Machine Translated

Mesin Diterjemahkan byGoogle

oleh Google

Jurnal Ilmu Farmasi 107 (2018) 307-316

Daftar isi tersedia di ScienceDirect

Jurnal Ilmu Farmasi

beranda jurnal: www.jpharmsci.org

Farmasi, Pengiriman Obat dan Teknologi Farmasi

Kombinasi GIS dan Biphasic untuk Memprediksi Lebih Baik Di Vivo

Pembubaran Obat BCS Golongan IIb, Ketoconazole dan Raloxifene
1 2 1 1
Yasuhiro Tsume Naoto ,
, Adam J.Drelich
,
Igawa Gordon L. Amidon , Gregory E. Amidon
*
1,
1
Sekolah Tinggi Farmasi, Universitas Michigan, Ann Arbor, Michigan 48109-1065
2
Departemen Kimia Analitik, Analytical 2 Group, Sawai Pharmaceutical Co., Ltd., Osaka, 532-0003, Jepang

informasi artikel abstrak

Sejarah artikel: Perkembangan formulasi dan penilaian in vivo obat kelas II Sistem Klasifikasi Biofarmasi (BCS) merupakan
Diterima 3 Agustus 2017 tantangan karena kelarutannya yang rendah dan permeabilitasnya yang tinggi dalam saluran pencernaan
Direvisi 1 September 2017
(GI) manusia. Karena lingkungan GI mempengaruhi disolusi obat obat BCS kelas II, karakteristik GI manusia harus
Diterima 7 September 2017
dimasukkan ke dalam sistem disolusi in vitro untuk memprediksi biokinerja obat BCS kelas II. Kompartemen
Tersedia online 15 September 2017
serap mungkin penting dalam peralatan disolusi untuk obat BCS kelas II, terutama untuk basa (BCS IIb)
karena permeabilitas, presipitasi, dan lewat jenuh yang tinggi. Dengan demikian, sistem disolusi in vitro dengan
Kata kunci:
ASD kompartemen serap dapat membantu memprediksi fenomena in vivo obat BCS kelas II lebih baik daripada
GIS alat disolusi kompendial. Dalam penelitian ini, kompartemen serap (perangkat bifasik) diperkenalkan ke simulator
ketokonazol
gastrointestinal.
raloksifen
Penambahan ini dievaluasi apakah sistem in vitro ini dapat meningkatkan prediksi disolusi in vivo untuk obat BCS kelas
Simulasi obat
BCS kelas II di IIb, ketoconazole dan raloxifene, dan penyerapan selanjutnya. Simulator gastrointestinal adalah alat prediksi in vivo
kinerja vivo yang praktis dan menunjukkan peningkatan prediksi in vivo dengan menggunakan format bifasik dan dengan
demikian merupakan alat yang lebih baik untuk mengevaluasi biokinerja obat BCS kelas IIb dibandingkan
peralatan kompendial. © 2018
Diterbitkan oleh Elsevier Inc. atas nama American Pharmacists Association.

Perkenalan
Studi disolusi in vitro sering dilakukan untuk menilai
vivo disolusi gastrointestinal formulasi oral daripada melakukan uji disolusi tipe kontrol kualitas
dengan sistem disolusi kompendial.1-17 Oleh karena itu, banyak odologi metode
disolusi telah digunakan.1,3,4,9,12,13,18-21 Sifat fisikokimia sifat-sifat seperti pKa, log P,
kelarutan, dan keadaan padat bahan aktif farmasi (API) merupakan faktor penting dalam
pembubaran dan penyerapannya.
Parameter fisiologis saluran cerna (GI) seperti pH, kapasitas buffer, dan volume isi GI
juga berpengaruh nyata terhadap disolusi dan absorpsi bentuk sediaan oral, khususnya
obat Biopharmaceutical Classification System (BCS) golongan IIa dan IIb.
obat-obatan seperti ibuprofen memiliki lingkungan yang menguntungkan untuk kelarutannya
di usus kecil, sedangkan obat BCS kelas IIb memiliki lingkungan yang tidak menguntungkan
untuk kelarutannya.24,25 Untuk meningkatkan laju disolusi dan kelarutan obat BCS kelas IIb,
pengurangan partikel obat ukuran, modifikasi bentuk/proses obat seperti dispersi padat, dan
penambahan surfaktan dan polimer ke dalam bentuk sediaan oral telah diterapkan untuk
meningkatkan penyerapan oral obat BCS kelas IIb.26-29 Tidak seperti peralatan
kompendial, supersaturasi dan presipitasi telah diamati dengan model transfer disolusi in
vitro seperti lambung dan duodenum buatan (ASD) dan simulator gastrointestinal
(GIS).3,4,7,8,12,13,30 Namun, waktu dan laju pengendapan yang diamati dari penelitian
in vitro cenderung lebih cepat dibandingkan waktu pengendapan in vivo atau
laju disolusi yang diamati dan jumlah terlarut cenderung lebih lambat dibandingkan in
vivo karena sebagian besar studi disolusi in vitro tidak

Disolusi obatnya bergantung pada pH lingkungan lokal di lokasi GI yang berbeda dan
menunjukkan profil disolusi yang sangat berbeda.22,23 BCS kelas IIa
* Korespondensi ke: Gordon L. Amidon (Telepon: 734-764-2226; Faks: 734-763-6423).
memiliki fase serap untuk memperhitungkan hilangnya molekul obat dari lumen
air.19,31,32 Pelarut organik telah dimasukkan ke dalam metodologi disolusi in vitro
sebagai fase serap untuk mengevaluasi disolusi obat in vivo dan untuk memahaminya secara
mekanis, dan platform disolusi 2 fase ini telah memberikan prediksi in vivo yang
berarti terhadap obat uji.9,11 Bentuk sediaan oral dari obat yang sukar larut

Alamat email: glamidon@umich.edu (GL Amidon).

https://doi.org/10.1016/j.xphs.2017.09.002
0022-3549/© 2018 Diterbitkan oleh Elsevier Inc. atas nama American Pharmacists Association.
Machine Translated oleh
Mesin Diterjemahkan by Google
Google

308 Y. Tsume dkk. / Jurnal Ilmu Farmasi 107 (2018) 307-316

obat secara teratur mengandung surfaktan dan polimer, yang meningkatkan laju
disolusi atau mempertahankan konsentrasi yang lebih tinggi untuk meningkatkan
penyerapan oral, dan sering kali menghadapi kesulitan dalam mengevaluasi
disolusi obat in vivo dalam metodologi disolusi ini karena interaksi yang tidak
menguntungkan (misalnya, agregasi) antara fase organik dan eksipien dalam bentuk
sediaan oral.
Ketika lambung pada manusia memasukkan bentuk sediaan oral yang hancur,
larutan obat, dan partikel obat yang tidak larut dari bentuk sediaan pelepasan segera ke
dalam usus kecil (misalnya, tempat penyerapan utama), metodologi disolusi dalam
GIS ini dirancang untuk mendekati fisiologi GI manusia. Tujuan dari penelitian ini adalah
untuk mengevaluasi peningkatan prediksi in vivo dengan memasukkan fase
absorptif ke dalam ruang jejunal di GIS (GISjejunum), menggunakan raloxifene (dosis
oral lebih rendah 60 mg) dan ketoconazole (dosis oral lebih tinggi 200 mg). Hal ini dicapai
dengan secara bertahap memasukkan obat terlarut dan partikel obat ke dalam GISjejunum,
yang berisi 2 fase (decanol dan aqueous) daripada menempatkan bentuk sediaan oral
utuh di ruang bifasik secara langsung. Penelitian ini dilakukan dengan buffer berair
sederhana (buffer natrium fosfat 50 mM) untuk mengevaluasi manfaat fase organik
dalam GIS untuk prediksi in vivo obat BCS kelas IIb.

Bahan dan metode

Bahan

Gambar 1. Diagram simulator gastrointestinal (SIG) dengan adanya fase absorptif/organik.

Tablet ketoconazole diperoleh dari Taro Pharmaceuticals

USA, Inc. (Hawthorne, NY) melalui rumah sakit Universitas Michigan.

Tablet Raloxifene dan standar raloxifene disediakan oleh Sawai Pharmaceuticals cairan lambung dan 250 mL air sebagai volume dosis). Ruang duodenum

(Osaka, Jepang). Ketoconazole, 1-decanol, asam klorida, natrium fosfat dibasa, dan (GISduodenum) diisi dengan 50 mL buffer natrium fosfat 50 mM (pH 6,5) dan

natrium klorida diperoleh dari Sigma-Aldrich Chemical Co. volumenya dijaga konstan.
Ruang jejunal (GISjejunum) diisi dengan 100 mL air suling sebagai volume istirahat
Asam trifluoroasetat, asam format, metanol, dan asetonitril diperoleh dari Fisher Scientific dan hanya mengumpulkan keluaran dari GISduodenum. Untuk menghindari interaksi

Inc. (Pittsburgh, PA). Semua bahan kimia memiliki tingkat analitis atau tingkat yang tidak menguntungkan antara eksipien dalam media buffer berair dan fase organik, air

HPLC. suling digunakan sebagai volume istirahat di GISjejunum. Dengan mengumpulkan output
(terutama buffer natrium fosfat 50 mM) dari GISduodenum pada kinetika orde
Pembubaran In Vitro Raloxifene dan Ketoconazole dalam Pembubaran pertama, perubahan kondisi eksperimental dianggap minimal. Ada dan tidaknya fase
Media dalam Ada dan Tidaknya Fase Serap/Organik organik, 100 mL 1-

Dengan Aparatus Dissolusi Farmakope Amerika Serikat II (Biphasic

Pembubaran) decanol, sebagai fase serap hanya dimasukkan ke dalam ruang jejunum. Selama
percobaan, simulasi cairan lambung (0,01-N HCl) dan simulasi cairan duodenum (100

Profil disolusi tablet raloxifene dan ketoconazole dengan ada dan tidaknya fase mM buffer natrium fosfat, pH 6,5) dipompa ke GISstomach dan GISduodenum dengan laju

serap ditentukan dengan menggunakan Stasiun Uji Dissolusi Hanson SR6 (Chatsworth, konstan masing-masing 1 mL/menit. Tablet keto conazole (200 mg) dan

CA) yang dilengkapi dengan peralatan II (dayung) Farmakope Amerika Serikat (USP). raloxifene (60 mg) ditempatkan ke dalam GISstomach dan studi disolusi dimulai. Larutan

Kecepatan dayung diatur ke 50 rpm. Uji disolusi dilakukan pada unit dosis tunggal (tablet uji, simulasi cairan lambung dengan obat uji, dalam GISstomach dimasukkan ke

raloxifene 60 mg atau tablet ketoconazole 200 mg) pada suhu 37 ± 0,5C dalam 300 dalam GISduodenum dengan kecepatan orde pertama, yang ditetapkan 8 menit

mL atau 500 mL buffer natrium fosfat 50 mM pada pH 6,5 dengan kehadiran dan tidak sebagai waktu setengah pengosongan lambung (t1/2 ¼ 8 menit). Pengambilan sampel

adanya 100 mL 1- (100 mL) dilakukan pada titik waktu tertentu: 3, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26, 29, 45,
dan 60 menit, dan tidak ada penggantian larutan buffer yang dilakukan.
oktanol. Tablet dimasukkan ke dalam bejana dengan menambahkannya langsung ke
media berair tanpa menghubungi pelarut organik. Sampel (1 mL) diambil secara manual
dari setiap ruang pada titik waktu tertentu dan super natan diencerkan dengan H2O/
metanol (1/1, v/v) setelah sentrifugasi (17.000 g, 1 menit) pada suhu kamar. Konsentrasi Penelitian tersebut dilakukan minimal 3 kali pada setiap kondisi, dengan ada tidaknya

obat ditentukan dengan analisis HPLC. fase absorptif. Sampel dari fase air diputar pada 17.000 g selama 1 menit pada suhu
kamar dan supernatan dicampur dengan volume H2O/metanol yang sama (1/1, v/

v) untuk mencegah pengendapan lebih lanjut. Sampel dari fasa organik segera
Studi Disolusi Raloxifene dan Ketoconazole Dengan dicampur dengan H2O/metanol dengan volume yang sama (1/1, v/

Simulator Gastrointestinal (GIS) dengan Ada dan Tidaknya v). Konsentrasi raloxi fene dan ketoconazole ditentukan dengan analisis HPLC.

Fase Penyerapan/Organik

Diagram disolusi GIS dan kinetika transpor massa ditunjukkan pada Gambar 1 Metodologi HPLC untuk Raloxifene dan Ketoconazole
dan 2, dan fungsi serta teori GIS telah dijelaskan sebelumnya.7,8,12,13 Ruang lambung
(GISstomach) diisi dengan 300 mL (50 mL HCl 0,01-N sebagai Semua sampel eksperimen GIS dianalisis dengan Agilent HPLC
sistem (Agilent Technologies, Santa Clara, CA). HPLC
Machine Translated oleh
Mesin Diterjemahkan by Google
Google

Y. Tsume dkk. / Jurnal Ilmu Farmasi 107 (2018) 307-316 309

Gambar 2. Kinetika transpor massa simulator gastrointestinal (GIS) dengan adanya fase serap/organik.

sistem terdiri dari pompa Agilent (seri 1100), auto sampler Agilent (seri 1200), dan
detektor UV-Vis Agilent (seri 1100) yang dikendalikan oleh
perangkat lunak Chemstation® 32 (versi B.01.03). Sampel diselesaikan
dalam kolom fase terbalik Agilent Eclipse XDB-C18 (3,5 mm, 4,6 150
mm) yang dilengkapi dengan kolom pelindung untuk raloxi fene dan ketoconazole.
Fase gerak terdiri dari 0,1% TFA/air (pelarut A) dan 0,1% TFA/
dan ksec(duodenum), ke GISstomach dan GISduodenum keduanya 1 mL/menit. GE
adalah waktu pengosongan lambung (gastric half-emptying time
(t1/2) ¼ 8 menit).
Kinetika angkutan massal di GIS diterapkan pada kedua spesies obat,
obat yang tidak larut dan terlarut. Laju transit antar ruang dihitung
sebagai fungsi laju perpindahan fluida dan

asetonitril (pelarut B) dengan gradien pelarut B berubah dari 0% jumlah obat (amati konsentrasi obat di perut GIS dan volume yang
menjadi 56% dengan laju 2%/menit selama pengoperasian 14 menit. . dipindahkan) dari ruangan sebelumnya. Jumlah obat untuk obat yang
Kurva standar yang dihasilkan untuk raloxifene dan ketoconazole tidak larut dan obat terlarut di setiap ruang GIS dapat dinyatakan sebagai:
digunakan untuk menghitung area terpadu di bawah puncak.
Panjang gelombang deteksi adalah 254 nm untuk raloxifene
dan ketoconazole.
dXudðstomachduodenumÞ dVperut
¼

dt dt þ ksecðperutÞ

Analisis dan Model Transportasi Massal dengan Disolusi In Vitro XudðstomachÞ

(4)
Berdiri
Persamaan dan teori derivasi model telah dilaporkan
sebelumnya.9,33 Transpor massa studi disolusi dengan GIS, alat
disolusi 3 ruang, telah dijelaskan (Gbr. 2) .7,8,12,13,33 pergerakan dXdðstomachduodenumÞ dVperut
¼

dt dt þ ksecðperutÞ
volume fluida pada setiap ruang dapat dinyatakan sebagai:
XddstomachÞ
(5)
lnð2Þ Berdiri
Vperut ¼ Vperut;0
Dia
GE
T
(1)

dXudðduodenumjejunumÞ dVperut
¼

dt dt þ ksecðperutÞ
Vduodenum ¼ Vduodenum;0 (2)

XudðduodenumÞ
ðlnð2ÞÞt þ ksecðduodenumÞ
Untuk dua hari
Vejejunum ¼ 100 þ Vperut;0 e GE þ ksecðstomachÞ
(6)
þ ksecðduodenumÞ t (3)

dXdðduodenumjejunumÞ dVperut
¼
dimana Vstomach, Vduodenum, dan Vjejunum adalah volume fluida pada waktu t dt dt þ ksecðperutÞ
di setiap ruang GIS, GISstomach, GISduodenum, dan GISjejunum dan Vstomach,0
dan Vduodenum,0 adalah volume awal dalam GISstomach dan XdðduodenumÞ
þ ksecðduodenumÞ (7)
GISduodenum. Kecepatan sekresi cairan, ksec (perut) Untuk dua hari
Machine Translated oleh
Mesin Diterjemahkan by Google
Google

310 Y. Tsume dkk. / Jurnal Ilmu Farmasi 107 (2018) 307-316

dXudðjejunumÞ dVperut Simulasi GastroPlus™ Penyerapan Ketoconazole

¼

dt dt þ ksecðperutÞ þ ksecðduodenumÞ
Parameter penyerapan obat oral dan farmakokinetik diprediksi
XudðduodenumÞ
oleh GastroPlus (versi 9.5; SimulasiPlus, Inc., Lancas ter, CA).
Untuk dua hari Tujuan kami dalam penelitian ini adalah untuk
(8)
menggambarkan pengaruh kehadiran fase organik terhadap penyerapan
ketokonazol oral menggunakan sifat obat dan hasil disolusi in vitro. Parameter
dVperut
makokinetika phar (konsentrasi maksimum; Cmax dan
dXdðjejunumÞ
¼

þ ksecðperutÞ þ ksecðduodenumÞ
area di bawah kurva waktu konsentrasi plasma) antara data klinis dan
dt dt
hasil in silico dibandingkan.34 Sifat fisikokimia dan biofarmasi
XdðduodenumÞ
raloxifene dan ketoconazole yang digunakan dalam prediksi GastroPlus
Untuk dua hari disajikan pada Tabel 134-43 Uji coba tunggal dilakukan dengan profil
rilis menggunakan kondisi fisiologis standar GastroPlus: Human
(9)
Physiological-Fasted dan Opt LogD Model SA/V 6.1. Dengan
dimana Xud(lambung), Xud(duodenum), dan Xud(jejunum) adalah jumlah obat metabolisme ekstensif termasuk metabolisme lintas pertama dan
yang tidak larut dan Xd(lambung), Xd(duodenum), dan Xd(jejunum) adalah volume distribusi raloxi fene yang besar, profil plasma raloxifene yang
jumlah obat yang terlarut di setiap ruang GIS (Gbr. 2). bermakna tidak dapat diprediksi.42,44-46 Profil disolusi dengan peralatan
Dengan Hukum Pertama Fick dan asumsi, fluks dapat dinyatakan sebagai: USP II, yang ditentukan pada pH 6,5, digunakan
untuk prediksi in vivo. Profil disolusi tablet ketokonazol 200 mg dibuat
dM dv DorDaqKap Kor
dari rentang profil disolusi in vitro (dari profil disolusi tercepat hingga
j¼
¼ C¼
dt dt Bab paling lambat) dengan ada dan tidak adanya fase organik dengan GIS
Daqor dan Dorhaq Cape Town
dengan mengukur dan menggabungkan konsentrasi obat dalam
(10)
GISduodenum dan GISjejunum. Absorpsi ketokonazol secara oral
Secara eksperimental, produk obat dimasukkan ke dalam buffer
diprediksi oleh GastroPlus dengan profil disolusi dan sifat fisikokimia
berair diagram skematik difasik (Gbr. 1). Caq adalah konsentrasi total ketokonazol tersebut. Tidak ada penyerapan obat dari lambung yang
obat dalam air, Cor adalah konsentrasi obat dalam bahan organik, Daq diasumsikan dalam rangkaian prediksi ini dan pelepasan obat dari
adalah koefisien difusi dalam air, Dor adalah koefisien difusi dalam bentuk sediaan disimulasikan dalam Gas troPlus berdasarkan profil
bahan organik, Kap adalah koefisien partisi semu obat, haq dan hor disolusi ketoconazole yang diperoleh dengan peralatan USP II dan GIS.
adalah tebal lapisan difusi dalam fase air dan fase organik. Konsentrasi
obat yang bergantung pada waktu dalam cairan di GISjejunum
dapat dinyatakan dengan beberapa teori yang dijelaskan dalam laporan
sebelumnya9 sebagai: Hasil

dXd;aqðjejunumÞ A
¼
J
Studi Disolusi Ketoconazole di USP II
dt Vjejunum;aq;t

A Studi disolusi dengan ketoconazole di USP II adalah

Xd;ordjejunumÞ;t
¼
Xd;aqðjejunumÞ;t
Vjejunum;aq;t Kap;t dilakukan dengan buffer natrium fosfat 50 mM (pH 6,5) dengan ada
dan tidak adanya 1-oktanol (studi bifasik). Gambar 3 menunjukkan
(11)
profil waktu konsentrasi ketokonazol dan kurang dari 2% total
pembubaran dalam SIF (pH 6,5) dosis. Konsentrasi ketokonazol dalam
Konsentrasi obat dalam fase organik fase air tidak menunjukkan perbedaan antara ada dan tidaknya 1-
Tanjung ¼ (12)
Konsentrasi obat dalam fase air oktanol tetapi konsentrasi ketokonazol dalam fase organik meningkat menjadi
sekitar 12 mg/mL (Gbr. 3a ) . Dengan adanya fase organik,
dimana Xd,aq(jejunum) adalah konsentrasi obat dalam fase air, A adalah agregasi produk oral ketokonazol diamati dalam fase air. Karena sejumlah kecil
luas permukaan antarmuka air-organik, Vjejunum,aq adalah volume air 1-oktanol dapat dilarutkan dalam
pada waktu t. Kap adalah koefisien partisi nyata obat dalam media
berair dan organik. Dengan keseimbangan massa molekul obat antara fase
air dan fase organik, konsentrasi obat dalam fase organik sebagai
fungsi waktu dapat digambarkan sebagai: Tabel 1

Parameter Kimia/Fisiologis/Farmakologi Raloxifene dan Ketoconazole

untuk Simulasi GastroPlus

Raloksifena Ketokonazol
Keterangan
A
gunung 2 pð1þbÞt 3
6

1 dan Vjejunum;aq;t 7
MW 504.6 531.4
Xd;ordjejunumÞ;t ¼ 6 7 (13)
Kata 1 þ bÞ Dosis (mg)
60 200

4 5 Nomor dosis 35a 321a

25035 25035
Volume dosis (mL)
37
13.3 103 2,5 103
Kelarutan (pH 7,8 atau 8) (mg/mL) log P pKa , ,

Sampai jumpa
Manusia 36 4.339
b¼
Peff 1.638 2.9/6.540
CapVor
8.9538 1.37c
( 104 cm2 /dtk)
70
Berat badan (kg)
dimana Xd, atau (jejunum), t adalah konsentrasi obat dalam fase organik
3.141,b 0,743
Vc (L/kg)
pada waktu t, Vor adalah volume fase organik, P adalah laju permeasi 70 234842 44.142 0,3834
CL (L/jam/kg)
melintasi lapisan difusi berair dan organik, Mt adalah massa obat
Vc, volume kompartemen pusat.
terlarut pada waktu t, dan b adalah rasio volume media berair A

Dihitung dengan GastroPlus 9.0.

terhadap organik yang dinormalisasi oleh partisi semu B

Dihitung berdasarkan permeabilitas Caco-2.

C
koefisien, Bab. Dihitung dengan prediktor ADMET.
Machine Translated oleh
Mesin Diterjemahkan by Google
Google
Y. Tsume dkk. / Jurnal Ilmu Farmasi 107 (2018) 307-316
Gambar 3. Profil konsentrasi waktu ketokonazol pada USP II dengan ada dan tidak adanya
fase serap (a): lingkaran hitam, kotak merah, dan segitiga hijau mewakili konsentrasi obat
yang diamati dengan tidak adanya fase serap, obat yang diamati konsentrasi dalam
fase air dengan adanya fase serap, dan konsentrasi yang diamati dalam fase serap, masing-
masing. Jumlah terlarut (%) dari profil waktu ketokonazol di USP II (b): lingkaran
hitam dan kotak merah mewakili jumlah obat terlarut yang diamati (%) dengan tidak adanya
fase serap dan total jumlah obat terlarut yang diamati (%), jumlah gabungan dalam fase
air dan organik, dengan adanya fase serap, masing-masing. Setiap titik data mewakili mean
± SD (n ¼ 3).
fase air, 1-oktanol dalam fase air berinteraksi dengan eksipien
bentuk sediaan oral menyebabkan agregasi, yang mungkin menghalangi
pembubaran obat lebih lanjut.
Studi Disolusi Raloxifene di USP II
Studi disolusi dengan raloxifene di USP II berhasil
disalurkan dengan buffer natrium fosfat 50 mM (pH 6,5) dengan ada dan
tidaknya 1-oktanol (studi bifasik). Gambar 4a menunjukkan
konsentrasi obat raloxifene di setiap fase. Penurunan konsentrasi
raloxifene dalam fase air diamati dengan peningkatan konsentrasi
raloxifene dalam fase organik (Gambar 4a).
Namun, jumlah total raloxifene terlarut serupa terlepas dari
ada atau tidaknya fase organik (Gbr. 4b). Seperti yang terlihat pada
ketoconazole, agregasi produk oral raloxifene juga diamati dalam fase
air dengan adanya fase organik.
Studi Disolusi Ketoconazole di GIS
Studi disolusi dengan tablet IR ketoconazole di GIS
dilakukan dengan 50 mL buffer natrium fosfat 50 mM (pH 6,5) dalam
GISduodenum dan 100 mL air suling dengan
311
Gambar 4. Profil konsentrasi raloxifene-time pada USP II dengan ada dan tidak adanya
fase serap (a): lingkaran hitam, kotak merah, dan segitiga hijau mewakili konsentrasi obat
yang diamati dengan tidak adanya fase serap, obat yang diamati konsentrasi dalam
fase air dengan adanya fase serap, dan konsentrasi yang diamati dalam fase serap, masing-
masing. Jumlah terlarut (%) profil waktu raloxifene di USP II (b): Lingkaran hitam dan kotak
merah mewakili jumlah obat terlarut yang diamati (%) dengan tidak adanya fase serap dan
total jumlah obat terlarut yang diamati (%), the jumlah gabungan dalam fase air dan
organik, dengan adanya fase serap, masing-masing. Setiap titik data mewakili mean ± SD (n
¼ 3).
ada dan tidaknya 100 mL pelarut organik, 1-dekanol, dalam
GISjejunum (studi bifasik). Gambar 5 menunjukkan profil disolusi
ketokonazol yang serupa dalam fase air di setiap ruang,
GISstomach, GISduodenum, dan GISjejunum, terlepas dari ada
atau tidaknya fase organik. Karena konsentrasi obat ketokonazol
jenuh adalah sekitar 10 mg/mL dalam buffer natrium fosfat 50 mM
(pH 6,5) pada suhu 37C, konsentrasi ketokonazol yang diamati
sepuluh kali lipat dan empat kali lipat lebih tinggi di GISduodenum
dan GISjejunum dibandingkan konsentrasi jenuh, menunjukkan
supersaturasi ( Gambar 5b dan 5c dan Tabel 1). Penurunan bertahap
konsentrasi obat diamati di GISjejunum, menunjukkan adanya
presipitasi, meskipun tingkat supersaturasi dipertahankan selama
percobaan 60 menit (Gambar 5c). Dalam GIS, penurunan
konsentrasi ketokonazol dalam fase air GISjejunum tidak diamati
meskipun transpor massal ketokonazol diamati dari fase air ke fase
organik dalam 2-
percobaan fase (Gbr. 5c).
Studi Pembubaran Raloxifene di GIS
Studi disolusi dengan raloxifene di GIS dilakukan
dalam kondisi yang sama seperti percobaan ketoconazole.
Gambar 6 menampilkan profil disolusi serupa raloxifene di
Machine Translated oleh
Mesin Diterjemahkan by Google
Google
312 Y. Tsume dkk. / Jurnal Ilmu Farmasi 107 (2018) 307-316
Gambar 5. Profil konsentrasi waktu ketokonazol di lambung (a), duodenum (b),
dan ruang jejunum (c): garis padat mewakili kurva konsentrasi teoretis dan garis titik mewakili
konsentrasi obat jenuh pada 50- mM buffer natrium fosfat (pH 6,5) pada
37C. Lingkaran hitam, kotak merah, dan segitiga hijau masing-masing mewakili
konsentrasi obat yang diamati dengan tidak adanya fase serap, konsentrasi obat
yang diamati dengan adanya fase serap, dan konsentrasi yang diamati dalam
fase serap. Setiap perwakilan titik data mengirimkan rata-rata ± SD (n ¼ 3).
fase air di setiap ruang, GISstomach, GISduodenum, dan GISjejunum,
terlepas dari ada atau tidaknya fase organik.
Karena konsentrasi obat jenuh raloxifene akan menjadi sekitar
13,3 mg/mL dalam buffer natrium fosfat 50-mM (pH 6,5) pada suhu
37C, konsentrasi raloxifene yang diamati dalam GISduodenum adalah
Gambar 6. Konsentrasi profil waktu raloxifene di lambung (a), duodenum (b), dan
ruang jejunum (c): garis padat mewakili kurva konsentrasi teoritis dan garis titik
mewakili konsentrasi obat jenuh dalam 50-mM buffer natrium fosfat (pH 6,5) pada
37C. Lingkaran hitam, kotak merah, dan segitiga hijau masing-masing mewakili
konsentrasi obat yang diamati dengan tidak adanya fase serap, konsentrasi obat yang
diamati dengan adanya fase serap, dan konsentrasi yang diamati dalam fase serap. Setiap
titik data mewakili mean ± SD (n ¼ 3).
sekitar tujuh kali lipat lebih tinggi dari konsentrasi jenuh, menunjukkan
supersaturasi (Gambar 6b dan Tabel 1). Namun, konsentrasi
raloxifene yang diamati di GISjejunum tidak setinggi konsentrasi di
GISduodenum, menunjukkan pengendapan yang cepat (Gambar 6c).
Dalam GIS, penurunan konsentrasi raloxifene di
Machine Translated oleh
Mesin Diterjemahkan by Google
Google

Y. Tsume dkk. / Jurnal Ilmu Farmasi 107 (2018) 307-316 313

Meja 2
fase air GISjejunum diamati, tidak seperti penelitian ketoconazole, karena transpor
massal raloxifene dari fase air ke fase organik dalam pengaturan 2 fase Ringkasan Data Farmakokinetik Setelah Prediksi Ketoco nazole Dosis 200 mg dengan Simulasi GastroPlus

(Gbr. 6c). Fenomena dalam raloxifene ini juga diamati dalam pembubaran
USP II Keterangan Cmaks Perbedaan AUC Perbedaan

studi (Gbr. 4a). Karena dosis dan jumlah dosis raloxifene lebih kecil, 60 mg (mg/mL) (%) (mg-jam/mL) (%)

dan 35, dibandingkan dengan ketoconazole, 200 mg dan 321, maka pergerakan Hasil klinis34 4.22 USP II tanpa 14.74
Dia Dia

99,5 0,12 99.2

obat raloxifene dari fase air ke fase organik, baik dalam 1-oktanol atau 1- Organik 0,02 USP II dengan GIS Organik 0,04
99.0 0,40 97.4
tanpa Organik 1.78-2.15 GIS dengan Organik
dekanol, akan terjadi. mempengaruhi keseimbangan massanya (Tabel 1). 49.1-57.8 7.14 51.6

2.63-3.03 28.2-37.7 7.14 51.6

Simulasi Data Farmakokinetik Setelah Pemberian Oral Ketoconazole 200

mg
Berdasarkan profil disolusi in vitro dengan GIS dan USP II,
profil pelepasan ketokonazol tercepat dan paling lambat dihasilkan untuk
simulasi in silico untuk memperkirakan kisaran profil waktu konsentrasi
plasma (Gbr. 7). Hasil prediksi dengan profil pelepasan tersebut dirangkum
teknologi telah digunakan untuk menentukan parameter yang berwawasan luas
untuk memprediksi in vivo yang akurat dan
mengembangkan formulasi oral yang lebih baik.5,7-9,11-14,31-33,37,48-63 Model
gastrointestinal ASD, GIS, dan TNO adalah peralatan disolusi yang
menggabungkan perubahan pH dan pergerakan obat di saluran pencernaan
dan dapat memantau tidak hanya laju disolusi dalam buffer yang berbeda tetapi juga pergeraka

dalam Tabel 2 dan Gambar 8. Hasil simulasi tersebut mendukung hasil
disolusi in vitro dan menunjukkan peningkatan dengan adanya fase
organik dalam GIS untuk disolusi prediktif in vivo. Parameter kokinetik
farmasi yang disimulasikan dengan prediksi profil disolusi in vivo
berdasarkan profil disolusi in vitro dengan GIS lebih mendekati hasil klinis
dibandingkan dengan prediksi profil disolusi in vivo dengan peralatan USP II.
dan obat yang tidak larut untuk memahami fenomena in vivo
seperti supersaturasi dan presipitasi.3,7,8,12-14 Studi disolusi bifasik juga telah
dilakukan untuk menguji kinetika penyerapan disolusi dari uji bentuk sediaan oral
untuk memahami dan memprediksi situasi in vivo.9 ,11,55,63
Raloxifene dan ketoconazole memiliki dosis yang berbeda dan bioavailabilitas
oralnya adalah 2% dan

Penambahan fase bifasik dalam GIS meningkatkan prediksi penyerapan
oral ketokonazol, Cmax 40,9%-47,8% tetapi tidak melihat perubahan apa pun
pada area di bawah kurva waktu konsentrasi plasma, menunjukkan bahwa
penggabungan fase bifasik ke dalam GIS akan membantu dalam prediksi
penyerapan oral in vivo untuk obat BCS kelas IIb.
76%, masing-masing.44,46,64 Rendahnya bioavailabilitas oral raloxifene
disebabkan oleh efek lintas pertama yang tinggi dan metabolisme yang
ekstensif meskipun raloxifene diabsorbsi secara oral dengan baik
(~60%).44-46 Jumlah obat terlarut yang teramati raloxifene dan ketoconazole
dalam sistem disolusi kompendial terlalu rendah untuk menjelaskan
penyerapan oral yang baik (Gambar 3 dan 4).45,64 Dalam studi GIS,
konsentrasi raloxifene dan ketoconazole yang diamati di duodenum dan

ruang jejunum 2,0 hingga 14,8 kali lipat lebih tinggi dibandingkan konsentrasi
Diskusi yang diamati dalam sistem disolusi kompendial, dan konsentrasi obat yang
lebih tinggi, supersaturasi, di saluran pencernaan menyebabkan
penyerapan oral yang lebih baik.65-68 Semakin baik penyerapan oral obat
Informasi tentang tingkat dan durasi supersaturasi sangat berharga untuk obat
basa lemah telah dijelaskan dengan mengubah metodologi disolusi asli daripada
BCS kelas II karena konsentrasi obat di saluran pencernaan
peralatan disolusi kompendial.7,8,13,30,52 Di GISjejunum,
akan menjadi pendorong penyerapan oral. Karena obat yang sangat
permeabel seperti obat BCS kelas II akan terus diserap di usus kecil manusia, konsentrasi raloksifen dan ketokonazol dalam fase air dipertahankan pada
konsentrasi yang lebih tinggi daripada yang diamati di USP
konsentrasi obat yang tampak di lumen usus akan berkurang dan presipitasi
in vivo mungkin lebih lambat dibandingkan yang diamati pada percobaan in
vitro.19,30- 32,47 Untuk memprediksi disolusi dan penyerapan in vivo,
metodologi disolusi yang lebih baru seperti ASD, GIS dan model bifasik, serta
sistem buffer yang berbeda serta in silico

Gambar 7. Profil pelepasan ketoconazole dari tablet ketoconazole (IR) 200 mg untuk
simulasi GastroPlus. Garis hitam pekat dan titik-titik mewakili profil pelepasan cepat dan
profil pelepasan lambat ketokonazol dengan adanya fase organik dalam GIS.
Garis abu-abu dan titik-titik mewakili profil pelepasan cepat dan profil pelepasan lambat
ketokonazol dengan tidak adanya fase organik dalam GIS. Garis putus-putus berwarna
abu-abu mewakili profil pelepasan ketokonazol yang cepat dan lambat dengan USP II hingga 3 jam.
Gambar 8. Prediksi profil waktu konsentrasi plasma ketokonazol oleh GastroPlus dan hasil
klinis setelah pemberian oral tunggal tablet ketokonazol (IR) 200 mg. Lingkaran hitam dan
minus mewakili profil konsentrasi-waktu plasma ketoconazole dengan profil disolusi tercepat
dan profil disolusi paling lambat dari GIS dengan adanya fase organik. Kotak merah dan
minus mewakili profil konsentrasi-waktu plasma ketoconazole dengan profil disolusi tercepat
yang diamati dan profil disolusi paling lambat dari GIS tanpa adanya fase organik. Segitiga hijau
dan minus mewakili profil konsentrasi-waktu plasma ketoconazole dengan profil disolusi
dari USP II dengan ada dan tidaknya fase organik.
Machine Translated oleh
Mesin Diterjemahkan by Google
Google

314 Y. Tsume dkk. / Jurnal Ilmu Farmasi 107 (2018) 307-316

tingkat curah hujan konstan dengan studi in vitro sederhana (Gbr. 9).
Memang benar, hasil simulasi oleh GastroPlus menunjukkan
sedikit peningkatan dalam prediksi in vivo untuk ketoconazole karena
konsentrasi obat dipertahankan atau sedikit ditingkatkan dengan
penambahan format bifasik ke dalam GIS dan, seperti dilaporkan
sebelumnya, peningkatan substansial dalam prediksi in vivo dibandingkan
dengan yang menggunakan com. metodologi disolusi pendial (Tabel 2
dan Gambar 8).7-9,11,30,53,55 Penting untuk dicatat bahwa, dalam
penelitian ini, GISjejunum bifasik tidak menentukan hubungan partisi
disolusi dari uji dosis obat oral bentuk seperti studi disolusi bifasik yang
khas karena perubahan volume air seiring dengan kondisi pencampuran,
dan hilangnya kondisi pembuangan. Mudie dkk.9 telah menunjukkan kondisi
disolusi bifasik yang sesuai untuk obat uji potensial guna menentukan
parameter prediksi in vivo. Dengan Persamaan 13, konsentrasi obat
dalam fase organik diprediksi dan hasilnya ditampilkan bersama dengan
konsentrasi obat yang diamati di kedua fase pada Gambar 9.
Untuk kedua obat, perhitungan dengan Persamaan 13 kurang
diprediksi pada titik waktu awal dan seterusnya. -diprediksi pada titik waktu
selanjutnya yang menunjukkan rasio (A/Vaq) antara luas permukaan
antarmuka air-organik dan volume air tidak ideal untuk memprediksi
fenomena in vivo seperti yang disarankan sebelumnya (0,16 < A/Vaq <
0,26) menunjukkan pentingnya hubungan antara luas permukaan antarmuka
berair-organik (A) dan volume berair (Vaq) untuk prediksi in vivo
(Gambar 10).9 Pembagian 2 obat BCS kelas IIb ini, raloxife

Gambar 9. Total jumlah terlarut (%) profil waktu ketokonazol pada (a) dan profil waktu raloksifen pada (b):
Lingkaran hitam mewakili jumlah obat terlarut (%) dalam SIF (pH 6,5) dengan USP II, merah persegi mewakili
jumlah total obat terlarut (%) di GISduodenum dan GISjejunum, dan segitiga hijau mewakili jumlah total obat
terlarut (%) di GISduodenum, GISjejunum, dan fase organik sebagai fase serap
di GISjejunum. Setiap titik data mewakili mean ± SD (n ¼ 3).

II sampai akhir studi tersebut (Gambar 5c dan 6c). Jumlah dosis

raloxifene (35) lebih rendah dibandingkan ketoconazole (321) dan
raloxifene larut relatif lebih cepat dibandingkan ketoconazole di perut
GIS (Gambar 5a dan 6a dan Tabel 1). Karena partikel yang tidak larut
dapat mempercepat pengendapan melalui pertumbuhan partikel kecil
dan inisiasi nukleasi, pelarutan cepat di lambung sebelum berpindah ke
usus halus akan memperpanjang periode jenuh dan memperlambat laju
pengendapan.69,70 Selain itu , pengurangan konsentrasi obat yang
nyata di lumen usus kecil melalui penyerapan secara teoritis akan
memperlambat pengendapan obatnya. Untuk menyelidiki perilaku
pengendapan produk obat oral, format disolusi bifasik mungkin
merupakan pendekatan yang tepat untuk memprediksi in vivo dibandingkan
format disolusi kompendial karena adanya fase disolusi-partisi untuk obat
uji.9,11,63,71,72 Dalam penelitian ini, penambahan fase organik (format
bifasik) ke dalam GIS dievaluasi untuk meningkatkan prediksi in vivo.
Beberapa laporan menunjukkan bahwa hasil percobaan in vitro
cenderung melebih-lebihkan laju presipitasi karena kurangnya
fase serap dalam sistem disolusi.32,58,65,68,73 Konstanta laju presipitasi
Gambar 10. Konsentrasi obat di ruang jejunum GIS (mg/mL) profil waktu ketokonazol di (a) dan profil waktu
yang dihitung untuk ketoconazole dengan GIS tanpa adanya fase raloksifen di (b): garis titik mewakili kurva konsentrasi ketokonazol dan raloksifen yang dihitung dalam bahan
organik setuju dengan laporan sebelumnya.30,31,74 Namun, hasil organik fase, masing-masing. Lingkaran hitam mewakili konsentrasi obat dalam fase air di GISjejunum
ketoco nazole menunjukkan penurunan konsentrasi obat yang dan kotak merah mewakili konsentrasi obat dalam fase organik di

lebih lambat di ruang usus kecil dengan adanya fase absorptif dibandingkan GISjejunum. Panah mewakili kisaran ideal rasio antara luas permukaan bahan organik berair
antarmuka dan volume air. Setiap perwakilan titik data memiliki rata-rata ± SD (n ¼ 3).
dengan yang tidak, menunjukkan potensi perkiraan yang berlebihan
Machine Translated
Mesin Diterjemahkan by Google
oleh Google
Y. Tsume dkk. / Jurnal Ilmu Farmasi 107 (2018) 307-316
lebih cepat pada titik waktu awal ketika rasio A/Vaq melebihi batas atas yang
disarankan (0,26), sedangkan partisi obat ke dalam fase organik terjadi lebih lambat pada
titik waktu berikutnya ketika rasio A/Vaq mendekati batas bawah yang disarankan
(0,16). Partisipasi dan kemungkinan alasan pengamatan tersebut adalah: (1) rasio (A/
Vaq) berada di luar kisaran yang direkomendasikan; dan (2) cincin pengaduk tidak cukup
untuk mempertahankan kondisi hidrodinamik yang konsisten (misalnya, ketahanan
difusi yang konsisten) dalam fase air dan organik pada titik waktu selanjutnya (Gbr. 9).
Namun, perhitungan konsentrasi obat dalam fase organik menunjukkan sebanding
dengan konsentrasi obat yang diamati (R2 ¼ 0,65 untuk raloxifene dan R2 ¼ 0,77
untuk ketoconazole), menunjukkan prediksi yang dapat diterima, dan GIS dengan format
biphasic membantu untuk memahami in vivo. biokinerja obat uji ini.
Obat basa lemah yang sukar larut, obat BCS kelas IIb, sering kali mengandung
eksipien polimer untuk memperpanjang durasi ransum lewat jenuh dan/atau
memperlambat laju pengendapan.68,75 Aditif tersebut, eksipien dalam formulasi oral,
sering berinteraksi dengan pelarut organik dan menyebabkan agregasi dalam sistem
disolusi bifasik sederhana.
Tidak seperti pengaturan disolusi bifasik pada umumnya, GIS secara bertahap
mentransfer larutan obat/suspensi ke dalam tempat penyerapan, tempat bifasik di
jejunum GIS, dari ruang lambung seperti saluran pencernaan manusia, bukannya
membuang seluruh bentuk sediaan oral ke dalam tempat bifasik. Hal ini dapat membantu
lebih memahami pembubaran in vivo dan partisi bentuk sediaan oral uji. Secara
keseluruhan, sangat penting untuk mengembangkan sistem disolusi in vitro yang tidak
hanya dapat memberikan profil disolusi prediktif in vivo termasuk pengamatan lewat
jenuh dan presipitasi untuk mengidentifikasi perbedaan formulasi dalam formulasi uji
tetapi juga dapat menganalisis transpor massa formulasi uji oral.
Kesimpulan
GIS dengan platform biphasic dapat memberikan informasi yang berharga
memprediksi profil disolusi obat in vivo termasuk super saturasi dan presipitasi serta
analisis transpor massa untuk obat BCS kelas IIb meskipun bentuk sediaan oral ini
mungkin mengandung eksipien yang tidak menguntungkan seperti polimer dan surfaktan
untuk disolusi bifasik. Karena sifat fisikokimia obat uji, obat BCS kelas IIa, IIc, IVa dan
IVc mungkin merupakan kelompok obat yang paling tepat untuk melakukan studi disolusi
dengan fase penyerapan untuk prediksi in vivo dibandingkan obat BCS kelas IIb yang,
bahkan saat ini, pengendapan masih terjadi. sulit diprediksi. GIS dapat menjadi sistem
disolusi yang praktis tidak hanya untuk memprediksi kinerja bentuk sediaan oral secara in
vivo tetapi juga berpotensi memprediksi perbedaan bioavailabilitas dan bioekivalensi
formulasi uji dan, oleh karena itu, berguna untuk pengembangan formulasi oral dan
kualitas berdasarkan desain. .
Pengakuan
Pekerjaan ini didukung oleh hibah#HHSF223201310144C dan
HHSF223201510157C.
Referensi
1. Barker R, Abrahamsson B, Kruusmagi M. Penerapan dan validasi model in vitro
gastrointestinal canggih untuk evaluasi kinerja produk obat dalam pengembangan
farmasi. J Farmasi Sci. 2014;103(11): 3704-3712.
2. Bhattachar SN, Perkins EJ, Tan JS, Burns LJ. Pengaruh pH lambung pada makrokinetika
far dari senyawa BCS kelas II pada anjing: pemanfaatan model pembubaran lambung
dan duodenum buatan dan GastroPlus, simulasi untuk memprediksi penyerapan. J Farmasi
Sci. 2011;100(11):4756-4765.
3. Carino SR, Sperry DC, Hawley M. Estimasi bioavailabilitas relatif karba
bentuk kristal mazepine menggunakan model perut-duodenum buatan. J Farmasi Sci.
2006;95(1):116-125.
315
4. Carino SR, Sperry DC, Hawley M. Ketersediaan hayati relatif dari tiga bahan padat berbeda
bentuk PNU-141659 sebagaimana ditentukan dengan model lambung-duodenum buatan.
J Farmasi Sci. 2010;99(9):3923-3930.
5. Ayam B, Brouwers J, Anneveld B, dkk. Transfer gastrointestinal: evaluasi in vivo
uasi dan implementasi dalam alat prediksi in vitro dan in silico. Ilmu Farmasi Eur J.
2014;63:233-242.
6. Junjua M, Galia W, Gaci N, dkk. Pengembangan teknologi ekspresi in vivo berbasis
rekombinase pada Streptococcus thermophilus dan validasi menggunakan promotor
operon laktosa. J Aplikasi Mikrobiol. 2014;116(3):620-631.
7. Matsui K, Tsume Y, Amidon GE, Amidon GL. Pembubaran flukonazol dan dipiridamol
secara in vitro dalam simulator gastrointestinal (GIS), memprediksi disolusi in vivo dan
interaksi obat-obat yang disebabkan oleh zat pereduksi asam. Mol Farmasi.
2015;12(7):2418-2428.
8. Matsui K, Tsume Y, Amidon GE, Amidon GL. Evaluasi pembubaran obat in vitro dari
bentuk sediaan oral yang tersedia secara komersial untuk itrakonazol dalam simulator
gastrointestinal dengan media biorelevan. J Farmasi Sci. 2016;105(9): 2804-2814.
9. Mudie DM, Shi Y, Ping H, Gao P, Amidon GL, Amidon GE. Analisis mekanistik transpor zat
terlarut dalam peralatan disolusi dua fase fisiologis in vitro.
Tempat Penyimpanan Obat Biofarmasi. 2012;33(7):378-402.
10. Ribnicky DM, Roopchand DE, Oren A, dkk. Pengaruh matriks makanan tinggi lemak dan
kompleksasi protein terhadap bioaksesibilitas antosianin blueberry menggunakan model
gastrointestinal TNO (TIM-1). Kimia Makanan. 2014;142:349-357.
11. Shi Y, Erickson B, Jayasankar A, dkk. Menilai supersaturasi dan dampaknya terhadap
bioavailabilitas in vivo senyawa dengan kelarutan rendah ABT-072 dengan pH ganda,
metode pelarutan dua fase. J Farmasi Sci. 2016;105(9):2886-2895.
12. Takeuchi S, Tsume Y, Amidon GE, Amidon GL. Evaluasi peralatan disolusi simulator
gastrointestinal tiga kompartemen in vitro untuk memprediksi disolusi in vivo. J Farmasi
Sci. 2014;103(11):3416-3422.
13. Tsume Y, Takeuchi S, Matsui K, Amidon GE, Amidon GL. Metodologi disolusi in vitro ,
mini-Gastrointestinal Simulator (mGIS), memprediksi disolusi in vivo yang lebih baik
dari obat basa lemah, dasatinib. Ilmu Farmasi Eur J. 2015;76:203-212.
14. Uriot O, Galia W, Awussi AA, dkk. Penggunaan model gastro-intestinal dinamis
TIM untuk mengeksplorasi kelangsungan hidup bakteri yogurt Streptococcus thermo philus
dan aktivitas metabolisme yang diinduksi dalam simulasi usus manusia. Mikrobiol Makanan.
2016;53(Pt A):18-29.
15. Verwei M, Minekus M, Zeijdner E, Schilderink R, Havenaar R. Evaluasi dua model in vitro
dinamis yang mensimulasikan kondisi keadaan puasa dan makan di saluran pencernaan
bagian atas (TIM-1 dan tiny-TIM) untuk menyelidiki bioaksesibilitas dari senyawa farmasi
dari bentuk sediaan oral. Farmasi Int J. 2016;498(1-2):178-186.
16. Villemejane C, Denis S, Marsset-Baglieri A, Alric M, Aymard P, Michon C.
Pencernaan in vitro biskuit adonan pendek yang diperkaya protein dan/atau serat
menggunakan sistem multi-kompartemen dan dinamis (2): hidrolisis protein dan pati.
Kimia Makanan. 2016;190:164-172.
17. Villemejane C, Wahl R, Aymard P, Denis S, Michon C. Pencernaan in vitro biskuit adonan
pendek yang diperkaya protein dan/atau serat, menggunakan sistem multi-kompartemen
dan dinamis (1): pengukuran dan prediksi viskositas . Kimia Makanan. 2015;182:55-63.
18. Dickinson PA, Abu Rmaileh R, Ashworth L, dkk. Investigasi terhadap kegunaan sistem
multi-kompartemen, dinamis, pada saluran pencernaan bagian atas untuk mendukung
pengembangan formulasi dan menetapkan bioekivalensi obat yang sukar larut . AAPS
J.2012;14(2):196-205.
19. Kostewicz ES, Wunderlich M, Brauns U, Becker R, Bock T, Dressman JB. Memprediksi
pengendapan basa lemah yang sukar larut saat masuk ke usus halus. J Farmasi
Farmakol. 2004;56(1):43-51.
20. Koziolek M, Garbacz G, Neumann M, Weitschies W. Mensimulasikan lambung post prandial:
metode uji biorelevan untuk memperkirakan disolusi obat intragastrik. Mol Farmasi.
2013;10(6):2211-2221.
21. Koziolek M, Garbacz G, Neumann M, Weitschies W. Mensimulasikan perut post prandial :
pertimbangan fisiologis untuk pengujian disolusi dan pelepasan. Mol Farmasi.
2013;10(5):1610-1622.
22. Tsume Y, Mudie DM, Langguth P, Amidon GE, Amidon GL. Biografi
Sistem Klasifikasi farmasi: subkelas untuk metodologi disolusi prediktif in vivo (IPD)
dan IVIVC. Ilmu Farmasi Eur J. 2014;57:152-163.
23. Davit BM, Kanfer I, Tsang YC, Cardot JM. Biowaiver BCS: persamaan dan
perbedaan antara persyaratan EMA, FDA, dan WHO. AAPS J.2016;18(3): 612-618.
24. Potthast H, Dressman JB, Junginger HE, dkk. Monograf biowaiver untuk im
pelepasan perantara bentuk sediaan oral padat: ibuprofen. J Farmasi Sci. 2005;94(10):
2121-2131.
25. Shohin IE, Kulinich JI, Ramenskaya GV, dkk. Monograf biowaiver untuk bentuk
sediaan oral padat pelepasan segera: ketoprofen. J Farmasi Sci.
2012;101(10):3593-3603.
26. Ahn YS, Bena JF, Bailer AJ. Perbandingan kecelakaan kerja fatal yang tidak disengaja
di Republik Korea dan Amerika Serikat. Inj Sebelumnya. 2004;10(4): 199-205.
27. Jung JY, Yoo SD, Lee SH, Kim KH, Yoon DS, Lee KH. Peningkatan kelarutan dan laju
disolusi itrakonazol dengan teknik dispersi padat. Farmasi Int J. 1999;187(2):209-218.
28. Serajuddin AT, Sheen PC, Mufson D, Bernstein DF, Augustine MA. Pengaruh amfifilisitas
pembawa pada disolusi dan bioavailabilitas obat yang sukar larut dalam air dari
dispersi padat. J Farmasi Sci. 1988;77(5):414-417.
29. Serajuddin AT, Sheen PC, Mufson D, Bernstein DF, Augustine MA. Dasar fisika-kimia
dari peningkatan bioavailabilitas obat yang sukar larut dalam air
Machine Translated oleh
Mesin Diterjemahkan by Google
Google
316 Y. Tsume dkk. / Jurnal Ilmu Farmasi 107 (2018) 307-316
setelah pemberian oral sebagai larutan organik. J Farmasi Sci. 1988;77(4): 325-329.
30. Tsume Y, Matsui K, Searls AL, dkk. Pengaruh tingkat supersaturasi terhadap penyerapan oral
obat BCS golongan IIb, dipyridamole dan ketoconazole, menggunakan sistem disolusi
prediktif in vivo: Gastrointestinal Simulator (GIS). Ilmu Farmasi Eur J. 2017;102:126-139.
31. Kambayashi A, Yasuji T, Penjahit JB. Prediksi profil presipitasi obat basa lemah di usus halus
menggunakan model transfer (“dumping”) yang disederhanakan ditambah dengan
pendekatan pemodelan dan simulasi in silico. Biofarmasi Eur J Pharm. 2016;103:95-103.
32. Psachoulias D, Vertzoni M, Goumas K, dkk. Pengendapan dan kejenuhan isi usus halus bagian
atas setelah pemberian dua basa lemah pada orang dewasa yang berpuasa. Res Farmasi.
2011;28(12):3145-3158.
33. Matsui K, Tsume Y, Takeuchi S, Searls A, Amidon GL. Pemanfaatan simulator testinal
gastrointestinal, metodologi pembubaran prediktif in vivo, ditambah dengan pendekatan komputasi
untuk memperkirakan penyerapan oral dipyridamole. Mol Farmasi.
2017;14(4):1181-1189.
34. Huang YC, Colaizzi JL, Bierman RH, Woestenborghs R, Heykants J. Pharmaco
kinetika dan proporsionalitas dosis ketoconazole pada sukarelawan normal. Agen Anti Mikroba
Kemoterapi. 1986;30(2):206-210.
35. Oberle RL, Chen TS, Lloyd C, dkk. Pengaruh kompleks mioelektrik yang bermigrasi antar
pencernaan pada pengosongan cairan lambung. Gastroenterologi. 1990;99(5):1275-1282.
36. Teeter JS, Meyerhoff RD. Nasib lingkungan dan kimia raloxifene hy drochloride. Kimia
Toksikol Lingkungan. 2002;21(4):729-736.
37. Vertzoni M, Diakidou A, Chatzilias M, dkk. Media biorelevan untuk mensimulasikan cairan
kolon asendens manusia dan kegunaannya dalam memprediksi kelarutan obat intra kolon. Res
Farmasi. 2010;27(10):2187-2196.
38. Stokes GY, Conboy JC. Mengukur modulator reseptor estrogen selektif (SERM)-
interaksi membran dengan generasi harmonik kedua. J Am Kimia Soc.
2014;136(4):1409-1417.
39. Peeters K, De Maesschalck R, Bohets H, Vanhoutte K, Nagels L. Pengujian disolusi in situ
menggunakan sensor potensiometri. Ilmu Farmasi Eur J. 2008;34(4-5): 243-249.
40. Mannisto PT, Mantyla R, Nykanen S, Lamminsivu U, Ottoila P. Mengganggu efek makanan
terhadap penyerapan ketoconazole. Agen Antimikroba Kemoterapi. 1982;21(5): 730-733.
41. Jeong EJ, Lin H, Hu M. Mekanisme disposisi raloxifene dalam model Caco-2 usus manusia . J
Pharmacol Exp Ada. 2004;310(1):376-385.
42. Hochner-Celnikier D. Farmakokinetik raloksifen dan aplikasi klinisnya. euro
J Biol Reproduksi Obstet Ginekol. 1999;85(1):23-29.
43. Baxter JG, Kuningan C, Schentag JJ, Pembantaian RL. Farmakokinetik ketoconazole diberikan
secara intravena pada anjing dan secara oral sebagai tablet dan larutan untuk manusia dan
anjing. J Farmasi Sci. 1986;75(5):443-447.
44. Kemp DC, Fan PW, Stevens JC. Karakterisasi glukuronidasi raloksifen in vitro: kontribusi
metabolisme usus terhadap pembersihan prasistemik. Tempat Penyimpanan Metab Obat.
2002;30(6):694-700.
45. Shim JB, Lee JK, Hwang JH, dkk. Pengaruh pengasaman terhadap sifat pembubaran dispersi
padat raloxifene HCl. Makromol Res. 2013;21(1):42-48.
46. Trontelj J, Vovk T, Bogataj M, Mrhar A. Analisis HPLC raloxifene hidro klorida
dan penerapannya pada studi pengendalian kualitas obat. Farmakol Res. 2005;52(4):334-339.
47. Cristofoletti R, Patel N, Penjahit JB. Perbedaan efek makanan pada 2 basa lemah
dengan sifat serupa yang berhubungan dengan obat BCS: apa yang terjadi di dalam lumen testis?
J Farmasi Sci. 2016;105(9):2712-2722.
48. Lakukan TT, Van Speybroeck M, Mols R, dkk. Konflik antara studi pelepasan in vitro pada media
biorelevan manusia dan paparan in vivo senyawa lipofilik fenofibrate pada tikus . Farmasi
Int J. 2011;414(1-2):118-124.
49. Penjahit JB, Amidon GL, Reppas C, Shah VP. Uji disolusi sebagai a
alat prognostik untuk penyerapan obat oral: bentuk sediaan pelepasan segera. Res
Farmasi . 1998;15(1):11-22.
50. Dressman JB, Thelen K, Jantratid E. Menuju prediksi kuantitatif obat oral
penyerapan. Farmakokin Klinik. 2008;47(10):655-667.
51. Fadda HM, Sousa T, Carlsson AS, dkk. Kelarutan obat dalam cairan lumen dari
berbagai daerah di usus kecil dan besar manusia. Mol Farmasi.
2010;7(5):1527-1532.
52. Frank KJ, Locher K, Zecevic DE, Fleth J, Wagner KG. Mini prediktif in vivo
pembubaran skala untuk basa lemah: keuntungan dari pergeseran pH dalam kombinasi
dengan kompartemen serap. Ilmu Farmasi Eur J. 2014;61:32-39.
53. Kambayashi A, Penjahit JB. Pendekatan in vitro-in silico-in vivo untuk memprediksi profil
farmakokinetik oral garam asam lemah: contoh kasus dan trolene. Biofarmasi Eur
J Pharm. 2013;84(1):200-207.
54. Krieg BJ, Taghavi SM, Amidon GL, Amidon GE. Pembubaran prediktif in vivo: analisis
transpor CO2, sistem buffer bikarbonat in vivo. J Farmasi Sci. 2014;103(11):3473-3490.
55. Locher K, Borghardt JM, Frank KJ, Kloft C, Wagner KG. Evolusi skala kecil
model disolusi bifasik: dampak parameter model pada partisi API terlarut dan pemodelan kinetika
yang relevan secara in vivo. Biofarmasi Eur J Pharm. 2016;105:166-175.
56. Mitra A, Fadda HM. Pengaruh surfaktan, pengosongan lambung, dan bentuk sediaan pada
supersaturasi dipyridamole dalam model in vitro yang mensimulasikan lambung dan
duodenum. Mol Farmasi. 2014;11(8):2835-2844.
57. Mudie DM, Amidon GL, Amidon GE. Parameter fisiologis untuk pemberian oral
dan pengujian in vitro. Mol Farmasi. 2010;7(5):1388-1405.
58. Psachoulias D, Vertzoni M, Butler J, dkk. Metodologi in vitro untuk pengecoran depan
konsentrasi luminal dan pengendapan basa lemah lipofilik yang sangat permeabel di usus kecil
bagian atas yang berpuasa. Res Farmasi. 2012;29(12): 3486-3498.
59. Takano R, Sugano K, Higashida A, dkk. Penyerapan oral obat yang sukar larut dalam air:
simulasi komputer mengenai fraksi yang diserap pada manusia dari uji disolusi skala
kecil. Res Farmasi. 2006;23(6):1144-1156.
60. Tsume Y, Langguth P, Garcia-Arieta A, Amidon GL. Prediksi in silico obat
pembubaran dan penyerapan dengan variasi pH usus untuk obat asam lemah BCS kelas II :
ibuprofen dan ketoprofen. Tempat Penyimpanan Obat Biofarmasi. 2012;33(7):366-377.
61. Zhou R, Moench P, Heran C, dkk. pembubaran yang bergantung pada pH in vitro dan penyerapan
in vivo obat basa lemah: pengembangan model anjing. Res Farmasi. 2005;22(2):188-192.
62. Arnold YE, Imanidis G, Kuentz MT. Memajukan pengujian presipitasi obat in-vitro: alat pemantauan
proses baru dan model nukleasi dan pertumbuhan kinetik. J Farmasi Farmakol.
2011;63(3):333-341.
63. Hoa NT, Kinget R. Desain dan evaluasi metode disolusi partisi dua fase dan penggunaannya
dalam mengevaluasi tablet artemisinin. J Farmasi Sci. 1996;85(10): 1060-1063.
64. Van Tyle JH. Ketokonazol. Mekanisme aksi, spektrum aktivitas, phar
makrokinetika, interaksi obat, efek samping dan penggunaan terapeutik. Makoterapi far.
1984;4(6):343-373.
65. Rubbens J, Brouwers J, Tack J, Augustijns P. Pembubaran gastrointestinal, su
persaturasi dan presipitasi indinavir basa lemah pada sukarelawan sehat.
Biofarmasi Eur J Pharm. 2016;109:122-129.
66. Berlin M, Ruff A, Kesisoglou F, Xu W, Wang MH, Penjahit JB. Kemajuan dan tantangan
dalam pemodelan PBPKeAnalisis faktor-faktor yang berkontribusi terhadap penyerapan
oral atazanavir, basa lemah yang sukar larut. Biofarmasi Eur J Pharm. 2015;93:267-280.
67. Kourentas A, Vertzoni M, Khadra I, dkk. Evaluasi dampak eksipien dan
garam albendazole pada konsentrasi albendazole di usus kecil bagian atas menggunakan sistem
transfer gastrointestinal biorelevant (BioGIT) in vitro. J Farmasi Sci.
2016;105(9):2896-2903.
68. Brouwers J, Brewster ME, Augustijns P. Sistem penghantaran obat supersaturasi: jawaban
terhadap bioavailabilitas oral yang terbatas kelarutannya? J Farmasi Sci. 2009;98(8): 2549-2572.
69. Carlert S, Lennernas H, Abrahamsson B. Evaluasi penggunaan Teori Nukleasi Klasik untuk
memprediksi pengendapan kristal usus dari dua obat BSC kelas II yang basa lemah . Ilmu
Farmasi Eur J. 2014;53:17-27.
70. Koyama H, Ito M, Terada K, Sugano K. Pengaruh partikel benih terhadap pengendapan obat
basa lemah dalam kondisi fisiologis usus. Mol Farmasi. 2016;13(8):
2711-2717.
71. Ngo TH, Quintens I, Roets E, Declerck PJ, Hoogmartens J. Bioavailabilitas
formulasi tablet artemisinin yang berbeda dalam plasma kelinciekorelasi dengan hasil
yang diperoleh dengan metode disolusi in vitro. J Pharm Biomed Anal.
1997;16(2):185-189.
72. Sokar M, Hanafy A, Elkamel A, El-Gamal S. Desain sistem penghantaran obat valsartan
kronomodulasi: karakterisasi in vitro. Ilmu Pengetahuan Farmasi J India.
2015;77(4):470-477.
73. Kourentas A, Vertzoni M, Symillides M, dkk. Efektivitas supersaturasi meningkatkan
eksipien pada konsentrasi albendazol di lumen saluran cerna bagian atas orang
dewasa sehat yang berpuasa. Ilmu Farmasi Eur J. 2016;91:11-19.
74. Hsieh YL, Ilevbare GA, Van Eerdenbrugh B, Box KJ, Sanchez-Felix MV, Taylor
LS. Perilaku pengendapan yang diinduksi pH dari senyawa basa lemah: penentuan luas
dan durasi lewat jenuh menggunakan titrasi potensiometri dan korelasi dengan
sifat keadaan padat. Res Farmasi. 2012;29(10):2738-2753.
75. Minuman J, Brouwers J, Brewster ME, Augustijns P. Evaluasi gastroin
supersaturasi dan presipitasi obat testis: strategi dan masalah. Farmasi Int J.
2013;453(1):25-35.