Sebagai salah satu bangsa yang merintis gelombang ekspedisi dan kolonialisme di Dunia Timur, armada

Portugis di bawah kepemimpinan Afonso de Albuquerque, yang telah menguasai Goa pada saat itu,
melanjutkan ekspedisinya ke timur hingga sampai di Kepulauan Nusantara.[71] Pada tahun 1511,
armada Portugis yang sampai di Melaka kemudian menyerang dan menduduki negara tersebut.
Penyerangan ini menjadi titik awal dimulainya kolonialisme di Nusantara.[72] Negara-negara sekitar
yang merasa terancam kemudian mengecam penyerangan tersebut. Setahun setelah peristiwa tersebut,
Demak mengirimkan armada laut ke Melaka untuk menyerang balik armada Portugis, tetapi usaha
tersebut gagal.[71]

Pada tahun 1512, Albuquerque mengirimkan armada yang dipimpin oleh António de Abreu dan
Francisco Serrão menuju Kepulauan Maluku demi memonopoli perdagangan cengkih dan pala.[73]
Pasukan tersebut disambut baik oleh Sultan Ternate saat itu, yakni Bayanullah. Ia mengizinkan armada
Portugis untuk membangun benteng dan mendapat hak monopoli perdagangan rempah-rempah di
Ternate, dengan imbalan bantuan kekuatan militer untuk Ternate, karena pada saat itu Ternate sedang
bermusuhan dengan Tidore.[71] Benteng tersebut kini menjadi situs reruntuhan bernama Benteng
Kastela.

Pada tahun 1521, armada Spanyol yang melakukan ekspedisi ke barat, alih-alih ke timur seperti yang
dilakukan oleh armada Portugis, sampai di Kepulauan Filipina. Namun, konflik yang pecah antara
pasukan Spanyol dan penduduk setempat yang hingga menyebabkan tewasnya pemimpin ekspedisi,
Fernando de Magelhaens, tersebut membuat armada yang tersisa di bawah kepemimpinan Juan
Sebastián Elcano melanjutkan perjalanan hingga sampai di Kepulauan Maluku pada tanggal 8 November
1521. Kedatangan mereka ditentang oleh orang-orang Portugis yang terlebih dahulu singgah di Maluku
dan bekerja sama dengan pemerintahan Ternate, serta menuding bahwa mereka melanggar Perjanjian
Tordesillas. Demi mendapat kesempatan dalam menguasai rempah di Maluku, bangsa Spanyol
kemudian mendekati musuh Ternate, yaitu Tidore, dan membantu mereka melawan Ternate dan
Portugal.[74]