Intoksikasi Digitalis

Juslan Kasmar JS, Pendrik Tandean

Divisi Kardiologi
Bagian Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin

I. PENDAHULUAN

Digitalis atau glikosidas jantung telah digunakan untuk tujuan pengobatan

lebih dari 200 tahun, Pada tahun 1785, Sir William Withering menyarankan
bahwa digitalis mungkin bermanfaat pada pasien dengan keluhan jantung. Saat
ini, digoxin adalah satu-satunya glikosida jantung tersedia secara komersial di
Amerika Serikat, meskipun digitoxin juga tersedia tersedia secara internasional.
Digitalis masih diresepkan secara teratur untuk manajemen fibrilasi atrium dan
gagal jantung, meskipun utilitas klinisnya terus menurun dan indeks terapinya
yang sempit membuat obat ini berisiko tinggi menimbulkan intoksikasi yang
serius..(1)
Dua indikasi utama penggunaan digoxin adalah pengobatan gagal jantung
simptomatik pada pasien dengan gangguan fungsi ventrikel kiri dan pasien
fibrilasi atrium . Digoxin memiliki efek terapeutik yang sempit dan dapat
berinteraksi dengan obat-obat yang lain ,hal tersebut dapat menyebabkan bahaya
jika tidak diberikan secara hati-hati,sehingga diperlukan pengukuran kadar
digoxin serum secara teratur.(2)

Menurut National Center for Health Statistics Amerika Serikat, pada tahun
2004 intoksikasi digoxin menyumbang delapan kasus per 100.000 penduduk,
turun dari 23 per 100.000 pada tahun 1991. Meskipun tren ini menurun, toksisitas
kronis pada pasien yang menggunakan digoxin relatif umum - dari 3391 pasien
yang diresepkan digoxin untuk mengobati gagal jantung dalam Uji Coba Digitalis
Investigators Group (DIG), 12% diduga mengalami intoksikasi. (3) Sedangkan
menurut National Electronic Injury Surveillance System–Cooperative Adverse

1
Drug Event Surveillance project and the National Ambulatory Medical Care
Surveys dari tahun 2005 -2010 sebanyak 443 kasus.(4)

II. Epidemiologi

Menurut National Discharge Survey National (NHDS),Tingkat rawat inap

dengan diagnosis intoksikasi digoxin menurun dari 23 hingga 8 kasus per 100.000
penduduk sipil AS dari tahun 1991 hingga 2004.Sedangkan jumlah kasus
intoksikasi digoxin yang diidentifikasi dalam rawat inap di Inggris oleh The
Health Database Improvement Network (THIN) berkisar dari satu hingga tujuh
kasus per tahun.Sedangkan Survei Perawatan Medis Ambulatory Nasional
(NAMCS)dan Survei Perawatan Medis Ambulatory Rumah Sakit
Nasional(NHAMCS) di AS berkisar antara 6 hingga 10 kasus per 100.000
populasi per tahun. Hasil tersebut menunjukkan bahwa intoksikasi digoksin telah
menurun secara dramatis dalam beberapa tahun terakhir di kedua negara Amerika
Serikat dan Kerajaan Inggris.Di Amerika Serikat, penurunan dramatis dalam
intoksikasi digoxin terjadi dengan pengurangan penggunaan dan pengurangan
dosis digoksin. Di Inggris, penurunan tampaknya disebabkan oleh pengurangan
dalam dosis, tanpa pengurangan penggunaan digoksin. (5)

Studi tentang Intoksikasi digoxin yang di rawat inap dalam Periode dari
tahun 1969 hingga 1983 berdasarkan Klasifikasi Internasional intoksikasi setinggi
11-30%.Sedangkan dalam penelitian lain , menunjukkan bahwa jumlah kasus
keracunan digoxin yang membutuhkan rawat inap di Belanda antara tahun 2001
dan 2004 agak rendah sekitar 2 per 1000 orang/tahun.(6)

III. Faktor Resiko

Usia yang lebih tua, jenis kelamin perempuan, Underweight, Interaksi obat
juga bisa meningkatkan konsentrasi digoxin dan gangguan ginjal berkontribusi
pada peningkatan kadar serum yang lebih tinggi sehingga meningkatkan resiko
intoksikasi.(2,7,,8)

2
Tabel 1,Obat obat yang berinteraksi dengan digoksin (9)

IV. Mekanisme kerja

Dasar kerja dengan cara inhibisi secara reversibel dari kanal Na+,K+-
ATPase dalam miosit jantung, menyebabkaan peningkatkan konsentrasi natrium
intraseluler dan peningkatan kalium extraseluler, hal tersebut menyebabkan
peningkatan potensial membran istirahat,yang menyebabkan teraktivasinya
voltage-gated calcium channel exchanger sehingga terjadi peningkatan
konsentrasi kalsium intraseluler yang mengaktifkan pelepasan kalsium lebih
lanjut dari retikulum sarkoplasma dan bertanggung jawab untuk meningkatkan
inotropi positif, Mekanisme lain dari sebuah perspektif elektrofisiologi, aktivitas
kronotropik negatif glikosida jantung sebagian besar disebabkan oleh peningkatan
tonus vagal, yang menurunkan depolarisasi sinus nodus sinoatrial dan
peningkatan periode refrakter atrioventrikular node. (1,9)

3
Gambar 1 : Molekular mekanisme kerja digoksin (11)

Digoxin adalah glikosida jantung yang mengikat dan menghambat ikatan

sarcolemma- (Na+ / K-) Mg+2-ATPase.ATPase ini mengkatalisasi baik influs 2
kalium dan efflux 3 natrium terhadap masing-masing gradien konsentrasi.adanya
inhibisi dari digoksin menyebabkan meningkatnya natrium intrasel dan kalium
extrasel yang menginduksi peningkatan kalsium bebas lewat jalur kanal
natrium,kalsium exchanger yang bertanggung jawab untuk aksi inotropik dari
digoxin.(11)

Digitalis juga memiliki efek neurohormonal yang signifikan pada gagal

jantung; memiliki aktivitas simpatolitik dengan menghambat aktivitas saraf
simpatis eferen, menghasilkan konsentrasi epinefrin dan renin yang rendah, dan
juga menormalkan respon baroreseptor yang bertanggung jawab terhadap
peningkatan aktivitas saraf simpatis dan menurunkan reseptor beta dijantung (10)

Eliminasi digoxin terutama oleh ginjal dan Transportasi oleh P-

glikoprotein juga berkontribusi terhadap eliminasi obat tersebut. Akibatnya,
konsentrasi digoxin serum yang lebih tinggi untuk dosis tertentu terjadi pada

4
pasien dengan gangguan ginjal, berat badan lebih rendah dan pada mereka yang
menggunakan amiodaron, verapamil, makrolida, antijamur azole dan siklosporin,
yang menghambat transportasi P-glikoprotein.(12)

Digitalis menghambat pompa natrium kalium adenosine triphosphatase

(ATP-ase) dan meningkatkan konsentrasi kalsium intraseluler di miocite.yang
menyebabkan peningkatan kontraktilitas. Dalam hal konduksi, perubahan
intraseluler ini ,merusak konduksi yang melalui AV node dan secara bersamaan
meningkatkan otomatisitas jantung, khususnya pada serat Purkinje. Hasil akhirnya
adalah kecendrungan peningkatan otomatisitas sementara pada saat yang sama
memperlambat konduksi melalui AV node.Efek menguntungkan dari digoxin
pada HF mungkin terkait sebagian dengan efek modulasi pada kelainan
neurohormonal.Administrasi digoxin menghasilkan perbaikan dalam fungsi
baroreseptor yang terdapat di sinus karotis yang menghasilkan penurunan aktivasi
sistem saraf simpatis.(13)

V. Manifestasi Klinis

3 keadaan yang paling berpengaruh pada terjadinya intoksikasi digitalis

adalah : (1) konsumsi akut baik disengaja atau tidak disengaja yang menyebabkan
toksisitas akut, (2) akumulasi sekunder akibat adanya disfungsi hati atau ginjal,
dan (3) akumulasi sistemik sekunder terhadap interaksi obat.(1)

Gejala utama dari intoksikasi akut terdiri dari gejala gastrointestinal

seperti mual, muntah, nyeri perut dan diare dan gejala neurologis seperti
kebingungan, kelemahan, lesu, delirium, disorientasi .Gejala lain dapat juga
terjadi seperti hiperkalemia, kelemahan umum serta kardiotoksisitas berupa
bradikardia,AV blok,disritmia.Sedangkan gejala kronik berupa Perubahan
penglihatan (gangguan penglihatan warna hijau / kuning), kelainan elektrolit. (1)

Pembagian lain membagi menjadi menifestasi kardiak dan ektrakardiak.

manifestasi kardiak seperti paroxysmal atrial tachycardia,blok dan ventrikel
takikardi. (1)

5
 Sedangkan manifestasi extrakardiak seperti Anoreksia, mual dan muntah,
serta gejala gastrointestinal nonspesifik dapat terjadi pada 70% dari pasien yang
yang mengalami intoksikasi digitalis. Gejala lain dapat berupa gangguan visual,
termasuk penglihatan kabur , penglihatan seperti lampu yang berkedip kedip,
lingkaran cahaya/halos, dan gangguan warna hijau atau pola kuning.

Klasifikasi aritmia terkait intoksikasi digitalis dirancang dan diperkenalkan oleh

Fisch dan Knoebel.(7)

Tabel 2,Klasifikasi Aritimia yang diinduksi intoksikasi Digitalis (7)

6
VI. Laboratorium

Kelainan Elektrolit:

Hiperkalemia adalah manifestasi utama dari intoksikasi dan merupakan

hasil dari penghambatan Na-K-ATPase .Pada Intoksikasi akut, ada korelasi yang
kuat antara tingkat hiperkalemia dan mortalitas akibat overdosis digoxin. Sebuah
studi penting diterbitkan pada tahun 1973 dari 91 pasien dengan intoksikasi
digitalis akut menunjukkan angka kematian 100% ,rata rata kadar kalium lebih
besar dari 5,5 mEq / L (atau 5,5 mmol / L).(1)

Hipokalemia lebih mengkhawatirkan. Hipokalemia, hipomagnesemia, dan

hiperkalsemia semuanya telah terbukti meningkatkan toksisitas digoxin (bahkan
pada konsentrasi serum terapi). Dalam keadaan ini, kelainan elektrolit ini biasanya
diakibatkan oleh penggunaan diuretik loop untuk terapi gagal jantung tetapi bisa
juga merupakan akibat dari diare atau muntah yang persisten.(1)

Pengukuran Serum Digoxin :

Pengukuran serum digoxin adalah kunci untuk membedakan intoksikasi

digoxin dari keadaan lain yang memberikan presentasi klinis yang serupa
seperti , overdosis antagonis beta-adrenergik, overdosis CCB, sick sinus
syndrome, hipotermia, hipotiroidisme.pengukuran serum digoksin dapat diukur
dengan digoksin assay test. Pada intoksikasi klinis, pengukuran serum digoxin
seringkali hanya sedikit meningkat dari range terapuetik (0,8-2,0 ng / mL atau
1,0-2,6 nmol / L).(1,14)

7
VII.Gambaran EKG

Kunci untuk diagnosis digitalis adalah mengenali bahwa obat ini meningkatkan
otomatisitas, memperlambat konduksi, dan sering terjadi pada saat yang
bersamaan. Meskipun frekuensi aktual disritmia yang diinduksi digitalis masih
bisa diperdebatkan, data paling lengkap yang menggambarkan kejadian berbagai
disritmia dipaparkan oleh Irons dan Orgain dalam tabel berikut (15)

Tabel 3, disritmia yang disebabkan intoksikasi digitalis

Secara terapi, turunan digitalis digunakan untuk meningkat kontraktilitas

miokard atau memperlambat konduksi AV node. Namun, tindakan ini dapat
menyebabkan gangguan jantung yang signifikan dan kelainan EKG akibat adanya
intoksikasi. Kelainan elektrokardiografi dengan intoksikasi glikosida jantung
merupakan Hasil dari peningkatan otomatisitas (dari peningkatan intraseluler

8
kalsium) disertai dengan perlambatan konduksi yang melalui AV node.akibatnya
intoksikasi glokosida jantung dapat menyebabkan beragam disritmia. (16)

Gambar 2, EKG Bradidisrtimia (16)

Dikutip dari : ECG Manifestations: The Poisoned Patient

Gambar 3, EKG bidirectional Ventrikel Takikardi(15),

Dikutip dari :Electrocardiographic manifestations: Digitalis toxicity

9
Gambar 4,EKG Junctional Takikardi (15),

Dikutip dari :Electrocardiographic manifestations: Digitalis toxicity

Gambar 5, AV Block Derajat 3 (15),

Dikutip dari :Electrocardiographic manifestations: Digitalis toxicity

10
Gambaran EKG berubah dalam dosis terapi  atau intoksikasi ringan seperti T
inverted dan ST depresi. Intoksikasi sedang bermanifestasi sebagai interval PR
yang memanjang (Blok jantung tingkat I) atau sinus bradikardia. Manifestasi
Intoksikasi berat berupa AV blok derajat 2 atau 3, karena penghambatan dari
simpul atrioventrikular. Sinus arrest dan exit blok juga dilaporkan. Kematian
terjadi karena fibrilasi ventrikel yang resisten terhadap kardioversi elektrik atau
henti jantung asistolik. (14)

Tabel 4,Aritmia dan gangguan konduksi akibat intoksikasi digitalis (17)

Arrhythmias and Conduction Disturbances Caused by Digitalis Toxicity

Bradycardias Sinus bradycardia (including sinoatrial block)

Junctional (nodal) escape rhythms* Atrioventricular (AV) heart block,

including Mobitz type I (Wenckebach) AV block and complete heart block*

Tachycardias Accelerated or junctional rhythm such as nonparoxysmal or

junctional tachycardia* Atrial tachycardia with block Ventricular ectopy,
including ventricular premature beats, monomorphic ventricular tachycardia,
bidirectional ventricular tachycardia, and ventricular fibrillation

Gambar 6 ,Atrial takikardi dengan blok (17),

Dikutip dari : Clinical Electrocardiography: A Simplified Approach Digitalis

Intoxication

11
VIII.TERAPI

Kunci keberhasilan perawatan intoxikasi digitalis adalah pengenalan dini.

Pilihan pengobatan tergantung pada temuan EkG, presentasi klinis, dan status
kardiovaskular pasien. Ketika pasien hemodinamik stabil, adanya manifestasi
yang umum, seperti blok jantung derajat pertama dan kedua, bradikardia, dan
ektopi ventrikel, dapat diobati dengan hanya menghentikan obat dan pemantauan
ketat.(15)

Pasien dengan bukti perburukan klinis dan ketidakstabilan hemodinamik

membutuhkan perawatan yang lebih agresif dan pedoman ALS berlaku dengan
beberapa peringatan. Alat pacu jantung sementara mungkin diperlukan untuk
bradikardia dan blok jantung yang signifikan yang tidak responsif terhadap
atropin. Takidisritmia ventrikel dapat merespons lidokain. tetapi quinidine,
procainamide dan bretyllium harus dihindari. Kalsium chanel bloker
dikontraindikasikan karena dapat meningkatkan kadar digoksin, dan b-bloker
harus digunakan dengan hati-hati karena dapat memperburuk blok konduksi.
Kardioversi dikontraindikasikan secara relatif karena dapat menyebabkan asistol
atau Ventrikel fibrilasi.(15)

Perhatian yang hati-hati untuk memperbaiki gangguan kalium dan

magnesium sangat penting karena ketidakseimbangan elektrolit sering
memperburuk disritmia terkait digoxin. Hiperkalemia jangan diobati dengan
kalsium karena hal ini dapat memperburuk disritmia ventrikel dan merangsang
terjadinya VT atau fibrilasi ventrikel. Dekontaminasi dengan Charcoal telah
terbukti sangat efisien, sementara hemodialisis atau hemoperfusi tidak efektif
karena volume distribusi yang besar.(15)

Dekontaminasi :

Dosis tunggal Charcoal aktif 50-100 g harus diberikan kepada semua pasien
dengan konsumsi akut digitalis yang berpotensi mengalami intoksikasi , terlepas

12
dari waktu konsumsi dari digitalis.pemberian charcoal tersebut berfungsi sebagai
dekontaminasi.(14)

Kelainan elektrolit :

Pengobatan hiperkalemia masih kontroversial, Insulin dapat berinteraksi langsung

dengan Na + -K + -ATPase, mengubah efek digoxin serta mengoreksi
hiperkalemia dengan mendorong kalium ke dalam sel. (14)

Hipokalaemia dapat ditemukan pada pasien yang mengalami intoksikasi digitalis

yang disertai dengan diare yang berlebihan atau muntah atau penggunaan obat-
obatan seperti diuretik. (14)

Tabel 5 Ringkasan pengobatan intoksikasi digitalis (14)

13
 Ditemukannya fragmen Fab yang spesifik digoxin telah merevolusi
pengobatan pasien yang mengalami intoksikasi digitais berat. Ketika diberikan
fragmen Fab ,dengan cepat dapat memperbaiki gangguan konduksi,
mengembalikan kontraktilitas, dan menstabilkan aktivitas ATP-ase natrium-
kalium dengan mengikat digoksin.(15)

Antibodi digoxin pertama kali digunakan pada manusia untuk mengobati

intokskasi digitalis pada tahun 1976 tetapi DSFab belum banyak tersedia secara
luas hingga pertengahan 1980-an. Antibodi spesifik digoxin diproduksi dari
domba.(1)

Karena manifestasi serius dari intoksikasi digoxin adalah gangguan irama

jantung, terapi tradisional telah berfokus pada gangguan ini.Seperti AV
block,penanganan yang direkomendasikan atropin intravena dan temporary
pacing. aritmia ventrikel simtomatik,penanganan direkomendasikan lidokain
intravena, dan fenitoin .fragmen antibodi spesifik digoxin (DSFab)
direkomendasikan,selain itu Terapi bersamaan dengan agen seperti charcoal,
colestyramine, or colestipol juga telah direkomendasikan dalam upaya untuk
mengikat digoxin di usus.mengeleminasi di gastrointestinal serta meningkatkan
pemberisihan sistemik dari digoksin. Melalui difusi pasif dan enterohepatik
recyling dari digoksin, usus bertindak sebagai membran dialisis, dengan resin
pengikat atau charcoal membantu menghilangkan digoksin. digoxin memiliki
afinitas yang lebih tinggi untuk mengikat fragmen antidigoksin Fab dibandingkan
dengan reseptor fisiologisnya yang bertanggung jawab atas tanda dan gejala
toksik.Oleh karena itu, fragmen Fab dengan cepat mengikat digoxin dalam darah
dan cairan interstitial, menyebabkan redistribusi dari penyimpanan jaringan
intraseluler ke kompartemen pusat. Dengan demikian, meskipun volume distribusi
digoxin besar,tetapi aksi fragmen antidigoxin Fab dalam memperbaiki toksisitas
digoxin berlangsung cepat (menit). Pemberian antidigoxin Fab pada pasien
dengan toksisitas digoxin sangat efektif. Dalam uji coba multicenter besar,
antidigoxin Fab telah terbukti 80-90% efektif secara cepat dan sepenuhnya
membalikkan semua tanda dan gejala intoksikasi digoxin .(10)

14
 Ada dua sediaan komersial antidigoxin Fab yang tersedia di AS (DIGIBIN
38 mg/vial dan DigiFab 40 mg/vial) dan keduanya memiliki dosis yang sama.
Dalam kasus konsumsi akut di mana jumlah yang dicerna diketahui, orang dapat
memperkirakan jumlah antidigoksin Fab dengan persamaan :

Dosis (jumlah vial ) = Total jumlah yang dicerna (mg) / 0,5 *

Atau, estimasi dosis Fab antidigoksin dapat diselesaikan dengan menggunakan

konsentrasi digoxin serum dengan cara berikut :
Dosis (jumlah vial ) = Konsentrasi serum digoxin (μg / L) × berat (kg) /100

Gambar 7,dosis Digiband : (18)

15
Dikutip dari : Digoxin-Specific Antibody Fragments. Toxicological Reviews

Gambar 8 : Algoritme pendekatan klinis intoksikasi digitalis (10)

Dikutip dari : Mechanisms, Manifestations, and Management of Digoxin Toxicity

in the Modern Era. American Journal of Cardiovascular Drugs

IX PENCEGAHAN

Lebih baik mencegah intoksikasi digoxin daripada mengobatinya.

Kejadian obat yang merugikan, termasuk intoksikasi digoxin, sering diakibatkan
oleh kesalahan dalam pemesanan obat, menyalin, mengeluarkan, memberikan,
atau memantau pemberian obat. Diperkirakan bahwa 20-69% dari semua efek
samping obat dapat dicegah. Mengingat bahwa sebagian besar episode intoksikasi
digoxin dihasilkan dari kegagalan untuk menyesuaikan dosis karena adanya
kerusakan ginjal atau interaksi obat . Ada beberapa pedoman kategori penentuan

16
dosis sederhana yang dapat digunakan dokter untuk mencegah kemungkinan
intoksikasi digoxin. Misalnya,metode Jellife seseorang harus memulai hanya
50% dari dosis (mis. 0,125 mg / hari alih-alih 0,25 mg / hari) .(10)

X.PROGNOSIS

Pada pasien ini dengan intoksikasi digoxin kronis, peningkatan kalium

serum awal dikaitkan dengan kematian. Selain itu, bradikardia dikaitkan dengan
kematian bahkan dalam kasus dengan dosis Fab yang sesuai. Kombinasi
hiperkalemia dan bradikardia berkorelasi dengan prognosis yang sangat buruk
pada pasien ini. (3)

XI. RINGKASAN

Digoxin memiliki efek terapeutik yang sempit dan dapat berinteraksi

dengan obat-obat yang lain ,hal tersebut dapat menyebabkan intoksikasi jika
tidak diberikan secara hati-hati,sehingga diperlukan pengukuran kadar digoxin
serum secara teratur.Adapun faktor resiko yang bisa meningkatkan kejadian
intoksikasi digoksin seperti usia yang lebih tua, jenis kelamin perempuan,
underweight, interaksi antar obat dan gangguan ginjal berkontribusi pada
peningkatan kadar serum yang lebih tinggi sehingga meningkatkan resiko
intoksikasi.Manifestasi klinis intoksikasi digitalis dapat berupa kardiak dan
extrakardiak. manifestasi kardiak seperti paroxysmal atrial tachycardia,blok dan
ventrikel takikardi. Sedangkan manifestasi extrakardiak terdiri dari gejala
gastrontestinal seperti anoreksia, mual dan muntah. gejala neurologis seperti
kebingungan, kelemahan, lesu, delirium, disorientasi .Adapun gejala lain dapat
berupa gangguan visual, termasuk penglihatan kabur , penglihatan seperti lampu
yang berkedip kedip, lingkaran cahaya/halos, dan gangguan warna hijau atau pola
kuning Ditemukannya fragmen Fab yang spesifik digoxin telah merevolusi
pengobatan pasien yang mengalami intoksikasi digoksin. Ketika diberikan
fragmen Fab ,dengan cepat dapat memperbaiki gangguan konduksi,

17
mengembalikan kontraktilitas, dan menstabilkan aktivitas ATP-ase natrium-
kalium dengan mengikat digoksin.

DAFTAR PUSTAKA

1. Kanji, S., & MacLean, R. D.2012. Cardiac Glycoside Toxicity. Crit care

clin, 28(4): 527–535.
2. Vamos, M., Erath, J. W., & Hohnloser, S. H. 2015. Digoxin-associated
mortality: a systematic review and meta-analysis of the literature. EHJ,
36(28):1831–1838.
3. Manini, A. F., Nelson, L. S., & Hoffman, R. S. 2011. Prognostic Utility of
Serum Potassium in Chronic Digoxin Toxicity. AM J Cardiovasc Drugs,
11(3): 173–178.
4. See, I., Shehab, N., Kegler, S. R., Laskar, S. R., & Budnitz, D. S.
2013. Emergency Department Visits and Hospitalizations for Digoxin
Toxicity: United States, 2005 to 2010. Circ Heart Fail, 7(1): 28–34.
5. Haynes, K., Heitjan, D., Kanetsky, P., & Hennessy, S. 2007. Declining
Public Health Burden of Digoxin Toxicity From 1991 to 2004. Clinical
Pharmacology & Therapeutics, 84(1): 90–94.
6. Aarnoudse, A. L. H. J., Dieleman, J. P., & H.Ch. Stricker, B. 2007. Age-
and Gender-Specific Incidence of Hospitalisation for Digoxin Intoxication.
Drug Safety, 30(5): 431–436.
7. Yang, E. H., Shah, S., & Criley, J. M. 2012. Digitalis Toxicity: A Fading
but Crucial Complication to Recognize. J.Amjmed, 125(4) : 337–343.
8. Shih, H.-Y., Chen, Y.-C., & Chuang, M.-H. 2011. Digoxin intoxication–
induced encephalopathy in a patient with chronic kidney disease. Tzuchi
Medjnl, 23(4):139–141.
9. Maury, P., Rollin, A., Galinier, M., & Juilliere, Y. 2014. Role of digoxin
in controlling the ventricular rate during atrial fibrillation: a systematic
review and a rethinking. Amjcardiovasc, 93.
10. Bauman, J. L., DiDomenico, R. J., & Galanter, W. L. 2006. Mechanisms,
Manifestations, and Management of Digoxin Toxicity in the Modern Era.
Amjcardiovasc Drugs, 6(2):77–86.
11. Lelievre, Lionel G, and Philippe Lechat.2007.Mechanisms,
Manifestations, and Management of Digoxin Toxicity.Heart metab,35 :9-
11.
12. Pincus, M. 2016. Management of digoxin toxicity. Australian Prescriber,
39(1):18–20.
13. Gheorghiade, M.2004. Digoxin in the Management of Cardiovascular
Disorders. Circ.ahajournals, 109(24): 2959–2964.

18
14. Roberts, D. M., Gallapatthy, G., Dunuwille, A., & Chan, B. S.
2015. Pharmacological treatment of cardiac glycoside poisoning. Br J Clin
Pharmacol, 81(3): 488–495.
15. Ma, G., Brady, W. J., Pollack, M., & Chan, T. C. (2001).
Electrocardiographic manifestations: Digitalis toxicity. Am.J.Emerg.Med,
20(2):145–152.
16. Holstege, C. P., Eldridge, D. L., & Rowden, A. K. 2006. ECG
Manifestations: The Poisoned Patient. Emerg med clin, 24(1): 159–177.
17. Ary L. Goldberger MD.2006. Clinical Electrocardiography: A Simplified
Approach Digitalis Intoxication an overview.
18. Bateman, D. N. 2004. Digoxin-Specific Antibody Fragments. Toxicol Rev,
23(3):135–143.

19