontribusi pada kerusakan sel yang

dimediasi oksidatif [2, 12, 13].

Hepcidin, peptida asam amino 25 fase akut tipe II yang diproduksi oleh hepatosit, telah

diidentifikasi sebagai pengatur utama homeostasis besi dan hormon pengatur besi utama [1, 2, 14].

Hepcidin awalnya diidentifikasi sebagai peptida antimikroba, namun aktivitas antimikroba sebenarnya

membutuhkan konsentrasi yang jauh lebih tinggi daripada yang diamati dalam sirkulasi manusia [2].

Tugas utama hepcidin adalah menghambat penyerapan besi dengan mengikat ferroportin pada

permukaan enterosit basolateral dan menginduksi degradasinya melalui lisosom [15]. Hal ini

menyebabkan penurunan penyerapan besi dari enterosit ke dalam sirkulasi [2, 14].

a
Banyak jalur yang berbeda, beberapa di antaranya masih dijelaskan, dengan hati-hati mengatur
rim
ekspresi hepcidin [2, 14]. Saat ini ada empat jalur yang diketahui terlibat dalam mengatur ekspresi hepcidin

(Gambar 2). Jalur pertama tidak sepenuhnya dipahami dan melalui erythropoiesis. Hal ini mendalilkan,

bahwa ketika erythropoiesis meningkat, seperti karena erythropoietin, hemolisis, atau proses
ite
mengeluarkan darah, sumsum tulang menghasilkan faktor diferensiasi pertumbuhan 15 (GDF-15) dan

homolog protein gastrulasi memutar 1 (TWSG1) yang menghambat ekspresi hepcidin, mungkin melalui

jalur BMP/SMAD [2, 14]. Hasil akhir dari jalur ini memungkinkan lebih banyak penyerapan zat besi yang
D

dibutuhkan untuk sintesis heme. Jalur kedua juga belum sepenuhnya dipahami dan bekerja melalui status

besi. Ada dua mekanisme dalam jalur ini. Yang pertama melalui simpanan besi di hati dan yang kedua

melalui sirkulasi besi. Peningkatan simpanan besi hati menyebabkan ekspresi molekul pensinyalan
ah

ekstraseluler autokrin bone-morphogenetic protein-6 (BMP-6) yang berinteraksi dengan reseptor BMP

hepatosit dan menginduksi pensinyalan melalui protein kaskade SMAD untuk menginduksi ekspresi
k

hepcidin. Proses ini ditingkatkan oleh hemojuvelin, yang merupakan koreseptor BMP [2, 14]. Kelebihan zat

besi dalam sirkulasi dalam bentuk diferritransferrin (Tf-Fe2) berikatan dengan transmembran transferin 1
as

(TFR1) dan transferrin 2 (TFR2) reseptor seluler hati [2, 14]. HFE adalah kompleks histokompatibilitas utama

kelas I (MHC) yang tampaknya bekerja bersama dengan TFR2 untuk menginduksi ekspresi hepcidin [14, 16].
N

Seperti yang dipahami saat ini, HFE membentuk kompleks protein-protein dengan TFR1. Saat Tf-Fe2

berikatan dengan TFR1, melepaskan HFE, yang kemudian bergabung dengan TFR2 dan melalui jalur SMAD

menginduksi ekspresi hepcidin [2, 17]. Jadi, dalam kasus di mana ada mutasi pada protein HFE seperti pada

HH, protein hepcidin tidak diekspresikan dengan baik sehingga memungkinkan penyerapan zat besi yang

tidak terkendali dan menyebabkan kelebihan zat besi. Ada hasil yang tidak konsisten dalam hal jika
Jalur TFR1 juga menggunakan jalur ERK/MAPK sebagai bagian dari kaskade pensinyalannya [14]. Jalur ketiga

dalam ekspresi hepsidin adalah melalui tekanan oksigen. Selama masa hipoksia, hypoxia inducible factor (HIF)

meningkatkan ekspresi matriptase-2 dan furin. Matriptase-2 memotong hemojuvelin dari permukaan sel dan

mencegahnya bekerja dengan baik sebagai ko-reseptor untuk kompleks BMP sehingga menghambat ekspresi

hepcidin. Furin bekerja dengan membelah hemojuvelin yang menciptakan bentuk terlarut yang bertindak sebagai

umpan BMP-6 sehingga menghambat pensinyalan BMP/SMAD juga [2, 14]. Jalur ini tampaknya logis karena pada

saat hipoksia tubuh ingin membuat lebih banyak sel darah merah untuk mendistribusikan oksigen; dengan

demikian, membutuhkan lebih banyak zat besi. Jalur keempat adalah melalui peradangan. Selama peradangan

atau infeksi, sitokin interleukin-6 inflamasi (IL-6) diregulasi dan berikatan dengan reseptor IL-6 yang menginduksi

ekspresi hepcidin melalui jalur JAK/STAT. Mekanisme ini diyakini menghambat penyerapan zat besi yang juga akan

digunakan oleh bakteri tertentu untuk berkembang [2, 14].

a
rim
Pada tahun 2014, Kautz et al [18] menemukan hormon baru yang terlibat dalam menekan hepcidin. Dia

dikenal sebagai erythroferrone dan merupakan anggota superfamili TNF-α Fam132b. Faktor-faktor seperti

anemia merangsang eritropoiesis yang menyebabkan ginjal memproduksi eritropoietin dalam jumlah yang

tinggi. Eritropoietin kemudian merangsang eritroblas untuk meningkatkan konsentrasi eritroferon. Hormon
ite

eritroferron bekerja di hati untuk menekan kadar hepsidin sehingga meningkatkan penyerapan zat besi

sehingga dapat digunakan untuk eritropoiesis. Menariknya, erythroferrone juga sedang dipelajari untuk

menentukan perannya dalam thalassemia intermedia [18]. Peran penuh yang dimainkannya dalam homeostasis
D

besi dan faktor-faktor yang mengatur produksinya masih dijelaskan, namun sangat membantu dalam

menambahkan potongan lain ke teka-teki rumit ini.

ah

Disregulasi sumbu hepcidin-ferroportin biasanya merupakan penyebab sebagian besar

gangguan kelebihan zat besi. Seperti dijelaskan di atas, hepcidin adalah protein kunci yang
k

mengatur penyerapan zat besi. Jalur kedua dalam menginduksi ekspresi hepcidin bergantung
pada protein HFE. Oleh karena itu, mutasi pada protein HFE (seperti pada HH) menyebabkan
as

lebih sedikit ekspresi hepcidin dan memungkinkan penyerapan zat besi yang tidak terkontrol
dan kelebihan zat besi. Setelah zat besi diserap dan dilepaskan ke dalam sirkulasi melebihi
N

jumlah yang dapat dibawa oleh transferrin, NTBI akan muncul di sirkulasi dan diambil oleh sel-
sel rentan yang menyebabkan cedera oksidan [2, 13]. Awalnya, besi disimpan ke dalam sel
parenkim, namun kemudian dalam perkembangan penyakit; besi mulai menumpuk di sel
retikuloendotelial. Namun, dalam keadaan kelebihan zat besi transfusional,
 Deposisi besi hati dalam bentuk hemosiderin awalnya mempengaruhi hepatosit periportal (zona

1) seiring dengan berlanjutnya deposisi besi; menyebar ke hepatosit midzonal (zona 2) dan centrilobular

(zona 3), serta ke dalam epitel bilier [7]. Penyakit penyerta seperti diabetes, hepatitis B dan C kronis,

penyakit hati alkoholik, dan NAFLD dapat bertindak sebagai kofaktor, mempotensiasi kerusakan hati lebih

lanjut sehubungan dengan kelebihan zat besi [1, 20]. Keadaan kelebihan zat besi juga ditemukan

meningkatkan kerentanan terhadap infeksi dari Listeria monocytogenes, Vibrio vulnificus dan Yersinia

enterocolitica. Bakteri ini bersifat sideroforik (suka zat besi) dan tumbuh subur dalam keadaan zat besi

tinggi [21, 22, 23]. Selain itu, tampaknya kelebihan zat besi menyebabkan berkurangnya fagositosis

makrofag Listeria [21].

4. Presentasi klinis

a
Hemochromatosis bermanifestasi dengan banyak gejala non-spesifik dan dapat
rim
dipertimbangkan pada pasien dengan tes kimia hati yang abnormal, kelelahan, nyeri perut kuadran

kanan atas, arthralgia, chondrocalcinosis, impotensi, penurunan libido, diabetes dan gejala gagal jantung

[5]. Gejala-gejala berikut ditemukan dalam penelitian terhadap 251 pasien yang didiagnosis dengan HH

dan (dalam urutan prevalensi yang menurun): kelainan kimiawi hati, kelelahan, hiperpigmentasi kulit,
ite

diabetes (diabetes perunggu), artralgia yang biasanya memengaruhi 2tdan 3rd

sendi metacarpophalangeal (MCP), impotensi pada pria, dan kelainan elektrokardiografi [24].

Hemokromatosis yang tidak diobati dapat menyebabkan penyakit hati kronis, fibrosis hati, sirosis,
D

karsinoma hepatoseluler (HCC), kardiomiopati, aritmia, hipogonadisme, disfungsi hipofisis, dan gagal

jantung kongestif [1, 5]. Penyakit hati dari HH disebabkan oleh deposisi besi yang berlebihan ke dalam
ah

hepatosit melalui NTBI yang akhirnya menyebabkan fibrosis dan sirosis [25, 26].
k

5. Keterbatasan metode yang ada untuk evaluasi besi

Sebelum penemuan gen HFE, HH didiagnosis melalui biopsi hati [5]. Biopsi hati memberikan
as

konsentrasi besi hati (HIC) dan memungkinkan analisis arsitektur hati yang dapat membantu menentukan

apakah penyakit telah berkembang menjadi sirosis. Setelah penemuan mutasi HFE, analisis genetik
N

menjadi tes diagnostik pilihan. Namun, analisis genetik HFE dan skrining pasien menunjukkan ekspresi

fenotip HH pada tingkat HIC yang jauh lebih rendah sehingga tidak jelas apakah pasien ini memang

kelebihan zat besi. Dengan demikian, pengujian HFE bersama dengan saturasi transferin (TS) dan feritin

menjadi pilihan yang lebih disukai untuk mendiagnosis HH [1]. Beberapa penelitian telah menunjukkan

bahwa pada HH, kadar feritin di atas 1000 μg/L memiliki peningkatan risiko komplikasi hati kronis [27, 28].

Sebuah studi homozigot C282Y tanpa gejala menemukan a

prevalensi sirosis sebagai 5,6% pada laki-laki dan 1,9% pada wanita. Kadar feritin serum >1000 µg/L memiliki

sensitivitas 100% dan spesifisitas 70% dalam mengidentifikasi subyek sirosis [29].

Sayangnya, feritin memiliki keterbatasan. Ferritin adalah reaktan fase akut dan dengan demikian

dapat meningkat pada keadaan inflamasi. Selain itu, feritin dapat meningkat karena alasan lain termasuk

alkoholisme dan sindrom metabolik [25, 30]. Satu studi untuk lebih memperjelas sensitivitas feritin diukur

HIC dengan metode Gandon [31] dan membandingkan hasilnya dengan kadar feritin. Peradangan diukur

melalui tingkat sedimentasi eritrosit (ESR), protein c-reaktif (CRP) dan peningkatan sel darah putih. Studi ini

menemukan bahwa ferritin tidak sensitif pada keadaan inflamasi untuk menentukan kelebihan besi [30].

Kadar feritin serum juga menunjukkan bukan indikasi konsentrasi besi hepatik atau total simpanan besi

tubuh [32].

a
Keterbatasan biopsi hati meliputi sifat invasif dan risiko komplikasi [11, 33, 34]. Komplikasi
biopsi hati termasuk perdarahan pada tingkat 1-6% dan kematian kurang dari 1:10.000 subyek [35].
rim
Selain itu, pengendapan besi yang heterogen di seluruh hati menghasilkan kesalahan pengambilan
sampel dan koefisien variabilitas variasi yang tinggi [36, 37].
ite

6. Metode pencitraan untuk deteksi dan kuantifikasi besi hati

Toksisitas deposisi besi hati yang mapan, risiko perkembangan penyakit hati dan HCC
D

dan keterbatasan biopsi hati menggarisbawahi pentingnya biomarker non-invasif dari

kuantifikasi besi hati. Karena konsentrasi besi hepatik (HIC; mg Fe/g jaringan hati kering) telah
ah

terbukti sebagai pengganti dari total simpanan besi tubuh, maka penilaian hati berbasis
pencitraan non-invasif sangat ideal untuk memberikan informasi ini [10]. MRI telah muncul
sebagai modalitas pencitraan standar referensi untuk deteksi dan kuantifikasi deposisi besi hati,
k

karena USG (US) tidak dapat mendeteksi kelebihan besi dan temuan tomografi (CT) yang
as

dihitung tidak spesifik dan dipengaruhi oleh beberapa variabel perancu [11, 31, 38, 39, 40, 41,
42]. Selain itu, metode berbasis MRI dapat digunakan untuk memantau respons terhadap terapi.
N
6.1 MRI

MRI sangat sensitif terhadap keberadaan deposisi besi hati karena ketidakhomogenan medan
magnet lokal yang disebabkan oleh efek paramagnetik dari hemosiderin mengakibatkan penurunan
intensitas sinyal di parenkim hati [43]. Nilai T2 dari jaringan tertentu didefinisikan sebagai konstanta
waktu untuk peluruhan magnetisasi transversal karena interaksi atom atau molekul. Nilai T2* dari
jaringan tertentu adalah "T2 yang diamati", yang mencerminkan kombinasi sifat T2 yang sebenarnya
dan ketidakhomogenan medan magnet. Spin echo (SE) dan gradient echo (GRE) T2-weighted
sequence rentan terhadap fenomena ini, dari mana pengukuran waktu relaksasi transversal (masing-
masing T2 dan T2*) hati dapat diukur untuk mengevaluasi zat besi. T2 dan T2* diubah menjadi
kebalikannya R2 (R2= 1000/T2) dan R2* (R2*= 1000/T2*) untuk meningkatkan rentang nilai dinamis.

a
Ferritin dan hemosiderin mempersingkat waktu relaksasi hati T2* dan T2 dan akibatnya,
meningkatkan nilai R2* dan R2; Nilai R2 dan R2* paling dipengaruhi oleh adanya zat besi di hati [44].
rim
Teknik berbasis MRI untuk menilai konsentrasi besi hati semakin banyak digunakan dan
diklasifikasikan ke dalam rasio intensitas sinyal (SIR) dan metode relaksasi (R2 dan R2*). Metode SIR
ite

dilakukan dengan urutan spin echo (SE) atau gradient echo (GRE), dan pengukuran diperoleh dengan
mengambil rasio intensitas sinyal (SI) hati dengan intensitas sinyal organ/jaringan referensi yang
tidak menumpuk zat besi (seperti lemak, otot atau udara) menggunakan analisis wilayah kepentingan
D

(ROI) [45]. Metode yang dikembangkan oleh Gandon et al di University of Rennes, Prancis, adalah
metode SIR yang paling banyak digunakan dan dilakukan dengan memperoleh beberapa akuisisi
ah

urutan GRE tahan napas, menggunakan sudut flip variabel dan TE yang berbeda, sambil menjaga
waktu untuk pengulangan ( TR) konstanta [31]. Besi hati kemudian dapat diukur dari gambar yang
dihasilkan karena perbedaan bobot T1 dan T2*. Analisis ROI lobus kanan hati dan otot paraspinal
k

kemudian dilakukan untuk menghasilkan rasio intensitas sinyal hati/otot yang berbeda pada setiap
as

akuisisi pencitraan. ROI besar diukur pada irisan yang sama pada hati dan otot paraspinal untuk
setiap akuisisi pencitraan. Memanfaatkan algoritme khusus, nilai pengukuran ROI dari setiap akuisisi
gambar digunakan untuk menghitung estimasi HIC (https://imagemed.univrennes1.fr/en/mrquantif/
N

overview.php ) [46]. Metode ini dikalibrasi untuk platform pemindaian MRI dengan kekuatan medan
hingga 1,5T, dan baru-baru ini, hingga 3T. Metode Gandon telah divalidasi terhadap histopatologi dan
telah menunjukkan akurasi yang tinggi untuk kuantifikasi besi [31]. Dalam penelitian terpisah, metode
Gandon menunjukkan korelasi yang lebih kuat dengan relaksasi R2
(R=0,927, p=<0,001) dibandingkan relaksasi R2 dan R2* (R=0886, p<0,001) [47]. Sebagai catatan, metode Gandon

dibatasi oleh rentang dinamis dan tidak dapat mengkuantifikasi nilai HIC lebih besar dari 20,9 mg/g, yang

karenanya tidak mencakup seluruh rentang kadar besi hepatik yang relevan secara klinis [48].

Penilaian kelebihan zat besi menggunakan metode relaxometry didasarkan pada penurunan waktu

relaksasi T2 atau T2* yang diinduksi di hati karena sifat paramagnetik besi, seperti dibahas di atas. Tingkat

relaksasi T2 atau T2* ini sebanding dengan jumlah zat besi dan mengakibatkan penurunan intensitas sinyal

di hati. Relaksometri R2 atau T2 dilakukan menggunakan akuisisi spin echo (SE) dengan peningkatan TE dan

dianggap memiliki kemampuan untuk mengatasi beberapa tantangan teknik SIR [11]. R2 dapat

diperkirakan dari peluruhan intensitas sinyal dari gambar yang diperoleh di beberapa TE menggunakan

pemasangan model mono-eksponensial atau bieksponensial dari kurva peluruhan intensitas sinyal.

a
Relaksometri R2 untuk kuantifikasi besi hati diperkenalkan oleh St Pierre et al, di mana urutan pulsa gema
rim
tunggal digunakan dengan penggunaan jarak gema pendek, dan terbukti memiliki tingkat sensitivitas dan

spesifisitas yang tinggi bahkan pada ambang batas HIC yang tinggi [49]. Metode ini menggunakan lima

rangkaian pernapasan bebas gema spin berbobot T2 dengan peningkatan TE dan TR konstan. Selanjutnya,

St Pierre et al telah mengembangkan layanan untuk menghitung T2 untuk tujuan klinis (www.ferriscan.com
ite

) [50], yang saat ini disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA) AS dan memerlukan validasi phantom

eksternal dan analisis data terpusat [49, 51].

D

Metode multiecho R2* relaxometry, menggunakan urutan GRE, telah muncul sebagai
teknik yang cepat dan memungkinkan dan memungkinkan cakupan seluruh hati tanpa artefak
ah

gerak dalam sekali menahan napas [11]. Metode ini mengukur laju relaksasi transversal R2*
jaringan hati yang efektif melalui penilaian peluruhan sinyal eksponensial yang terlihat pada
k

multi-echo gradient echo dan telah menunjukkan sensitivitas dan spesifisitas yang sangat baik
untuk deteksi dan kuantifikasi besi hati [43, 52, 53]. Dalam studi oleh Wood et al, HIC dikalibrasi
as

ke R2* hati pada 20 pasien Thalassemia atau penyakit sel sabit dan menunjukkan koefisien
korelasi yang sangat baik sebesar 0,97 (batas persetujuan −46% hingga 44%). Studi ini juga
N

menunjukkan bahwa nilai R2 dan R2* untuk estimasi HIC sebagian besar dapat dibandingkan,
walaupun manfaat metode R2* adalah akuisisi citra yang lebih cepat [54].
6.2 teknik MRI
Di institusi kami, kuantifikasi besi hepatik dilakukan secara rutin pada sistem MRI 1,5T

menggunakan kumparan tubuh array bertahap. 3T MRI belum secara rutin digunakan secara klinis untuk

aplikasi ini, karena metode multi-gema T2* GRE umumnya kurang presisi pada kekuatan medan yang lebih

tinggi karena peluruhan sinyal yang cepat, terutama dalam pengaturan kelebihan besi yang masif (HIC

>25mg Fe/ g berat kering) [57, 58]. Ini tetap menjadi topik penyelidikan yang sedang berlangsung.

Parameter urutan representatif dari 1.5T Siemens Aera (Siemens Healthineers, Erlangen, Jerman) dijelaskan

di sini. Kekuatan gradien adalah 33 mT/m untuk pencitraan berbobot T2*, urutan aksial gradientrecall echo

(GRE) multiecho T2* tahan napas dilakukan sebelum injeksi kontras menggunakan 12 TE. Parameter

pemindaian adalah sebagai berikut: TR (time to repetisi) 253; TE (waktu bergema) 1.24, 3.06, 4.94, 6,82, 8,70,

10,58, 15,00, 20,00, 25,00, 30,00, 35,00 dan 40,00 milidetik; sudut balik 12°; ketebalan irisan, 8 mm; ukuran

a
matriks, 128 x 128; bidang pandang, 400 x 300 mm; jumlah sinyal yang diperoleh, 1; lebar pita, 1560 Hz/

piksel; 4 irisan diperoleh melalui pertengahan hati; dan total waktu akuisisi, 16 detik. Kisaran TE yang dipilih
rim
untuk protokol sekuens berbobot T2* multi-gema kami mencakup TE yang lebih panjang, yang terpanjang

lebih besar dari nilai T2* hati normal, yang dilaporkan dalam penelitian sebelumnya lebih besar dari 24

milidetik pada 1,5T [43, 59 , 60].

ite
D

6.3 Pemrosesan dan analisis citra

Nilai T2* paling sering dihitung sebagai kemiringan kecocokan monoeksponensial dari log
alami intensitas sinyal versus TE. Kebalikan dari T2* adalah R2* (R2* = 1/ T2* x 1000). Peta T2*
ah

berbasis Voxel dihasilkan oleh pemindai MRI. Peta T2* adalah ulasan kualitatif untuk heterogenitas
pengendapan besi. Irisan peta T2* di tengah hati pada tingkat vena portal dipilih untuk pengukuran
k

wilayah minat (ROI). Irisan aksial di dekat kubah hati biasanya dikecualikan karena risiko artefak
kerentanan dari udara dalam pengukuran dampak paru yang berdekatan. Beberapa ROI berukuran
as

sekitar 2–3 cm2di parenkim hati ditempatkan untuk mengukur intensitas sinyal di lobus kanan, dari
mana pengukuran rata-rata diperoleh. Di pusat kami, tingkat keparahan pengendapan besi hati yang
N

diukur dengan nilai T2* diinterpretasikan berdasarkan nilai ambang yang ditetapkan oleh Chandarana
et al, dengan pengendapan besi ringan sesuai dengan nilai T2* kurang dari 24 milidetik,
pengendapan besi sedang kurang dari 21 milidetik dan pengendapan besi yang parah kurang dari 14
milidetik [43]. Rata-rata nilai T2* untuk semua ROI kemudian dapat dirata-ratakan dan diubah menjadi
nilai R2* untuk menghitung HIC. Di institusi kami, nilai R2* dievaluasi menggunakan kurva kalibrasi
yang diterbitkan oleh
Wood et al, di mana R2* diplot sebagai fungsi HIC yang dibiopsi, untuk mendapatkan
estimasi konsentrasi besi hepatik (mg/g berat kering hati) [54].

6.4 Keterbatasan

Sementara teknik multiecho relaxometry MRI non-invasif, cepat dilakukan, dan akurat, ada

beberapa keterbatasan. Meskipun teknik yang diterbitkan untuk melakukan kuantifikasi besi hati, batasan

umum dari semua metode ini adalah variabilitas pengukuran karena nonstandardisasi dan kurangnya

konsensus mengenai parameter akuisisi urutan MRI, metode analisis dan platform MRI [11, 49].

Pengukuran T2* dan R2* dibingungkan oleh kebisingan, lemak hati bersamaan, dan variasi medan magnet

latar belakang. Pembaur ini dapat mengakibatkan variabilitas dalam pengukuran [11]. Selain itu,

a
keterbatasan metode yang dijelaskan oleh Wood et al adalah bahwa kuantifikasi linieritas telah dibuktikan

hanya sampai HIC sebesar 32,9 mg besi/g berat kering. Ada kemungkinan bahwa linearitas hubungan
rim
antara R2* dan HIC tidak dipertahankan pada rentang HIC yang lebih tinggi karena waktu gema (TEs) yang

digunakan untuk pengukuran mungkin terlalu lama untuk mengukur peluruhan sinyal peluruhan sinyal

ultra cepat [53]. Mungkin perlu dalam kasus ini untuk menggunakan urutan dengan waktu gema pertama
ite
yang sangat pendek [61].
D

6.5 Nilai tambahan MRI

Pemeriksaan MRI yang komprehensif juga dapat memberikan informasi penting tambahan
ah

mengenai keberadaan dan tingkat keparahan fibrosis dan sirosis hati, steatosis, hipertensi portal, dan

mengevaluasi HCC. Telah ditetapkan bahwa fibrosis hati dan peradangan umum terjadi pada pasien

dengan kelebihan zat besi [62, 63]. Magnetic resonance elastography (MRE), yang menggunakan propagasi
k

gelombang geser mekanis dalam jaringan untuk menghitung pengukuran kekakuan jaringan, telah

muncul sebagai metode pencitraan pilihan untuk mendeteksi dan menentukan stadium fibrosis hati [64,
as

65, 66, 67, 68]. Dalam studi prospektif baru-baru ini terhadap 60 pasien, MRE menunjukkan korelasi

tertinggi (r-0,66, p<0,001) dan kinerja diagnostik (AUC 0,94) untuk deteksi fibrosis hati lanjut (>F3) dan
N

sirosis dibandingkan dengan metode MRI lainnya seperti sebagai MRI kontras-ditingkatkan dinamis (DCE-

MRI), difusi-weighted imaging (DWI), elastografi transien berbasis ultrasound (TE) dan penanda serum [64].

Keterbatasan MRE diperoleh dengan menggunakan urutan gradient recalled echo (GRE) adalah kegagalan

urutan karena adanya deposisi besi hati [69]. Penggunaan rangkaian spin echo echo-planar imaging (SE-

EPI) magnetic resonance elastography (MRE) telah menunjukkan kualitas gambar yang sangat baik dan

penurunan tingkat kegagalan akibat deposisi besi hati.

dan, oleh karena itu, merupakan alternatif yang masuk akal untuk akuisisi urutan MRE [70]. Steatosis hati

dan deposisi besi berlebih saat ini dapat hidup berdampingan, namun, interaksi kompleks di antaranya

tidak sepenuhnya dicirikan. Metode MRI lanjutan dapat mendeteksi dan mengukur steatosis bersamaan

pada pasien dengan kelebihan zat besi hati dengan akurasi tinggi dan reproduktifitas [71] (Gambar 3).

Manifestasi hipertensi portal, termasuk varises, splenomegali, dan asites, mudah diidentifikasi di MRI.

Diagnosis karsinoma hepatoseluler paling sering adalah diagnosis pencitraan berdasarkan CT atau MRI

dengan kontras, dengan karakteristik peningkatan hipervaskular, pencucian fase vena porta dan

penampilan pseudokapsul. MRI telah muncul sebagai modalitas pencitraan pilihan untuk diagnosis HCC,

menunjukkan sensitivitas per lesi yang secara signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan CT dalam meta-

analisis baru-baru ini [80% (95% CI: 68%, 88%) vs. 68% (95% CI: 58%, 76%), p = 0,0023 ] [72]. Modalitas

pencitraan cross sectional seperti MRI menawarkan toko “satu atap” untuk penilaian zat besi hati, lemak,

a
fibrosis/sirosis, hipertensi portal dan HCC.

rim
Metode lain yang dapat dipertimbangkan adalah penggunaan transient elastography (TE). TE
adalah metode non-invasif, cepat, dapat direproduksi, dan mudah untuk menilai fibrosis hati. Telah
dipelajari untuk mendeteksi fibrosis pada banyak penyakit hati termasuk, NAFLD, penyakit hati
ite

alkoholik, Hepatitis B dan Hepatitis C [73, 74]. TE menggunakan ultrasonografi untuk mengukur
kecepatan gelombang mekanik saat berdenyut melalui hati. Hasil dilaporkan dalam kilopascal (kPa).
Kecepatan gelombang berdenyut berkorelasi dengan kekakuan jaringan. Jaringan yang lebih kaku
D

mempersulit gelombang untuk melewatinya sehingga menyebabkan tekanan yang lebih tinggi [75,
76]. Fibrosis diukur dari F0 sampai F4 dengan F0 normal, F1 fibrosis ringan, F2 fibrosis sedang, F3
ah

fibrosis berat dan F4 sirosis atau fibrosis lanjut [76]. Apa pun di atas level F2 dianggap sebagai fibrosis
signifikan [76]. Sebuah metaanalisis dari sembilan studi yang melibatkan TE menunjukkan akurasi
dalam mendiagnosis fibrosis F4 dengan sensitivitas 87% dan spesifisitas 91% [77]. Fibrosis F2-4
k

menunjukkan sensitivitas 70% dan spesifisitas 84% [77]. Ada beberapa penelitian yang menilai
as

penggunaan TE pada HH [78, 79]. Satu studi menunjukkan bahwa itu dapat diandalkan dalam
mendiagnosis pasien fibrosis dengan HH [78]. Studi lain menunjukkan bahwa pada pasien dengan HH
yang menjalani biopsi hati dan TE, TE mampu mendiagnosis fibrosis parah pada 61% pasien. Hasil TE
N

6,3 kPa atau kurang efektif mengecualikan fibrosis hati berat dan hasil TE 13,1 kPa atau lebih
dipastikan fibrosis parah [79]. Kelemahan dari TE adalah bahwa hampir satu dari lima kasus memiliki
pengukuran kekakuan hati yang tidak dapat diinterpretasikan karena obesitas, lingkar pinggang yang
besar dan teknik/pengalaman operator [80].
7. Pendekatan klinis untuk deteksi dan diagnosis hemokromatosis
Pada pasien dengan gambaran klinis yang mencurigakan, kelainan tes kimia hati, atau riwayat

keluarga HH, diagnosis hemokromatosis harus ditegakkan. Kerabat tingkat pertama pasien dengan HH harus

menjalani pengujian gen HFE dan analisis feritin/TS secara simultan. Heterozigot C282Y dan H63D dapat

diyakinkan bahwa mereka tidak berisiko mengalami kelebihan zat besi kecuali jika dikaitkan dengan penyebab

lain dari cedera hati [1]. Pada pasien yang tidak memiliki riwayat HH dalam keluarga, pengujian awal harus

difokuskan untuk memperoleh tingkat kejenuhan feritin dan transferrin (algoritma 1). Jika TS <45% dan ferritin

normal maka kelebihan zat besi pada dasarnya disingkirkan. Jika TS

> 45% dan feritin meningkat (di atas 150 μg/L pada wanita dan 200 μg/L pada pria), maka analisis mutasi HFE harus dilakukan [1]. Jika pasien memiliki mutasi C282Y homozigot dan TS dan feritin

meningkat tetapi di bawah 1000 μg/L, dan tidak ada indikasi penyakit hati, diagnosis HH dibuat dan pasien dapat menjalani proses mengeluarkan darah terapeutik tanpa pemeriksaan

a
kandungan besi lebih lanjut. Berdasarkan pedoman American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) saat ini, jika pengujian HFE positif untuk homozigositas C282Y dan feritin serum

rim
lebih besar dari 1000 μg/L atau ada peningkatan kimia hati, pasien harus menjalani biopsi hati untuk penentuan HIC dan histopatologi dan kemudian menjalani proses mengeluarkan darah [1].

Jika pengujian HFE menunjukkan heterozigositas majemuk atau mutasi non-C282Y dan pasien memiliki ferritin dan TS tinggi, kami menyarankan untuk melakukan evaluasi lebih lanjut dengan

MRI. Jika MRI menampilkan kandungan besi hati dan limpa yang tinggi maka kemungkinan dari transfusi kelebihan besi atau penyakit hematologi lainnya dan pengobatan akan dilakukan

dengan khelasi besi. Jika tidak ada besi hati maka kemungkinan hiperferritinemia metabolik. Jika ada kelebihan besi hati dan tidak ada kelebihan limpa, maka diagnosis hemokromatosis non-HFE
ite

ditegakkan dan pasien harus menjalani terapi mengeluarkan darah. Jika TS >45% dan ferritin rendah atau normal, langkah selanjutnya dalam evaluasi adalah pengujian gen HFE dan jika negatif

dapat secara rutin memantau kadar feritin. Untuk pasien yang tes HFE-nya positif (mis homozigot C282Y dan heterozigot C282Y/H63D atau C282Y/S65C) kami menyarankan untuk melakukan
D

MRI untuk kuantifikasi besi hati untuk menilai kebutuhan proses mengeluarkan darah. Jika TS normal atau rendah dan terdapat peningkatan kadar feritin, penyebab sekunder peningkatan

feritin harus disingkirkan terlebih dahulu. Penyakit yang berkorelasi dengan peningkatan feritin termasuk gangguan inflamasi (feritin adalah reaktan fase akut), NAFLD, nekrosis sel, sindrom

metabolik, dan penyalahgunaan alkohol. Jika penyebab sekunder hiperferritinemia ditemukan, seseorang harus mengobati gangguan yang mendasarinya. Setelah penyebab sekunder dari
ah

feritin yang tinggi dikesampingkan, adalah wajar untuk melanjutkan dengan MRI untuk mengevaluasi lebih lanjut besi hati dan limpa. Jika TS normal atau rendah dan terdapat peningkatan kadar

feritin, penyebab sekunder peningkatan feritin harus disingkirkan terlebih dahulu. Penyakit yang berkorelasi dengan peningkatan feritin termasuk gangguan inflamasi (feritin adalah reaktan

fase akut), NAFLD, nekrosis sel, sindrom metabolik, dan penyalahgunaan alkohol. Jika penyebab sekunder hiperferritinemia ditemukan, seseorang harus mengobati gangguan yang
k

mendasarinya. Setelah penyebab sekunder dari feritin yang tinggi dikesampingkan, adalah wajar untuk melanjutkan dengan MRI untuk mengevaluasi lebih lanjut besi hati dan limpa. Jika TS
as

normal atau rendah dan terdapat peningkatan kadar feritin, penyebab sekunder peningkatan feritin harus disingkirkan terlebih dahulu. Penyakit yang berkorelasi dengan peningkatan feritin

termasuk gangguan inflamasi (feritin adalah reaktan fase akut), NAFLD, nekrosis sel, sindrom metabolik, dan penyalahgunaan alkohol. Jika penyebab sekunder hiperferritinemia ditemukan,
N

seseorang harus mengobati gangguan yang mendasarinya. Setelah penyebab sekunder dari feritin yang tinggi dikesampingkan, adalah wajar untuk melanjutkan dengan MRI untuk

mengevaluasi lebih lanjut besi hati dan limpa. Jika penyebab sekunder hiperferritinemia ditemukan, seseorang harus mengobati gangguan yang mendasarinya. Setelah penyebab sekunder dari

feritin yang tinggi dikesampingkan, adalah wajar untuk melanjutkan dengan MRI untuk mengevaluasi lebih lanjut besi hati dan limpa. Jika penyebab sekunder hiperferritinemia ditemukan,

seseorang harus mengobati gangguan yang mendasarinya. Setelah penyebab sekunder dari feritin yang tinggi dikesampingkan, adalah wajar untuk melanjutkan dengan MRI untuk

mengevaluasi lebih lanjut besi hati dan limpa.

isi. Berdasarkan temuan MRI, jika T2* hepatik <18 ms dan T2* limpa > 20 ms, seseorang dapat mempertimbangkan

pengujian ceruloplasmin lebih lanjut untuk mengevaluasi aceruloplasminemia. Jika T2* hati adalah

> 18ms, ini secara efektif mengecualikan kelebihan zat besi hati dan evaluasi lebih lanjut untuk mutasi L-

ferritin (feritin rantai ringan) dapat dilakukan untuk mengevaluasi kemungkinan diagnosis sindrom

katarak hiperferritinemia. Jika T2* hepatik <18 ms dan T2* limpa kurang dari 20 md maka gen SLC40A1

dapat dianalisis dan diagnosis penyakit ferroportin dapat dibuat, pada titik mana proses mengeluarkan

darah terapeutik versus menunggu dengan waspada harus diputuskan [1, 2, 5, 25].

8. Pengobatan HH dan kelebihan zat besi sekunder

Perawatan HH standar adalah dengan terapi mengeluarkan darah (veneseksi). Tidak ada uji coba acak

a
yang membandingkan proses mengeluarkan darah versus tidak mengeluarkan darah meskipun satu studi saat
rim
ini sedang dilakukan untuk populasi HFE tertentu [75]. Banyak penelitian menunjukkan perbaikan di area

tertentu setelah proses mengeluarkan darah termasuk mengurangi penyimpanan besi jaringan, meningkatkan

tingkat energi, meningkatkan morbiditas dan mortalitas, meningkatkan fungsi jantung, meningkatkan kontrol

diabetes, mengurangi nyeri perut, mengurangi hiperpigmentasi kulit, normalisasi kimia hati, menghilangkan
ite

risiko HH. HCC terkait (jika besi dihilangkan sebelum perkembangan sirosis), dan pengurangan hipertensi portal

pada pasien dengan sirosis [1, 5, 82, 83]. Satu studi juga menunjukkan penurunan fibrosis hati pada beberapa

pasien setelah proses mengeluarkan darah [84]. Sirosis yang sudah mapan, artropati, dan atrofi testis umumnya
D

tidak membaik setelah proses mengeluarkan darah [1]. Pedoman Asosiasi Eropa untuk Studi Hati (EASL)

menyarankan skrining pasien untuk komplikasi jangka panjang hemokromatosis termasuk artropati, diabetes,
ah

defisiensi endokrin (hipotiroidisme), penyakit jantung, porfiria kutanea tarda, dan osteoporosis sebelum proses

mengeluarkan darah. Pasien dengan sirosis karena HH juga harus diimunisasi terhadap Hepatitis A dan B dan

secara rutin disurvei untuk HCC [5].

k
as

Diperkirakan setiap 500 mililiter (mL) sel darah merah (RBC's) mengandung 200-250 mg zat besi. Pasien

dengan >30 gram besi tubuh total membutuhkan waktu 2-3 tahun untuk secara efektif mengurangi simpanan

besi tubuh [1]. Sesuai pedoman AASLD, sekitar 500 mL atau satu unit darah harus dikeluarkan setiap minggu
N

atau setiap dua minggu untuk mendapatkan target ferritin antara 50-100 μg/L [1]. Sebelum proses

mengeluarkan darah, kadar hematokrit atau hemoglobin (H/H) harus dinilai untuk menghindari penurunan

kadar H/H sebesar >20% dari baseline atau kadar sebelumnya. TS biasanya tetap tinggi sampai semua simpanan

besi menurun, namun kadar feritin umumnya menurun dengan terapi dan dapat digunakan sebagai biomarker

untuk menilai respons terhadap pengobatan. Feritin dan TS

pengujian harus dilakukan lebih sering setelah mendekati tingkat target feritin terapeutik, agar tidak mengurangi

simpanan besi hingga menyebabkan defisiensi besi. Setelah feritin mencapai tingkat target 50-100 μg/L, proses

mengeluarkan darah yang sering harus dihentikan dan proses mengeluarkan darah pemeliharaan harus dimulai.

Beberapa pasien mungkin memerlukan sesi mengeluarkan darah setiap bulan sedangkan yang lain mungkin hanya

memerlukan proses mengeluarkan darah setiap 6-12 bulan [1]. Menariknya, satu penelitian menemukan bahwa pasien

yang memakai inhibitor pompa proton tidak mengakumulasi kembali besi dengan cepat dan membutuhkan lebih sedikit

perawatan mengeluarkan darah [85].

Pasien dengan penyakit jantung lanjut seperti kardiomiopati atau aritmia memiliki peningkatan risiko

kematian mendadak dengan mobilisasi besi yang cepat. Untuk alasan ini, Vitamin C, yang membantu

menyebarkan zat besi ke transferrin, harus dihindari terutama pada pasien yang menjalani proses mengeluarkan

darah [1]. Homozigot C282Y tanpa bukti kelebihan zat besi dapat dipantau setiap tahun dan pengobatan dapat

a
dimulai setelah kadar feritin meningkat atau ada tanda-tanda kelebihan zat besi [5].
rim
Pengobatan keadaan kelebihan zat besi sekunder termasuk proses mengeluarkan darah dalam kasus seperti PCT

[1]. Hepatitis C dan NAFLD adalah area di mana diperlukan lebih banyak penelitian untuk menentukan manfaat proses

mengeluarkan darah. Saat ini ada beberapa penelitian yang menunjukkan perbaikan dalam kimia hati dan resistensi
ite
insulin dari proses mengeluarkan darah pada pasien dengan NAFLD [86, 87, 88]. Namun, uji coba terkontrol acak baru-

baru ini menunjukkan tidak ada manfaat dengan proses mengeluarkan darah untuk pasien sindrom kelebihan beban

besi (DIOS) dismetabolik dalam kontrol glukosa atau kimia hati dan sebenarnya terkait dengan penambahan berat
D

badan [89]. Pengobatan khelasi besi dengan deferasirox atau deferoxamine mesylate direkomendasikan pada keadaan

kelebihan zat besi karena sindrom dyserythropoietic atau anemia hemolitik kronis. Pada pasien tersebut, kadar feritin
ah

tidak mencerminkan beban besi secara akurat dan pilihan lain seperti biopsi hati atau MRI dapat digunakan untuk

menilai kemajuan pengobatan [1].

Erythrocytapheresis adalah teknik yang menghilangkan sel darah merah dan mengembalikan plasma ke
k

pasien. Teknik ini menghilangkan lebih banyak zat besi dalam satu sesi daripada sesi mengeluarkan darah biasa. Sebuah
as

percobaan kecil menunjukkan bahwa erythrocytaphersis pada homozigot C282Y mencapai tingkat ferritin target lebih

cepat daripada kelompok kontrol yang menerima proses mengeluarkan darah standar [90]. Meskipun biayanya lebih
N

mahal daripada proses mengeluarkan darah standar, tidak sering digunakan, dan tidak tersedia, metode ini mungkin

lebih hemat biaya dalam jangka panjang dengan mengurangi jumlah pengambilan darah dan meningkatkan

produktivitas pasien [90]. Metode ini juga telah terbukti aman dalam hubungannya dengan erythropoietin, namun studi

prospektif lebih lanjut harus dilakukan untuk mengevaluasi perannya untuk HH [91].
9. Komentar ahli
HH adalah penyakit yang menyebabkan kelebihan zat besi dan pengendapan di jaringan hati. Dengan

memanfaatkan MRI bersamaan dengan tes serum, evaluasi perkembangan penyakit HH, konsentrasi besi hati, dan

pemantauan komplikasi seperti sirosis dan HCC dapat dilakukan. Skrining dan pengobatan dini HH secara signifikan

mengubah perjalanannya dan dapat mencegah kerusakan hati berkembang menjadi sirosis. Dalam pengalaman kami,

pendekatan yang masuk akal adalah dengan menggunakan metode berbasis pencitraan non-invasif pada awalnya,

untuk menentukan pasien mana yang mungkin membutuhkan atau mendapat manfaat dari teknik yang lebih invasif

seperti biopsi hati. Kami merasa masuk akal untuk memasukkan MRI untuk mengevaluasi HIC, MR Elastography atau

pengukuran TE untuk mengevaluasi fibrosis hati dalam pemeriksaan diagnostik awal. Jika hasil metode non-invasif tidak

dapat disimpulkan atau dengan perhatian dokter yang wajar, biopsi hati dapat dilakukan untuk mengklarifikasi atau

memperkuat diagnosis. Sementara pedoman praktik saat ini tidak merinci tentang protokol dan penggunaan MRI di HH,

a
ini adalah alat non-invasif yang memberikan banyak manfaat tambahan seperti penilaian fibrosis dan pengawasan HCC,

kami percaya bahwa ini berkontribusi secara signifikan terhadap diagnosis dan pengelolaan HH. dan karena itu harus
rim
sepenuhnya dimasukkan dalam pedoman pengobatan di masa depan.
ite

10. Tampilan lima tahun

Sampai saat ini, banyak penelitian telah dilakukan untuk menentukan kegunaan MRI sebagai modalitas
D

diagnostik dalam menghitung kelebihan zat besi. Pedoman AASLD dan EASL saat ini tidak menyelidiki peran MRI

dalam kelebihan zat besi dan protokol yang digunakan. Dalam lima tahun ke depan, kami berharap protokol yang
ah

universal dan terstandarisasi akan digunakan dan disertakan dalam rangkaian pedoman berikutnya. Studi lebih

lanjut harus dilakukan untuk membantu menyempurnakan metode kami saat ini untuk mendiagnosis kelebihan

zat besi. Protokol akan terus dimodifikasi saat kami terus meningkatkan modalitas pencitraan kami. Protokol MRE
k

juga akan dioptimalkan. Dalam lima tahun, kami berharap protokol universal akan dibuat dan dengan demikian
as

memungkinkan evaluasi MRI terhadap zat besi menjadi standar di seluruh institusi.
N
Masalah kunci

• HH adalah penyakit yang menyebabkan penyerapan zat besi berlebihan.

• NTBI adalah bentuk kelebihan zat besi yang merupakan racun kardiomiosit, sel pulau pankreas dan

hepatosit.

• Efek jangka panjang dari kelebihan zat besi termasuk masalah jantung, disfungsi

hipofisis, impotensi, penyakit hati kronis, fibrosis, sirosis, dan HCC.

• MRI telah muncul sebagai modalitas pencitraan standar referensi untuk deteksi dan
kuantifikasi deposisi besi hati
• Pedoman saat ini tidak sepenuhnya mempelajari protokol MRI atau digunakan sebagai modalitas diagnostik

dalam algoritme.

• Metode berbasis pencitraan non-invasif harus digunakan pada awalnya sebelum biopsi hati. Jika

a
hasil metode non-invasif tidak meyakinkan atau dengan pertimbangan dokter yang wajar, biopsi

•
hati dapat dilakukan.
rim
Pengukuran MR Elastography atau TE dapat digunakan untuk mengevaluasi fibrosis hati.

• MRI adalah alat non-invasif yang memberikan banyak manfaat tambahan seperti penilaian

fibrosis dan pengawasan HCC. Ini secara signifikan berkontribusi pada diagnosis dan
ite

pengelolaan HH dan oleh karena itu harus sepenuhnya dimasukkan dalam pedoman pengobatan

di masa depan.
D

• Studi lebih lanjut harus dilakukan untuk membuat protokol universal yang akan
memungkinkan evaluasi MRI besi menjadi standar di seluruh institusi.
ah

Pendanaan

Makalah ini tidak didanai.

k
as

Pernyataan minat
Penulis tidak memiliki afiliasi yang relevan atau keterlibatan keuangan dengan organisasi atau entitas mana pun
N

dengan kepentingan keuangan atau konflik keuangan dengan materi pelajaran atau materi yang dibahas dalam

manuskrip selain dari yang diungkapkan.

Pengungkapan resensi

Peninjau sejawat pada manuskrip ini tidak memiliki hubungan keuangan atau hubungan lain yang relevan untuk diungkapkan.
Referensi

Makalah catatan khusus telah disorot sebagai:

* bunga
* * minat yang cukup besar

1. Bacon BR, Adams PC, Kowdley KV, dkk. Diagnosis dan pengelolaan
hemokromatosis: pedoman praktik 2011 oleh American Association untuk Studi
Penyakit Hati. Hepatologi. Juli 2011;54(1):328-43. doi: 10.1002/hep.24330. PMID
PubMed: 21452290; PMCID Pusat PubMed: PMCPMC3149125.

* * Pedoman Amerika saat ini tentang pengelolaan dan pengobatan

a
hemokromatosis
2.
rim
Fleming RE, Ponka P. Iron overload pada penyakit manusia. N Engl J Med. 2012 Jan
26;366(4):348-59. doi: 10.1056/NEJMra1004967. PMID PubMed: 22276824; eng.
* * Tinjauan komprehensif kelebihan zat besi
3. Adams PC, Reboussin DM, Barton JC, dkk. Hemokromatosis dan skrining kelebihan zat besi
ite

pada populasi yang beragam ras. N Engl J Med. 2005 April 28;352(17):1769-78. doi: 10.1056/
NEJMoa041534. ID PubMed P: 15858186; eng.
4.
D

Phatak PD, Bonkovsky HL, Kowdley KV. Hemochromatosis herediter: waktu untuk skrining
yang ditargetkan. Ann Intern Med. 2008 19 Agustus;149(4):270-2. PMID PubMed: 18711158;
5. eng. Pedoman praktik klinis EASL untuk hemokromatosis HFE. J Hepatol. Juli
ah

2010;53(1):3-22. doi: 10.1016/j.jhep.2010.03.001. PMID PubMed: 20471131; eng.

* * Pedoman Eropa saat ini untuk pengelolaan dan pengobatan
hemokromatosis
k

6. Feder JN, Gnirke A, Thomas W, dkk. Gen seperti MHC kelas I yang baru bermutasi pada
as

pasien dengan hemokromatosis herediter. Nat Gen. 1996 Agu;13(4):399-408. doi: 10.1038/
ng0896-399. PMID PubMed: 8696333; eng.
N

7. Batt KP. Sindrom kelebihan zat besi dan hati. Mod Patol. 2007 Feb;20 Suppl 1:S31- 9.doi:
10.1038/modpathol.3800715. PMID PubMed: 17486050.
8. Beutler E. Mutasi HFE Cys282Tyr sebagai penyebab yang diperlukan tetapi tidak cukup
untuk hemokromatosis herediter klinis. Darah. 2003 Mei 01;101(9):3347-50. doi:
10.1182/blood-2002-06-1747. PMID PubMed: 12707220; eng.
9. Lazarescu A, Snively BM, Adams PC. Variasi fenotip pada homozigot C282Y untuk gen
hemokromatosis. Klinik Gastroenterol Hepatol. 2005 Okt;3(10):1043-6. PMID PubMed:
16234052; eng.
10. Brittenham GM, Badman DG, Institut Nasional D, dkk. Pengukuran non-invasif dari
besi: laporan lokakarya NIDDK. Darah. 2003 Jan 01;101(1):15-9. doi: 10.1182/
blood-2002-06-1723. PMID PubMed: 12393526.
11. Hernando D, Levin YS, Sirlin CB, dkk. Kuantifikasi besi hati dengan MRI: canggih dan
tantangan yang tersisa. Jurnal pencitraan resonansi magnetik :
JMRI. 2014 Nov;40(5):1003-21. doi: 10.1002/jmri.24584. PMID PubMed: 24585403;
PMCID Pusat PubMed: PMCPMC4308740.
* Tinjauan tentang kuantifikasi kelebihan zat besi dengan MRI

a
12. Andrews NC, Schmidt PJ. homeostatis besi. Annu Rev Physiol. 2007;69:69-85. doi:
10.1146/annurev.physiol.69.031905.164337. PubMed PMID: 17014365.
rim
13. Brissot P, Ropert M, Le Lan C, dkk. Besi terikat non-transferin: peran kunci dalam kelebihan zat

besi dan toksisitas zat besi. Biochim Biophys Acta. 2012 Mar;1820(3):403-10. doi: 10.1016/

j.bbagen.2011.07.014. PMID PubMed: 21855608; eng.

ite
14. Kroot JJ, Tjalsma H, Fleming RE, dkk. Hepcidin pada gangguan besi manusia: implikasi
diagnostik. Klinik Kimia. Des 2011;57(12):1650-69. doi: 10.1373/clinchem.2009.140053.
PMID PubMed: 21989113.
D

15.Andrews NC. Menutup gerbang besi. N Engl J Med. 2012 Jan 26;366(4):376-7. doi:
10.1056/NEJMcibr1112780. PMID PubMed: 22276828; eng.
16. Johnson MB, Enns CA. Diferric transferrin mengatur stabilitas protein reseptor transferin 2.
ah

Darah. 15 Desember 2004;104(13):4287-93. doi: 10.1182/blood-2004-06-2477. PMID

PubMed: 15319290.
k

17. Schmidt PJ, Toran PT, Giannetti AM, dkk. Reseptor transferin memodulasi regulasi
Hfedependent dari ekspresi hepcidin. Metabolisme Sel. 2008 Mar;7(3):205-14. doi:
as

10.1016/j.cmet.2007.11.016. PMID PubMed: 18316026; PMCID Pusat PubMed:

PMCPMC2292811. eng.
N

18. Kautz L, Jung G, Valore EV, dkk. Identifikasi erythroferrone sebagai regulator eritroid
metabolisme besi. Nat Gen. Juli 2014;46(7):678-84. doi: 10.1038/ng.2996. PMID
PubMed: 24880340; PMCID Pusat PubMed: PMCPMC4104984.
19. Kairo G, Recalcati S, Montosi G, dkk. Aktivitas protein pengatur zat besi yang tinggi
pada monosit pasien dengan hemokromatosis genetik. Darah. 1997 Apr
01;89(7):2546-53. PMID PubMed: 9116301; eng.
20. Kayu MJ, Powell LW, Dixon JL, dkk. Kofaktor klinis dan fibrosis hati pada hemokromatosis
herediter: peran diabetes mellitus. Hepatologi. 2012 September;56(3):904-11. doi:
10.1002/hep.25720. PMID PubMed: 22422567; eng.
21. van Asbeck BS, Verbrugh HA, van Oost BA, dkk. Listeria monocytogenes meningitis dan
penurunan fagositosis terkait dengan kelebihan zat besi. Br Med J (Clin Res Ed).
1982 Feb 20;284(6315):542-4. PMID PubMed: 6800535; PMCID Pusat PubMed:
PMCPMC1496163. eng.
22. Cherchi GB, Pacifico L, Cosselu S, dkk. Studi prospektif infeksi Yersinia enterocolitica pada
pasien thalassemic. Pediatr Menginfeksi Dis J. 1995 Jul;14(7):579-84. PMID PubMed:
7567285; eng.
23. Gerhard GS, Levin KA, Price Goldstein J, dkk. Vibrio vulnificus septicemia pada pasien

a
dengan mutasi hemochromatosis HFE C282Y. Arch Pathol Lab Med. 2001
Agu;125(8):1107-9. doi: 10.1043/0003-9985(2001)125<1107:vvsiap>2.0.co;2. PMID
PubMed: 11473471; eng.
rim
24. Niederau C, Strohmeyer G, Stremmel W. Epidemiologi, spektrum klinis dan prognosis
hemokromatosis. Adv Exp Med Biol. 1994;356:293-302. PMID PubMed: 7887234;
eng.
ite

25. Zoller H, Henninger B. Patogenesis, Diagnosis dan Pengobatan Hemokromatosis.

Gali Dis. 2016;34(4):364-73. doi: 10.1159/000444549. PubMed PMID: 27170390.
D

* Tinjauan menyeluruh tentang hemokromatosis

26. Fracanzani AL, Fargion S, Romano R, dkk. Hipertensi portal dan penipisan zat besi pada pasien
ah

dengan hemokromatosis genetik. Hepatologi. 1995 Okt;22(4 Pt 1):1127-31.

PMID PubMed: 7557861; eng.
k

27. Morrison ED, Brandhagen DJ, Phatak PD, dkk. Tingkat feritin serum memprediksi fibrosis hati
lanjut di antara pasien AS dengan hemokromatosis fenotipik. Ann Intern Med. 2003 15
as

April;138(8):627-33. PMID PubMed: 12693884; eng.

28. Beaton M, Guyader D, Deugnier Y, dkk. Prediksi sirosis non-invasif pada C282Y-
N

hemokromatosis terkait. Hepatologi. 2002 September;36(3):673-8.

doi: 10.1053/jhep.2002.35343. PMID PubMed: 12198660; eng.
29. Powell LW, Dixon JL, Ramm GA, dkk. Skrining untuk hemokromatosis pada subjek tanpa gejala
dengan atau tanpa riwayat keluarga. Arch Intern Med. 13 Februari 2006;166(3):294-301.
doi: 10.1001/archinte.166.3.294. PMID PubMed: 16476869; eng.
30. Olthof AW, Sijens PE, Kreeftenberg HG, dkk. Korelasi antara kadar feritin serum dan
konsentrasi besi hati ditentukan oleh pencitraan MR: dampak penyakit hematologi dan
peradangan. Pencitraan Resonansi Magn. 2007 Feb;25(2):228-31. doi:
10.1016/j.mri.2006.09.019. PMID PubMed: 17275618.
31. Gandon Y, Olivié D, Guyader D, dkk. Penilaian non-invasif dari penyimpanan besi
hati oleh MRI. Lanset. 2004;363(9406):357-362. doi: 10.1016/s0140-
6736(04)15436-6.
* Salah satu studi awal dengan MRI dan kuantifikasi besi hati
32. Nielsen P, Gunther U, Durken M, dkk. Besi feritin serum pada kelebihan zat besi dan kerusakan hati:

korelasi dengan penyimpanan zat besi tubuh dan relevansi diagnostik. J Lab Klinik Med. 2000

Mei;135(5):413-8. doi: 10.1067/mlc.2000.106456. PMID PubMed: 10811057.

a
33. Henninger B, Kremser C, Rauch S, dkk. Evaluasi pencitraan MR dengan pemetaan T1 dan
T2* untuk penentuan kelebihan zat besi hati. Eur Radiol. 2012
rim
Nov;22(11):2478-86. doi: 10.1007/s00330-012-2506-2. PMID PubMed: 22645044.
34. Idilman IS, Akata D, Ozmen MN, dkk. Berbagai bentuk akumulasi besi di hati pada MRI.
Diagnosis Interv Radiol. Jan-Feb 2016;22(1):22-8. doi: 10.5152/dir.2015.15094.
ite
PMID PubMed: 26712679; PMCID Pusat PubMed: PMCPMC4712893.
35. Bravo AA, Sheth SG, Chopra S. Biopsi hati. N Engl J Med. 15 Februari 2001;344(7):495-
500. doi: 10.1056/nejm200102153440706. PMID PubMed: 11172192; eng.
D

36. Barry M, Sherlock S. Pengukuran konsentrasi besi hati dalam spesimen biopsi
jarum. Lanset. 1971 Jan 16;1(7690):100-3. PMID PubMed: 4099600.
37. Villeneuve JP, Bilodeau M, Lepage R, dkk. Variabilitas dalam pengukuran konsentrasi
ah

besi hati dari spesimen biopsi jarum. J Hepatol. 1996 Agu;25(2):172-7.

PMID PubMed: 8878778.
k

38. Mortele KJ, Ros PR. Pencitraan penyakit hati difus. Dis Hati Semin. 2001
Mei;21(2):195-212. doi: 10.1055/s-2001-15496. PMID PubMed: 11436572.
as

39. Boll DT, Merkle EM. Penyakit hati difus: strategi untuk pencitraan CT dan MR hepatik.
Radiografi. 2009 Okt;29(6):1591-614. doi: 10.1148/rg.296095513. PMID PubMed:
N

19959510.
40. Goldman IS, Winkler ML, Raper SE, dkk. Peningkatan densitas hati dan fosfolipidosis
akibat amiodaron. AJR AmJ Roentgenol. 1985 Mar;144(3):541-6. doi: 10.2214/
ajr.144.3.541. PMID PubMed: 3871563.
41. De Maria M, De Simone G, Laconi A, dkk. Penyimpanan emas di hati: penampilan pada CT
scan. Radiologi. 1986 Mei;159(2):355-6. doi: 10.1148/radiologi.159.2.3961168.
PMID PubMed: 3961168.
42. Akpinar E, Akhan O. Temuan pencitraan hati penyakit Wilson. Eur J Radiol. 2007
Jan;61(1):25-32. doi: 10.1016/j.ejrad.2006.11.006. PMID PubMed: 17161572.
43. Chandarana H, Lim RP, Jensen JH, dkk. Deposisi besi hepatik pada pasien dengan
penyakit hati: pengalaman awal dengan rangkaian multiecho T2*-weighted
breath-hold. AJR AmJ Roentgenol. 2009 Nov;193(5):1261-7. doi:
10.2214/AJR.08.1996. PMID PubMed: 19843739.
* * Makalah yang sangat penting membahas teknik MRI untuk menentukan kelebihan besi

hati

a
44. Ghugre NR, Kayu JC. Kalibrasi relaksivitas-besi dalam kelebihan zat besi hati: menyelidiki
mekanisme biofisik yang mendasari menggunakan model Monte Carlo. Magn Reson Med.
rim
2011 Mar;65(3):837-47. doi: 10.1002/mrm.22657. PMID PubMed: 21337413; PMCID Pusat
PubMed: PMCPMC3065944.
45. Gandon Y, Guyader D, Heautot JF, dkk. Hemochromatosis: diagnosis dan kuantifikasi besi hati
ite
dengan pencitraan MR gradient-echo. Radiologi. November 1994;193(2):533-8. doi:
10.1148/radiologi.193.2.7972774. PMID PubMed: 7972774.
46. al Ge. MRQuantif untuk mengukur besi dan lemak hati oleh MRI University of Rennes, Prancis
D

[diperbarui 17 Januari 2018; 6/10/2018]. Tersedia dari:https://imagemed.univrennes1.fr/en/

mrquantif/overview.php

47. Christoforidis A, Perifanis V, Spanos G, dkk. Penilaian MRI terhadap kandungan besi hati pada
ah

pasien thalassam dengan tiga protokol berbeda: perbandingan dan korelasi. Eur J Hematol.
2009 Mei;82(5):388-92. doi: 10.1111/j.1600-0609.2009.01223.x. PMID PubMed: 19141120.
k

48. Alustiza Echeverria JM, Castiella A, Emparanza JI. Kuantifikasi konsentrasi besi di hati oleh
as

MRI. Pencitraan Wawasan. April 2012;3(2):173-80. doi: 10.1007/s13244-011-0132-1.

PMID PubMed: 22696043; PMCID Pusat PubMed: PMCPMC3314738.
N

49. St Pierre TG, Clark PR, Chua-anusorn W, dkk. Pengukuran non-invasif dan pencitraan konsentrasi
besi hati menggunakan resonansi magnetik proton. Darah. 15 Januari 2005;105(2):855-61.
doi: 10.1182/darah-2004-01-0177. PMID PubMed: 15256427.
50. Ferriscan - PENGUKURAN KONSENTRASI BESI HATI 2018 [6/10/2018]. Tersedia
dari:www.ferriscan.com
51. St Pierre TG, Clark PR, Chua-Anusorn W. Relaksometri transversal spin-echo proton tunggal

dari hati yang mengandung besi. NMR Biomed. 2004 Nov;17(7):446-58. doi: 10.1002/

nbm.905. PMID PubMed: 15523601.

52. Krafft AJ, Loeffler RB, Lagu R, dkk. Pencitraan waktu gema ultrapendek kuantitatif untuk
penilaian kelebihan zat besi masif pada 1,5 dan 3 Tesla. Magn Reson Med. 16 Jan 2017. doi:
10.1002/mrm.26592. PubMed PMID: 28090666.
53. Sirlin CB, Reeder SB. Kuantifikasi pencitraan resonansi magnetik besi hati. Magn Reson
Imaging Clin N Am. 2010 Agu;18(3):359-81, ix. doi: 10.1016/j.mric.2010.08.014. PMID
PubMed: 21094445; PMCID Pusat PubMed: PMCPMC3430384.
54. Kayu JC, Enriquez C, Ghugre N, dkk. Pemetaan MRI R2 dan R2* secara akurat
memperkirakan konsentrasi besi hati pada pasien talasemia yang bergantung pada

a
transfusi dan penyakit sel sabit. Darah. 2005 15 Agustus;106(4):1460-5. doi: 10.1182/
blood-2004-10-3982. PMID PubMed: 15860670; PMCID Pusat PubMed:
PMCPMC1895207.
rim
* * Makalah mani membahas protokol MRI untuk menentukan kelebihan zat besi hati

55. Hankins JS, McCarville MB, Loeffler RB, dkk. Pencitraan resonansi magnetik R2* hati pada
ite
pasien dengan kelebihan zat besi. Darah. 2009 14 Mei;113(20):4853-5. doi: 10.1182/
darah-2008-12-191643. PMID PubMed: 19264677; PMCID Pusat PubMed:
PMCPMC2686136.
D

56. Henninger B, Zoller H, Rauch S, dkk. Relaksometri R2* untuk kuantifikasi kelebihan zat besi
hati: kalibrasi berbasis biopsi dan perbandingan dengan literatur. Rofo. 2015
Juni;187(6):472-9. doi: 10.1055/s-0034-1399318. PMID PubMed: 25877992.
ah

57. Storey P, Thompson AA, Carqueville CL, dkk. Pencitraan R2* beban besi transfusi pada 3T
dan perbandingan dengan 1,5T. Jurnal pencitraan resonansi magnetik: JMRI. 2007
k

Mar;25(3):540-7. doi: 10.1002/jmri.20816. PMID PubMed: 17326089; PMCID Pusat

PubMed: PMCPMC2884049.
as

58. Ghugre NR, Doyle EK, Storey P, dkk. Kalibrasi relaksivitas-besi dalam kelebihan zat besi hati:
Prediksi model Monte Carlo. Magn Reson Med. 2015 Sep;74(3):879-83. doi: 10.1002/
N

mrm.25459. PMID PubMed: 25242237; PMCID Pusat PubMed:

PMCPMC4951155.
59. Westwood M, Anderson LJ, Firmin DN, dkk. Teknik resonansi magnetik kardiovaskular
multiecho T2* tahan napas tunggal untuk diagnosis kelebihan zat besi miokard. Jurnal
pencitraan resonansi magnetik: JMRI. Juli 2003;18(1):33-9. doi: 10.1002/jmri.10332. PMID
PubMed: 12815637.
60. Westwood MA, Anderson LJ, Firmin DN, dkk. Reproduksibilitas interscanner pengukuran
resonansi magnetik kardiovaskular T2* dari besi jaringan pada thalassemia. Jurnal
pencitraan resonansi magnetik: JMRI. 2003 Nov;18(5):616-20. doi: 10.1002/jmri.10396.
PMID PubMed: 14579406.
61. Chappell KE, Patel N, Gatehouse PD, dkk. Pencitraan resonansi magnetik hati dengan urutan
pulsa ultrashort TE (UTE). Jurnal pencitraan resonansi magnetik: JMRI.
2003 Des;18(6):709-13. doi: 10.1002/jmri.10423. PMID PubMed: 14635156; eng.
62. Angelucci E, Muretto P, Nicolucci A, dkk. Efek kelebihan zat besi dan kepositifan virus hepatitis C
dalam menentukan perkembangan fibrosis hati pada talasemia setelah transplantasi
sumsum tulang. Darah. 2002 Juli 01;100(1):17-21. PubMed PMID: 12070002.
63. Carneiro AA, Fernandes JP, de Araujo DB, dkk. Konsentrasi besi hati dievaluasi dengan dua

a
metode magnetik: pencitraan resonansi magnetik dan susceptometry magnetik.
Magn Reson Med. 2005 Juli;54(1):122-8. doi: 10.1002/mrm.20510. PMID PubMed:
15968652.
rim
64. Dyvorne HA, Jajamovich GH, Bane O, dkk. Perbandingan prospektif pencitraan resonansi
magnetik dengan elastografi sementara dan penanda serum untuk deteksi fibrosis hati.
ite
Hati Int. Mei 2016;36(5):659-66. doi: 10.1111/liv.13058. PMID PubMed: 26744140; PMCID
Pusat PubMed: PMCPMC4842106.
65. Huwart L, Sempoux C, Vicaut E, dkk. Elastografi resonansi magnetik untuk pementasan
D

fibrosis hati non-invasif. Gastroenterologi. Juli 2008;135(1):32-40. doi: 10.1053/

j.gastro.2008.03.076. PMID PubMed: 18471441; eng.
66. Wang Y, Ganger DR, Levitsky J, dkk. Penilaian hepatitis kronis dan fibrosis: perbandingan
ah

elastografi MR dan pencitraan berbobot difusi. AJR AmJ Roentgenol. 2011

Mar;196(3):553-61. doi: 10.2214/AJR.10.4580. PMID PubMed: 21343496; PMCID Pusat
k

PubMed: PMCPMC3093963.
67. Yin M, Talwalkar JA, Glaser KJ, dkk. Penilaian fibrosis hati dengan elastografi resonansi
as

magnetik. Klinik Gastroenterol Hepatol. 2007 Okt;5(10):1207-1213 e2. doi: 10.1016/

j.cgh.2007.06.012. PMID PubMed: 17916548; PMCID Pusat PubMed: PMCPMC2276978.
N

68. Wu WP, Chou CT, Chen RC, dkk. Evaluasi Fibrosis Hati Non-Invasif: Kinerja Diagnostik
Elastografi Resonansi Magnetik pada Pasien dengan Viral Hepatitis B atau C. PLoS One.
2015;10(10):e0140068. doi: 10.1371/journal.pone.0140068. PMID PubMed: 26469342;
PMCID Pusat PubMed: PMCPMC4607490.
69. Wagner M, Corcuera-Solano I, Lo G, dkk. Kegagalan Teknis Pemeriksaan Elastografi MR
Hati: Pengalaman dari Studi Pusat Tunggal Besar. Radiologi. 2017 Januari 03:160863.
doi: 10.1148/radiol.2016160863. PubMed PMID: 28045604.
70. Wagner M, Besa C, Bou Ayache J, dkk. Elastografi Resonansi Magnetik Hati: Perbandingan
Kualitatif dan Kuantitatif Gradien Echo dan Spin Echo Echoplanar
Urutan Pencitraan. Investasikan Radiol. 2016 Sep;51(9):575-81. doi:
10.1097/RLI.0000000000000269. PMID PubMed: 26982699.
71. Horng DE, Hernando D, Reeder SB. Kuantifikasi lemak hati dengan adanya kelebihan zat
besi. Jurnal pencitraan resonansi magnetik: JMRI. Feb 2017;45(2):428-439. doi: 10.1002/
jmri.25382. PMID PubMed: 27405703; PMCID Pusat PubMed:
PMCPMC5420327.

a
72. Lee YJ, Lee JM, Lee JS, dkk. Karsinoma hepatoseluler: kinerja diagnostik pencitraan
multidetektor CT dan MR-tinjauan sistematis dan meta-analisis. Radiologi. 2015
rim
April;275(1):97-109. doi: 10.1148/radiol.14140690. PMID PubMed: 25559230.
73. Friedrich-Rust M, Ong MF, Martens S, dkk. Kinerja elastografi transien untuk
pementasan fibrosis hati: meta-analisis. Gastroenterologi. 2008 Apr;134(4):960-74. doi:
ite
10.1053/j.gastro.2008.01.034. PMID PubMed: 18395077; eng.
74. Manning DS, Afdhal NH. Diagnosis dan kuantisasi fibrosis. Gastroenterologi. 2008
Mei;134(6):1670-81. doi: 10.1053/j.gastro.2008.03.001. PMID PubMed: 18471546; eng.
D

75. Ong SY, Dolling L, Dixon JL, dkk. Haruskah homozigot HFE p.C282Y dengan feritin serum yang cukup

tinggi diobati? Uji coba terkontrol secara acak membandingkan pengurangan zat besi dengan

pengobatan palsu (Mi-besi). BMJ Terbuka. 2015 Agustus 12;5(8):e008938. doi: 10.1136/
ah

bmjopen-2015-008938. PMID PubMed: 26270952; PMCID Pusat PubMed: PMCPMC4538285. eng.

k

76. Andersen ES, Christensen PB, Weis N. Transient elastography untuk diagnosis fibrosis
hati. Eur J Intern Med. Juli 2009;20(4):339-42. doi: 10.1016/j.ejim.2008.09.020. PMID
as

PubMed: 19524169; eng.

77. Talwalkar JA, Kurtz DM, Schoenleber SJ, dkk. Elastografi transien berbasis ultrasound untuk
N

mendeteksi fibrosis hati: tinjauan sistematis dan meta-analisis. Klinik

Gastroenterol Hepatol. 2007 Okt;5(10):1214-20. doi: 10.1016/j.cgh.2007.07.020. PMID
PubMed: 17916549; eng.
78. Adhoute X, Foucher J, Laharie D, dkk. Diagnosis fibrosis hati menggunakan FibroScan dan
metode noninvasif lainnya pada pasien dengan hemokromatosis: studi prospektif. Biol
Klinik Gastroenterol. 2008 Feb;32(2):180-7. PMID PubMed: 18496894; eng.
79. Legros L, Bardou-Jacquet E, Latournerie M, dkk. Penilaian hati non-invasif
fibrosis pada hemokromatosis HFE homozigot C282Y. Hati Int. 2015 Juni;35(6):1731-8.
doi: 10.1111/liv.12762. PMID PubMed: 25495562; eng.
80. Castera L, Foucher J, Bernard PH, dkk. Perangkap pengukuran kekakuan hati: studi
prospektif 5 tahun dari 13.369 pemeriksaan. Hepatologi. 2010 Mar;51(3):828-35. doi:
10.1002/hep.23425. PMID PubMed: 20063276; eng.
81. Paparo F, Cevasco L, Zefiro D, dkk. Nilai diagnostik elastografi waktu nyata dalam penilaian
fibrosis hati pada pasien dengan kelebihan zat besi hati. Eur J Radiol. Des
2013;82(12):e755-61. doi: 10.1016/j.ejrad.2013.08.038. PMID PubMed: 24050879; eng.
82. Adams PC, Speechley M, Kertesz AE. Analisis kelangsungan hidup jangka panjang pada

hemokromatosis herediter. Gastroenterologi. 1991 Agu;101(2):368-72. PMID PubMed:

a
2065912; eng.

83. Niederau C, Fischer R, Purschel A, dkk. Kelangsungan hidup jangka panjang pada pasien dengan
rim
hemokromatosis herediter. Gastroenterologi. 1996 April;110(4):1107-19. PMID PubMed:

8613000; eng.
84. Falize L, Guillygomarc'h A, Perrin M, dkk. Reversibilitas fibrosis hati pada hemokromatosis
ite
genetik yang diobati: studi terhadap 36 kasus. Hepatologi. 2006 Agu;44(2):472-7. doi:
10.1002/hep.21260. PMID PubMed: 16871557; eng.
85. Hutchinson C, Geissler CA, Powell JJ, dkk. Inhibitor pompa proton menekan penyerapan zat besi
D

non-hem dalam makanan pada hemokromatosis herediter. Usus. 2007 Sep;56(9):1291-5.

doi: 10.1136/gut.2006.108613. PMID PubMed: 17344278; PMCID Pusat PubMed:
PMCPMC1954964. eng.
ah

86. Franchini M, Targher G, Capra F, dkk. Efek penipisan zat besi pada infeksi virus hepatitis C
kronis. Hepatol Int. 2008 Sep;2(3):335-40. doi: 10.1007/s12072-008-9076-z.
k

PMID PubMed: 19669262; PMCID Pusat PubMed: PMCPMC2716881. eng.

87. Facchini FS, Hua NW, Stoohs RA. Pengaruh penipisan zat besi pada pasien yang tidak toleran
as

karbohidrat dengan bukti klinis penyakit hati berlemak nonalkohol. Gastroenterologi. 2002
Apr;122(4):931-9. PMID PubMed: 11910345; eng.
N

88. Valenti L, Fracanzani AL, Dongiovanni P, dkk. Penipisan besi dengan proses mengeluarkan darah

meningkatkan resistensi insulin pada pasien dengan penyakit hati berlemak nonalkohol dan

hiperferritinemia: bukti dari studi kasus-kontrol. Am J Gastroenterol. 2007 Juni;102(6):1251-8. doi:

10.1111/j.1572-0241.2007.01192.x. PMID PubMed: 17391316; eng.

89. Laine F, Ruivard M, Loustaud-Ratti V, dkk. Efek metabolik dan hati dari pertumpahan darah pada
sindrom kelebihan zat besi dismetabolik: Sebuah studi terkontrol acak pada 274 pasien.
 Hepatologi. Feb 2017;65(2):465-474. doi: 10.1002/hep.28856. PMID PubMed:
27685251; eng.
90. Rombout-Sestrienkova E, Nieman FH, Essers BA, dkk. Erythrocytapheresis versus
phlebotomy dalam pengobatan awal pasien hemochromatosis HFE: hasil dari uji
coba secara acak. Transfusi. 2012 Mar;52(3):470-7. doi: 10.1111/j.1537-
2995.2011.03292.x. PMID PubMed: 21848963; eng.
91. Bruckl D, Kamhieh-Milz S, Kamhieh-Milz J, dkk. Khasiat dan keamanan erythrocytapheresis dan
erythropoietin dosis rendah untuk pengobatan hemochromatosis. J Clinic Apher. 2016 Juni
08. doi: 10.1002/jca.21477. PMID PubMed: 27271482; eng.

a
rim
ite
D
k ah
as
N
 a
rim
Gambar 1: Besi diserap oleh divalent metal transporter 1 (DMT1) pada permukaan sel enterosit
ite
apikal. Ini ditransfer melalui sel ke permukaan basolateral di mana ia kemudian dipindahkan dari
enterosit ke dalam sirkulasi melalui transporter ferroportin. Setelah beredar, besi bebas terikat pada
transferin dan diangkut ke area seperti hepatosit melalui reseptor transferin 2 dan protein HFE. Ini
D

kemudian dapat disimpan sebagai feritin atau pergi ke prekursor eritroid yang digunakan untuk
sintesis heme. Hepatosit menghasilkan hepcidin yang menurunkan aktivitas ferroportin terutama di
ah

enterosit dan makrofag.

k
as
N
 a
Gambar 2: Gambar ini dicetak ulang dengan izin dari New England Journal of Medicine,
Iron Overload in Human Disease 2012 [2]. rim
ite
D
ah

Gambar 3: Pria 51 tahun tanpa penyakit hati yang diketahui dan peningkatan feritin (536 ng/mL)
ditemukan memiliki deposisi besi hati sedang dan steatosis bersamaan di MRI. A–F, gambar
hepar T2* MR gema gradien aksial tahan napas (TE, 1.96 [A], 4.4 [B], 8.8 [C], 12.8 [D], 17 [E], 21
k

[F] ); menunjukkan parenkim hati non-sirosis dan penurunan progresif dalam intensitas sinyal
hati dengan peningkatan TE. G, Peta aksial T2* yang direkonstruksi dari enam TE menunjukkan
as

distribusi besi hepatik difus. Nilai T2* hati menurun menjadi 14 milidetik. Gambar fase HI, T1-in
dan T1- fase berlawanan menunjukkan hilangnya intensitas sinyal pada gambar fase berlawanan
N

di hati, konsisten dengan steatosis. Gambar J,T2* koreksi lemak saja yang diperoleh dengan
menggunakan metode 3-point Dixon menunjukkan fraksi lemak hepatik sebesar 22%. Pasien
menjalani tes genetik berikutnya,
 TS dan Feritin Dewasa 1stGelar
Relatif

TS >45% dan TS <45% dan

TS >45% dan
Feritin Normal Feritin biasa Ferritin Tinggi
atau Rendah

Kelebihan Besi Pengujian HFE

Pengujian HFE
Dikesampingkan

Pengujian HFE Pengujian HFE

Negatif Positif Senyawa Heterozigot C282Y/C282Y

atau heterozigot C282Y
Homozigot
atau non-HFE
Memantau Pertimbangkan MRI

untuk Besi lebih lanjut

MRI T2* atau Liver Bx
Hitungan feritin <1000 feritin >1000

a
dan Normal atau Ditinggikan

rim
Hati Hati
Flebotomi jika Pantau jika tidak ada Tidak ada Hepatik Hati dan Besi Hati
Kimia Kimia
Besi hati Besi hati Besi Besi Limpa dan Tidak Limpa
Besi

Terapeutik Biopsi Hati

TS <45%

ite
Proses mengeluarkan darah untuk HIC dan
dan Feritin Metabolik Besi Transfusi
Non-HFE Histologi
Tinggi Hiperferritinemia Kelebihan beban atau

Hematologi Hemokromatosis

D
Penyakit
R/O Inflamasi
Merawat Gangguan, NAFLD,
Mendasari Sindrom Metabolik, Kelasi
Kekacauan
ah
Nekrosis Sel, Alkohol
Melecehkan
k
MRI T2*
as

T2* hati <18ms T2* hati >18ms T2* hati <18ms

Limpa T2* >20ms (tidak ada Besi Hati Limpa T2* <20ms
N

kelebihan muatan)

Ceruloplasmin rendah?
Mutasi SLC40A1?
L-feritin
Feroportin klasik
Mutasi Gen CP? Mutasi Algoritma ini dikompilasi dan diadaptasi, dengan
Penyakit
modifikasi, dari Bacon et al.,[1]Pedoman praktik
klinis EASL untuk hemokromatosis HFE.,[5]
Aceruloplasminemia Hiperferritinemia Proses mengeluarkan darah? vs Zoller et al.,[25]dan Fleming dkk.[2]
Sindrom Katarak Menunggu Awas