Bioequivalence

Study Reporting/
Protocol Format
ALLPPT.com _ Free PowerPoint Templates, Diagrams and Charts
 Bioavailability

Bioequivalence

ALLPPT.com _ Free PowerPoint Templates, Diagrams and Charts

Obat Wajib Uji
Ekivalensi

ALLPPT.com _ Free PowerPoint Templates, Diagrams and Charts

https://jdih.pom.go.id/
Product-Specific Guidances for Generic
Drug Development

https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/psg/index.cfm
Product-Specific Guidances for Generic
Drug Development
Product-Specific Guidances for Generic
Drug Development
Alur Permohonan
Persetujuan
Protokol Uji
Bioekivalensi
ALLPPT.com _ Free PowerPoint Templates, Diagrams and Charts
 UJI BIOEKIVALENSI
Pendaftar
(sponsor)
 CoA zat aktif
 CoA obat jadi
 Sertifikat CPOB
 Formula dan cara
pembuatan produk uji
 Informasi besaran bets
obat uji
 Profil disolusi obat uji
 Copy kemasan obat
komparator
 Kadar zat aktif obat
komparator
 Persetujuan SAS (Special
Access Scheme) untuk obat
impor
Laboratorium
Uji BE
 Surat Pengantar
Permohonan Uji BE
 Protokol Uji BE
 Informed consent Form
 Formulir UB-1
 Sertifikat akreditasi Lab Uji
 Sertifikat Lab klinik untuk
skrinning
 CoA baku pembanding
primer
 Protokol Validasi Metode
Analisis
 Literatur yang menunjang
metodologi uji
 Legalitas
 Organisasi, Kualifikasi, dan
Tanggung Jawab
 Bangunan, Fasilitas, dan
Peralatan
 Rekrutmen subyek
 Pengelolaan obat uji dan
obat komparator
 Pengumpulan dan
penanganan sampel biologik
 Analisis sampel
 Farmakokinetik dan analisis
statistik
 Dokumen Uji BE
 Sistem Manajemen Mutu
Laboratorium Uji
Bioekivalensi

ALLPPT.com _ Free PowerPoint Templates, Diagrams and Charts

Standar Laboratorium Uji BE
 Legalitas
 Berbadan hukum dan izin pendirian
sebagai laboratorium pengujian, misalnya
akte notaris/akte pendirian, surat izin
usaha perdagangan (SIUP)
 Surat pengakuan dari Badan POM atas
pemenuhan GCP dan GLP
 Memiliki sertifikat akreditasi ISO/IEC
17025:2017 dari Badan Standardisasi
Nasional (BSN)
Standar Laboratorium Uji BE
 Organisasi, kualifikasi, dan tanggung jawab
 Memiliki struktur organisasi
 Tugas dan tanggung jawab dirinci dengan jelas
 Manajer mutu dan manajer teknis harus
terkualifikasi
 Peneliti utama dapat merupakan personil
laboratorium atau dari institusi lain
 Study director adalah personil yang bertanggung
jawab dalam hal bioanalisis pada suatu uji BE
 Dokter penanggung jawab medis bertanggung
jawab dalam keputusan medis dan memiliki tanda
registrasi dokter
 Personil pengambil sampel darah harus memiliki
sertifikat phlebotomist.
Standar Laboratorium Uji BE
Standar Laboratorium Uji BE
Alur Pelaksanaan
Uji Bioekivalensi

ALLPPT.com _ Free PowerPoint Templates, Diagrams and Charts

 Bioequivalence
Study Reporting/
Protocol Format

ALLPPT.com _ Free PowerPoint Templates, Diagrams and Charts

DAFTAR ISI PROTOKOL UJI BIOEKIVALENSI
• Protokol dibuat sebelum pelaksanaan Uji
BE, tidak ada hasil pengujian.
• Halaman Judul harus lengkap sesuai dengan
Bioequivalence Study Reporting Format
(ASEAN).
• Peneliti inti harus disebutkan di halaman
judul: Principal Investigator (Peneliti Utama),
Medical Doctor (Penanggung Jawab Medis),
Study Director dan Quality Manager
(Manajer Mutu).
• Judul harus mencakup nama produk, nama
zat aktif dan kekuatannya, nama produsen

• Penandatangan Protokol Uji BE dilakukan

oleh Principal Investigator, Medical Doctor,
dan Quality Manager.
Study Synopsis:
- nama obat uji dan obat komparator
- rencana jumlah subyek
- waktu sampling
- Nama senyawa asal dan/atau metabolit yang
akan diukur.
- Prosedur penyiapan sampel, HPLC yang
digunakan, nilai LLOQ (validasi bioanalisis
harus sudah dilakukan).
- Obat uji disimpulkan bioekivalen
dengan obat komparator apabila hasil
perhitungan CLI untuk parameter Cmaks,
AUC0-t, dan AUC0-∞ berada di dalam rentang
antara 80,00% dan 125,00%.
TEST PRODUCT/OBAT UJI
 Pembuatan
• Skala produksi
• Validasi proses telah dilakukan
 Pengujian dan analisis kadar obat
 Hasil Uji Disolusi Terbanding dengan Obat Komparator
pada ketiga pH
TEST PRODUCT/OBAT UJI
 Obat uji yang digunakan dalam Uji BE harus dibuat
sesuai dengan CPOB.
 Bets obat uji yang digunakan pada uji disolusi
terbanding harus sama dengan yang akan diuji BE.
 Obat uji dalam uji BE untuk tujuan registrasi harus
identik dengan obat yang akan dipasarkan. Oleh karena
itu, spesifikasi/sumber/produsen bahan baku, formula,
proses produksi, spesifikasi peralatan yang digunakan,
lingkungan produksi dan kontrol pengawasan produksi
termasuk kualifikasi personel harus sama dengan
produksi rutin obat tersebut.
 Idealnya, obat uji harus mewakili obat yang akan
dipasarkan. Bets obat uji harus minimal 1/10 skala
produksi atau 100.000 unit (pilih yang besar) kecuali
dijustifikasi.
 Jika skala produksi kurang dari 100.000 unit, maka bets
obat uji harus diambil dari skala produksi penuh.
COMPARATOR PRODUCT/OBAT PEMBANDING
 Obat inovator yang memiliki izin edar di Indonesia
 Obat inovator yang sama, tetapi beda tempat produksi
dengan yang beredar di Indonesia, harus dilakukan
UDT
 Obat yang telah terdaftar di negara yang tergabung
dalam ICH
 Obat copy yang telah terbukti bioekivalen terhadap
obat inovator dengan hasil palling mendekati.
 Obat yang masuk daftar prakualifikasi WHO
COMPARATOR PRODUCT/OBAT PEMBANDING
 Impor obat tanpa izin edar dari luar negeri dan
dikirim melalui pos/jasa pengiriman barang,
konsumen dapat menggunakan izin yang dikeluarkan
oleh Kemenkes dan BPOM yang disebut Special
Access Scheme (SAS).
 Setelah mengantungi izin ini, petugas Bea Cukai akan
langsung mengeluarkan obat-obatan tersebut.
Kriteria Inklusi

 Umur 18-55 tahun

 IMT 18 – 25 kg/m2
 Subyek sehat berdasarkan pemeriksaan fisik,
klinis/laboratorium, dan riwayat kesehatan
 Tekanan darah berada pada rentang normal
sebagai berikut:
tekanan darah sistolik 90-119 mmHg,
tekanan darah diastolik 60-80 mmHg.
 Denyut nadi normal 60-100 bpm.
 Memiliki hasil pemeriksaan EKG normal.
 Bersedia menandatangani informed consent.
Kriteria Eksklusi

 Riwayat hipersensitivitas
 Perokok berat (merokok > 10 batang per hari).
 Wanita hamil.
 Wanita menyusui.
 Ketergantungan alkohol atau obat-obatan.
 Gangguan absorpsi usus dan diare.
 Gangguan fungsi hati dan ginjal.
 Hasil tes serologi positif untuk HBsAg, anti-HCV,
dan anti-HIV pada saat screening.
Kriteria Eksklusi

 Mendonasikan atau kehilangan

darah 500 mL (atau lebih) dalam waktu 3 bulan
sebelum hari pertama obat diberikan.
 Mengikuti studi klinik/uji bioekivalensi lain dalam
waku 3 bulan menjelang studi dilaksanakan.
 Mengonsumsi obat lain apapun selama 1 minggu
sebelum penelitian.
 Mengonsumsi alkohol, kopi, teh, kola, coklat,
jus buah, dan minuman bersoda selama 24 jam
sebelum penelitian
BE Study Design

T = Test drug/Obat Uji

R = Reference drug/Obat
pembanding
Randomization
Design studi BE adalah 2-way cross-over
(semua subyek mendapat ke-2 obat), tetapi
T dan R harus seimbang pada setiap periode,
maka dilakukan block randomization dengan
jumlah block adalah 4.
Ada 6 kemungkinan:
TTRR -- digit 1 RRTT -- digit 4
TRTR -- digit 2 RTRT -- digit 5
TRRT -- digit 3 RTTR -- digit 6

Contoh: Jumlah subyek yang dibutuhkan 24 orang, two

way cross over design. Angka randomisasi yang
dibutuhkan adalah 24 orang dibagi 4 = 6 angka
Angka yang diperoleh: 6, 5, 5, 3, 4, 3
Randomisasi:
RTTR RTRT RTRT TRRT RRTT TRRT

Pada pelaksaanaan randomisasi, Apoteker

Penanggung Jawab Ruang Farmasi dan Quality
Manager memutuskan R dan T diberi kode A/B.
Randomization
Misal:
Kode obat T = A
Kode obat R = B.

RTTR RTRT RTRT TRRT RRTT TRRT

B A A B BABA BABA ABBA BBAA ABBA
S1 S2 S3 S4, dst.

Sehingga peneliti lain tidak mengetahui subyek

meminum obat T atau R (blinding).
Setelah analisis sampel uji selesai dikerjakan,
pembukaan kode randomisasi boleh dilakukan.
 Subject number

Apabila hasil Uji BE memenuhi kriteria, tetapi CV intrasubject

parameter AUC jumlah subyeknya tidak memadai, maka dilakukan
uji tahap 2 dengan minimal jumlah subyek 12 orang.
Hasil dari kedua tahap tersebut digabung untuk analisis akhir.
Analisis data uji tahap 1 harus diperlakukan sebagai analisis
interim dana analisis gabungan menggunakan CI 94,12%
BE Statistical Analysis
High Variable Drug Product
High Variable Drug Product
Bioanalysis Method Validation
 Calibration curve
 Quality control samples (QCs)
 Selectivity and specificity
 Accuracy
 Precision
 Recovery
 Stability of the analyte in the matrix
 Autosampler stability

 Short-term stability

 Freeze-thaw stability

 Long-term stability