Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

PASAL ASLI: GINEKOLOGI

Uji klinis untuk mengevaluasi

farmakokinetik dan
farmakodinamik dari
medroksiprogesteron asetat
setelah pemberian Depo-Provera
subkutan
Vera Halpern, MD,AVivian Brache, BS,BDouglas Taylor, Ph.D.,AAnja Lendvay, MPH,ALeila Cocho - n, BS,B
Jeffrey T.Jensen, MD, MPH,Cdan Laneta J. Dorflinger, Ph.D.A
AFHI 360, Durham, Carolina Utara;BProfamilia, Departemen Penelitian Biomedis, Santo Domingo, Republik Dominika; DanC
Departemen Obstetri dan Ginekologi, Universitas Kesehatan dan Sains Oregon, Portland, Oregon

Objektif:Untuk mengevaluasi farmakokinetik dan farmakodinamik medroksiprogesteron asetat setelah injeksi subkutan tunggal di perut 150 atau
300mgDepo-Provera dan membandingkan hasilnya dengan dua suntikan Depo-SubQProvera 104 yang diberikan dengan jarak 3 bulan. Desain:Studi
kelompok paralel yang diacak sebagian, multisenter, dan paralel. Pengaturan:Satuan penelitian.

Pasien:Empat puluh dua wanita usia reproduksi dengan siklus ovulasi yang dikonfirmasi dan indeks massa tubuh 18–35 kg/m22.
Intervensi:Wanita menerima suntikan subkutan tunggal 150 mg (n¼24) atau 300 mg (n¼9) Depo-Provera atau dua kali suntikan
Depo-SubQ Provera 104 (n¼9).
Ukuran Hasil Utama:Penekanan ovulasi yang diukur dengan progesteron, konsentrasi medroksiprogesteron asetat serum,
dan perkiraan parameter farmakokinetik.
Hasil:Tidak ada ovulasi yang diamati selama 7 bulan setelah suntikan tunggal Depo-Provera 150 atau 300 mg. Kelompok 150 mg mempunyai efek
serupa pada Cmaksseperti yang diamati pada dua siklus injeksi Depo-SubQ Provera 104 dan konsentrasi palung 6 bulan yang serupa dengan
konsentrasi palung 3 bulan Depo-SubQ Provera 104.
Kesimpulan:Data farmakodinamik dan farmakokinetik kami memberikan bukti konsep bahwa Depo-Provera (150 mg) mungkin merupakan metode
kontrasepsi yang efektif bila disuntikkan secara subkutan setiap 6 bulan, dengan masa tenggang hingga 4 minggu untuk penyuntikan ulang. Nomor
Registrasi Uji Klinis:NCT02456584. (Sfertil Steril-2021;115:1035–43. -2020 oleh American Society for Reproductive Medicine.)

Resume tersedia dalam bahasa Spanyol pada artikel terakhir.

Kata Kunci:Depot medroksiprogesteron asetat, subkutan, kontrasepsi, farmakokinetik, penekanan ovulasi

Membahas:Anda dapat mendiskusikan artikel ini dengan penulisnya dan pembaca lain dihttps://www.fertstertdialog.com/posts/31238

SAYA
kontrasepsi suntik telah menjadi landasan
Diterima 14 Agustus 2020; direvisi 30 Oktober 2020; diterima 2 November 2020; dipublikasikan secara online program keluarga berencana internasional
21 Januari 2021.
Didukung oleh dana hibah dari Bill and Melinda Gates Foundation (no. OPP 1055878). Yang murah hati selama beberapa dekade. Diperkirakan 74
dukungan rakyat Amerika melalui Badan Pembangunan Internasional AS (USAID), yang disediakan juta wanita di seluruh dunia menggunakan
untuk FHI 360 melalui Perjanjian Kerjasama AID-OAA-A-15-00045, memberikan dukungan bantuan
kontrasepsi suntik untuk mencegah kehamilan (1
teknis untuk penelitian ini. Isinya merupakan tanggung jawab FHI 360 dan tidak mencerminkan
pandangan Bill and Melinda Gates Foundation, USAID, atau pemerintah Amerika Serikat. ). Tergantung pada formulasinya, suntikan yang
tersedia saat ini akan efektif selama 1–3 bulan,
Permintaan cetak ulang: Vera Halpern, MD, FHI 360, 359 Blackwell Street, Durham, North Carolina 27701
(Surel:vhalpern@fhi360.org). sehingga perempuan harus kembali ke penyedia
layanan kesehatan mereka setiap bulan atau
Kesuburan dan Sterilitas® Vol. 115, Nomor 4, April 2021 0015-0282
setiap tiga bulan. Kebutuhan akan suntikan ulang
Hak Cipta ©2020 Penulis. Diterbitkan oleh Elsevier Inc. atas nama American Society for Repro-
Kedokteran konduktif. Ini adalah artikel akses terbuka di bawah lisensi CC BY (http://creativecommons. org/ yang sering dianggap sebagai kelemahan yang
lisensi/oleh/4.0/). https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2020.11.002
signifikan dari hal ini

VOL. 115 TIDAK. 4 / APRIL 2021 1035

PASAL ASLI: GINEKOLOGI
metode (2). Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa kontrasepsi
suntik dengan interval antar suntikan yang lebih lama menghasilkan tingkat
kepatuhan dan kelanjutan yang lebih baik bila dibandingkan dengan
kontrasepsi dengan interval yang lebih pendek (3,4). Suntikan dengan jangka
waktu yang lebih lama dapat memudahkan penggunaan, meningkatkan
kelanjutan penggunaan, kemungkinan meningkatkan efektivitas, dan
memberi perempuan pilihan yang lebih banyak. Enam bulan adalah target
durasi dari sudut pandang keamanan untuk metode hormonal yang tidak
dapat segera dihentikan jika terjadi efek samping yang tidak diinginkan atau
munculnya kontraindikasi medis dan lebih disukai oleh pengguna dan
penyedia layanan (5). Sementara upaya sedang dilakukan untuk
mengembangkan teknologi penghantaran obat berkelanjutan yang
menjanjikan untuk pengembangan produk kontrasepsi suntik 6 bulan yang
baru (6,7), adaptasi metode yang ada untuk penggunaan baru merupakan
pendekatan yang menarik dan hemat biaya untuk mempercepat
ketersediaan pilihan kontrasepsi baru.
Rute pemberian subkutan (SC), ditandai dengan penyerapan
yang lebih lambat dan pelepasan yang lebih lama bila
dibandingkan dengan injeksi intramuskular, memberikan jalan
menuju penurunan dosis efektif suatu obat (8). Dengan mengubah
rute pemberian, Pfizer mengembangkan Depo-SubQ Provera 104
(104 mg/0,65 mL) untuk injeksi SC (Depo-SubQ 104) yang serupa
dengan Depo-Provera 3 bulan (150 mg/mL) untuk penggunaan
intramuskular (Depo-Provera) tetapi menggunakan obat 30% lebih
sedikit (9,10). Pendekatan konseptual yang sama dapat diterapkan
untuk memperpanjang durasi kerja tanpa menambah dosis. Dalam
studi pencarian dosis Pfizer, rata-rata konsentrasi
medroksiprogesteron asetat (MPA) pada hari ke 112 setelah dosis
100 dan 150 mg berada jauh di atas 0,2 ng/mL (ambang batas yang
dianggap perlu untuk memberikan efek kontrasepsi yang
konsisten) (8,11). Menurut label Depo-SubQ 104, rata-rata
konsentrasi serum MPA tetap berada dalam kisaran kontrasepsi
150 hari setelah suntikan tunggal produk tersebut. Berdasarkan
temuan ini, kami berhipotesis bahwa peningkatan dosis SC sebesar
44% (yaitu, dari 104 menjadi 150 mg) dapat menghasilkan
konsentrasi MPA yang konsisten dengan penekanan ovulasi
selama minimal 6 bulan dan Depo-150 mg. Provera berpotensi
memberikan perlindungan kontrasepsi selama 6 bulan jika
disuntikkan SC. Kami melakukan studi farmakokinetik (PK) dan
farmakodinamik (PD) terhadap 150 mg dan 300 mg Depo-Provera
yang disuntikkan melalui rute SC off-label, untuk mengidentifikasi
dosis terendah dari dua dosis yang secara efektif menekan ovulasi
setidaknya selama 6 bulan dan telah profil PK yang konsisten
dengan efek kontrasepsi selama 6 bulan.
BAHAN DAN METODE
Penelitian kelompok paralel yang diacak sebagian ini (uji klinis.
pemerintahno: NCT02456584) dilakukan di Departemen
Penelitian Biomedis di PROFAMILIA (Santo Domingo, Republik
Dominika [DR]) dan Unit Penelitian Kesehatan Wanita di
Oregon Health and Science University (OHSU; Portland, OR)
antara September 2015 dan Mei 2018. Penelitian ini telah
disetujui oleh Comite de Etica Profamilia, CONABIOS, Komite
Perlindungan Subjek Manusia FHI 360, dan dewan peninjau
kelembagaan OHSU. Semua wanita memberikan persetujuan
sebelum memasuki penelitian.
Untuk dapat diikutsertakan dalam penelitian ini, perempuan harus berusia 18-40
tahun, tidak hamil, dan berisiko rendah untuk hamil (disterilkan, dalam kondisi normal).
1036
pasangan berjenis kelamin sama secara eksklusif, dalam hubungan
monogami dengan pasangan yang menjalani vasektomi, berpantang,
menggunakan alat kontrasepsi nonhormonal, atau terus-menerus
menggunakan kondom) dan memiliki indeks massa tubuh (BMI) 18–35
kg/m22. Ovulasi dikonfirmasi sebelum pendaftaran penelitian pada
semua wanita dengan dua pengukuran progesteron (P) berturut-turutR
4,7 ng/mL diperoleh dalam 5 hari. Kami mengecualikan wanita yang
memiliki kontraindikasi medis (12); alergi terhadap MPA; baru saja hamil
(dalam 3 bulan); menggunakan pil kontrasepsi oral, implan, atau sistem
hormonal intrauterin pada bulan sebelum pendaftaran; atau suntik
MPA bekas dalam 12 bulan terakhir atau suntik kombinasi dalam 6
bulan terakhir.
Kami berencana untuk mengacak 48 peserta yang memenuhi
syarat dengan rasio alokasi 2:1:1 untuk menerima suntikan tunggal 150
mg (1 mL) Depo-Provera (kelompok 150 mg), suntikan tunggal 300 mg
(2 mL) Depo-Provera (kelompok 300 mg), atau dua suntikan Depo-SubQ
104 (kelompok referensi) pada saat pendaftaran dan 3 bulan kemudian.
Urutan pengacakan (distratifikasi pada lokasi penelitian dan
menggunakan ukuran blok 4) dihasilkan dengan menggunakan
perangkat lunak SAS/STAT, dan alokasi pengobatan disembunyikan
menggunakan amplop pengacakan buram bernomor urut.
Penelitian ini tidak dilakukan secara blinded karena perbedaan
volume dan kemasan obat yang diteliti serta perbedaan jadwal
penyuntikan dan kunjungan tindak lanjut antara kelompok
perlakuan setelah hari ke 7 pasca penyuntikan. Namun, personel
laboratorium yang melakukan pengujian MPA dan P tetap tidak
mengetahui tugas pengobatan selama penelitian.
Pengobatan dimulai pada ketiga kelompok dalam 5 hari pertama
siklus menstruasi. Semua suntikan diberikan SC di perut setelah teknik
injeksi SC yang direkomendasikan oleh Pfizer (9). Untuk menjaga
kedalaman injeksi yang sama pada semua kelompok studi, Depo-
Provera diberikan melalui jarum berukuran 26-gauge 3/8-inci, ukuran
jarum disediakan dengan jarum suntik Depo-SubQ 104 yang telah diisi
sebelumnya. Kami mengukur tekanan darah, tinggi badan, dan berat
badan serta mengumpulkan sampel darah untuk MPA, P, estradiol (E2),
dan kortisol sebelum injeksi.
Titik akhir PD primer adalah waktu ovulasi dimana ovulasi
didefinisikan sebagai peningkatan tunggal serum PR4,7 ng/mL
(peserta dengan P tinggi diminta tetapi tidak diharuskan kembali
dalam waktu 5 hari untuk pengukuran konfirmasi). Peserta
dipantau sampai mereka berovulasi atau selama 12 bulan, mana
saja yang lebih awal, namun minimal 7,5 bulan setelah memulai
pengobatan. Serum P dan E2diukur pada kelompok uji 150 dan 300
mg pada hari 0 (awal), 7, dan 14; kemudian setiap 2 minggu sampai
minggu ke 12; kemudian kira-kira setiap minggu sampai
kembalinya ovulasi, atau sampai bulan ke-12, mana saja yang lebih
dulu. Pada kelompok referensi serum P dan E2diukur mengikuti
jadwal yang sama seperti pada dosis 150 dan 300 mg hingga
minggu ke 12. Setelah injeksi kedua pada minggu ke 13, P dan E2
diukur setiap dua minggu hingga minggu ke 25, dan kemudian
kira-kira setiap minggu hingga kembalinya ovulasi, atau hingga
bulan ke 12, mana saja yang lebih dulu.
Kami berharap bahwa wanita dalam kelompok 150 mg/mL akan
memiliki peluang terbesar untuk mengalami respons ovulasi selama masa
pengobatan. Untuk alasan ini, kami juga mengukur pertumbuhan folikel dan
hasilnya dengan sonogram transvaginal (TVS) pada kelompok 150 mg dua
kali seminggu antara minggu ke 22 dan 32 (Gambar Tambahan 1). Untuk
tujuan protokol ini, pemimpin (atau dominan)
VOL. 115 TIDAK. 4 / APRIL 2021

Folikel didefinisikan sebagai folikel dengan diameter rata-rata 12
mm atau lebih. Pecahnya folikel didefinisikan sebagai hilangnya
secara tiba-tiba atau berkurangnya ukuran setidaknya 50% dari
gambaran gema folikel utama. Parameter PD yang mendukung,
termasuk konfirmasi peningkatan P, E2, dan hasil TVS, tidak
digunakan untuk mengubah definisi utama ovulasi melainkan
untuk mengkarakterisasi fungsi ovarium secara lebih akurat.
Hasil PK sekunder diperkirakan berdasarkan kadar MPA serum
yang diukur pada kelompok uji pada hari 0, 1, 2, 3, 5, 7, 10, 12, 14,
18; kemudian pada minggu ke 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 13,
15, 17, 19, 21, 23, 25, 26, 28, 30, 32; kemudian setiap 28 hari sampai
kembalinya ovulasi, atau bulan ke 12, mana yang lebih dulu. Pada
kelompok referensi, jadwal pengambilan sampel sedikit berbeda
untuk mengukur tingkat KKL pada saat penyuntikan kedua. Jika
ovulasi belum kembali pada bulan ke 12, MPA diukur pada minggu
ke 61 dan diukur lagi pada minggu ke 74 jika ovulasi tidak
terdeteksi lebih awal.
Keamanan dinilai selama penelitian dengan memantau tanda-
tanda vital (tekanan darah dan denyut nadi), berat badan, penggunaan
obat-obatan secara bersamaan, terjadinya efek samping, dan reaksi di
tempat suntikan. Perdarahan dinilai pada hari ke 7, bulan ke 3 dan 7.5,
dan pada kunjungan terakhir melalui pertanyaan tentang perubahan
pola perdarahan sejak kunjungan terakhir (misalnya bercak, teratur,
tidak teratur, atau tidak ada perdarahan sama sekali), dan apakah
peserta menemukan perdarahan barunya. pola perdarahan dapat
diterima. Kemungkinan penekanan fungsi adrenal akibat efek mirip
glukokortikoid MPA dievaluasi dengan mengukur kortisol serum pada
awal dan pengobatan pada hari ke 5, 7, 14, 42, dan bulan ke 3 dan 7,5.
Penerimaan dinilai pada akhir kunjungan penyuntikan, pada hari ke 7,
bulan ke 3 dan 7.5, dan pada kunjungan terakhir melalui pertanyaan
tentang suka dan tidak suka terhadap metode tersebut, frekuensi
penyuntikan ulang yang disukai, dan apakah peserta akan
menggunakan metode kontrasepsi ini jika terbukti efektif selama 6
bulan. Wanita dengan keterlambatan kembalinya ovulasi (lebih dari 12
bulan sejak memulai pengobatan) dipantau dengan mengukur P dan E2
setiap minggu hingga 5 kali selama bulan ke-15 dan sekali lagi selama
bulan ke-18 jika ovulasi tidak terdeteksi lebih awal.
Kami mempertimbangkan ukuran sampel target dari 48
peserta (masing-masing 12 perempuan dalam kelompok referensi
dan 300 mg dan 24 perempuan dalam kelompok 150 mg) cukup
untuk memberikan wawasan yang berarti mengenai distribusi hasil
PK dan PD (8,11, 13). Ukuran kelompok 150 mg yang lebih besar
memungkinkan kami meningkatkan ketepatan dalam
memperkirakan distribusi kembalinya ovulasi pada kelompok dosis
terendah, yang kami hipotesiskan berpotensi memberikan
perlindungan kontrasepsi selama 6 bulan. Analisis PK dan PD
dilakukan pada populasi primer yang dapat dievaluasi, yang
mengecualikan peserta dengan KKL pada awal melebihi 5% dari C
mereka.maksatau dengan pelanggaran protokol besar yang dapat
mengganggu interpretasi data PK dan PD.
Kami memperkirakan kemungkinan kumulatif kembalinya
ovulasi berdasarkan metode batas produk Kaplan-Meier,
dengan interval kepercayaan 95% yang diperoleh dengan
menggunakan transformasi log-log komplementer. PK MPA
dievaluasi berdasarkan profil waktu konsentrasi MPA serum
individu dan perkiraan parameter PK nonkompartemen. Untuk
individu dalam kelompok uji, Cmaks, Tmaks, C182, C210, AUC(0-91),
AUC(0-182), AUC(0-210), AUC(0-N), dan terminal semu
VOL. 115 TIDAK. 4 / APRIL 2021
Kesuburan dan Sterilitas®
waktu paruh diperkirakan. Pada kelompok referensi, parameter PK
berikut diperkirakan: Cmaksdan Tmaks(melalui suntikan
siklus), C91, C182, C210, AUC(0-91), AUC(0-182), AUC(91-182),
AUC(0-210), waktu paruh terminal yang jelas (setelah injeksi kedua),
dan rasio akumulasi berdasarkan interval pemberian dosis 91 hari.
Semua analisis PK dan statistik dilakukan dengan menggunakan
perangkat lunak SAS/STAT. Penilaian komparatif terhadap tindakan
PK sekunder yang berfokus pada AUC0-182, melalui konsentrasi, dan
Cmaksantara kelompok uji dan kelompok referensi, namun tidak ada
uji hipotesis formal yang ditentukan sebelumnya untuk
perbandingan ini.
Progesteron dan E2diukur secara lokal di lokasi
penelitian DR dan Oregon menggunakan Roche Cobas
e411, platform klinis otomatis berbasis chemiluminescence
(Roche Diagnostics). Pengukuran KKP dilakukan secara
terpusat oleh PPD Pembangunan. Sampel serum disiapkan
dan segera dibekukan pada suhu sekitar
- 20-C di lokasi penyelidikan dan kemudian dikirim dalam es kering
ke PPD Development di mana tingkat MPA dianalisis melalui
metode tervalidasi eksklusif menggunakan kromatografi cair
kinerja tinggi yang sensitif dan selektif ditambah dengan
spektrometri massa. Metode ini dapat diterapkan pada kuantisasi
KKL dalam kisaran nominal 0,02 hingga 5,00 ng/mL.
HASIL
Sebanyak 52 wanita sehat disaring, dan 42 di antaranya (80,8%)
terdaftar dalam penelitian ini: 36 (69,2%) peserta diacak ke dalam
salah satu dari tiga kelompok penelitian, dan enam peserta
sengaja didaftarkan ke dalam kelompok 150 mg. di lokasi DR untuk
mencapai ukuran sampel target 24 dalam kelompok itu.
Pendaftaran pada kelompok 300 mg dan rujukan dibatasi dari 12
menjadi sembilan perempuan karena pendaftaran yang lebih
lambat dari yang diharapkan di salah satu lokasi.
Satu peserta dalam kelompok 150 mg menolak suntikan
setelah diacak, dan tiga perempuan tambahan memiliki
konsentrasi MPA awal melebihi 5% dari C individu mereka.maks,
sehingga total 38 perempuan dapat dievaluasi untuk analisis PK
dan PD primer (Gambar 1). Seorang wanita dalam kelompok 150
mg juga datanya dikeluarkan setelah hari ke 74 karena
penggunaan obat terlarang.
Usia rata-rata dari 38 peserta yang dievaluasi adalah 34
tahun, berkisar antara 25 hingga 39 tahun; sebagian besar
(94,7%) aktif secara seksual dengan pasangan laki-laki; dan
sebagian besar (92,1%) menganggap diri mereka biracial (
Tabel 1). Semua kecuali satu peserta (97,4%) sebelumnya
pernah hamil. Alat kontrasepsi yang paling banyak digunakan
pada masa lalu adalah kontrasepsi oral kombinasi (86,8%),
disusul Depo-Provera (76,3%), kondom (68,4%), dan implan
(23,7%). Hampir seluruh perempuan (94,7%) telah disterilkan.
Berat badan rata-rata dan BMI adalah 67,1 kg (47–83) dan 26,5
kg/m2(18–33), masing-masing, tetapi agak lebih tinggi pada
kelompok 300 mg (76,6 kg dan 30,6 kg/m2). Tidak ada
perbedaan berarti antara kelompok perlakuan dalam
karakteristik demografi dan dasar.
Kembali ke Ovulasi
Tak satu pun dari 38 wanita yang dievaluasi berovulasi sebelum bulan
ke 7.5, dengan ovulasi paling awal terjadi pada kelompok 150 mg pada
1037
PASAL ASLI: GINEKOLOGI

GAMBAR 1

Disaring Tidak Terdaftar: N=10

N = 52
Alasan N (%)
Tidak ada ovulasi 3 (30)
Anemia 2 (20)
Hipertensi 2 (20)
Diacak/Terdaftar PN mencabut persetujuannya 2 (20)
N = 421 Situs ditutup 1 (10)

Depo CI 150mg Depo CI 300mg Depo-subQ 104mg

N = 241 tidak=9 tidak=9

Populasi yang Diobati

N=1 Tidak termasuk: Menolak injeksi
N = 41

Depo CI 150mg:N=23 Depo CI 300mg:N=9 WY Depo-subQ 104mg:tidak=9

WY tindak lanjut: 22.89 tindak lanjut: 10.98 WY tindak lanjut: 11.91

N=3 Tidak termasuk: KKL pada awal Utama yang Dapat Dievaluasi

N = 38

Depo CI 150mg:N=21 Depo CI 300mg:N=8 WY Depo-subQ 104mg:tidak=9

WY tindak lanjut: 20.33 tindak lanjut: 10.04 WY tindak lanjut: 11.91
WY disensor: 0,792 WY disensor: 0,00 WY disensor: 0,00

Status Depo CI N (%) Status Depo CI N (%) Depo-subQ 104mg Status N (%)
150mg Lengkap 21 (100) 300mg Lengkap 8 (100) Lengkap 9 (100)

1N=6 sengaja didaftarkan dalam kelompok Depo CI 150mg setelah N=36 awal diacak
2N=1 disensor dari analisis Primary Evaluable pada hari ke 74 karena penggunaan obat secara bersamaan

Disposisi peserta.
Halpern. Kontrasepsi 6 bulan dengan depo-provera. Fertil Steril 2020.

hari 226 (7,5 bulan). Perkiraan probabilitas kembalinya
ovulasi pada bulan ke 12 adalah 65%, 25%, dan 11% pada
kelompok 150 mg, 300 mg, dan Depo-SubQ 104, masing-
masing (Gambar 2). Wanita dalam kelompok 150 mg yang
disensor dari analisis pada hari ke 74 karena penggunaan
obat terlarang berovulasi setelah bulan ke 12. Ketiga
peserta yang dikeluarkan dari analisis primer karena MPA
terdeteksi pada awal berovulasi antara bulan 7,5 dan 12 .
Hanya satu dari 21 wanita yang dievaluasi dalam kelompok
150 mg mengalami ovulasi pada periode ketika pertumbuhan
folikel dipantau oleh TVS. Peserta ini mengalami pecahnya folikel
utama (diukur pada 25 mm sebelum pecah) pada hari ke 223 diikuti
dengan peningkatan P sebesar 7,4 ng/mL pada hari ke 226.
Konsentrasi MPA hari ke 224 adalah 0,186 ng/mL. Dari 20 wanita
yang tersisa, semua kecuali satu memiliki aktivitas folikular yang
ditandai dengan peningkatan E. coli2tingkat dan pertumbuhan
setidaknya satu folikel utama R15 mm (rata-rata ukuran folikel

Analisis PD yang Mendukung maksimum: 25,8 mm), namun ruptur folikel tidak diamati pada
wanita mana pun selama periode penilaian 22 hingga 32 minggu.
Di antara peserta yang berovulasi pada dan sebelum bulan ke-12, rata-rata konsentrasi P

ovulasi maksimum sebesar 10,3 ng/mL (kisaran, 4,8–21,4) lebih rendah daripada rata-rata

konsentrasi P maksimum sebesar 14,5 ng/mL (kisaran, 8,6–24,5) yang tercatat di antara
Farmakokinetik
peserta yang berovulasi pada dan sebelum bulan ke-12, rata-rata konsentrasi P ovulasi Rata-rata geometrik (GM) konsentrasi KKP selama 7,5 bulan
maksimum sebesar 10,3 ng/mL (kisaran, 4,8–21,4) para peserta di pra-perawatan. perlakuan disajikan padaGambar 3. Semua tapi satu

1038 VOL. 115 TIDAK. 4 / APRIL 2021

 Kesuburan dan Sterilitas®

TABEL 1

Ringkasan karakteristik demografi.

Variabel 150 mg, n [ 21 300 mg, n [ 8 Depo-SubQ 104, n [ 9 Jumlah, n [ 38A

Usia pada awal (y)

Berarti (SD) 32.8 (3.4) 33,5 (4.7) 35.3 (3.0) 33.6 (3.7)
Median (kisaran) 33 (25–38) 34 (28–39) 36 (28–38) 34 (25–39)
Ras, n (%)
Putih 1 (4.8) 1 (12.5) 1 (11.1) 3 (7.9)
birasial 20 (95.2) 7 (87,5) 8 (88.9) 35 (92.1)
Status aktivitas seksual
Aktif dengan pasangan pria 19 (90,5) 8 (100) 9 (100) 36 (94,7)
Aktif dengan pasangan wanita 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0)
Pantang 2 (9.5) 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (5.3)
Berat (kg)
Berarti (SD) 65,8 (9,55) 75,5 (5,58) 61,9 (6,63) 66,9 (9,34)
Median (kisaran) 66,3 (48 hingga 81) 76,6 (67 hingga 83) 63,3 (47 hingga 70) 67,1 (47 hingga 83)
Indeks massa tubuh (kg/m2), N (%)
<25 8 (38.1) 1 (12.5) 2 (22.2) 11 (28.9)
25–29 8 (38.1) 2 (25.0) 7 (77.8) 17 (44.7)
R30 5 (23.8) 5 (62,5) 0 (0,0) 10 (26.3)
Berarti (SD) 26,3 (3,99) 29.2 (3.70) 25.4 (2.87) 26,7 (3,85)
Median (kisaran) 27.3 (18–32) 30.6 (24–33) 25.7 (19–29) 26,5 (18–33)
Pernah hamil, n (%)
TIDAK 0 (0,0) 1 (12.5) 0 (0,0) 1 (2.6)
Ya 21 (100) 7 (87,5) 9 (100) 37 (97.4)
Alat kontrasepsi yang digunakan di masa laluB: N (%)
COC 17 (81.0) 8 (100) 8 (88.9) 33 (86.8)
Mencangkok 3 (14.3) 3 (37,5) 3 (33.3) 9 (23.7)
DMPA 14 (66.7) 7 (87,5) 8 (88.9) 29 (76.3)
Kondom 14 (66.7) 8 (100) 4 (44.4) 26 (68.4)
Alat kontrasepsi yang digunakan dalam penelitian: n (%)

Kondom 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (11.1) 1 (2.6)

Sterilisasi pria 1 (4.8) 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (2.6)
Sterilisasi wanita 20 (95.2) 8 (100) 8 (88.9) 36 (94,7)
Catatan:COC¼kontrasepsi oral kombinasi; DMPA¼Depo-Provera; SD¼deviasi standar.
ATidak termasuk data dari 2 dan 1 peserta pada kelompok 150 mg dan 300 mg, karena peningkatan kadar MPA pada awal.
BHanya metode yang dilaporkan oleh setidaknya 20% peserta. Beberapa tanggapan mungkin berlaku.

Halpern. Kontrasepsi 6 bulan dengan depo-provera. Fertil Steril 2020.

peserta (dalam kelompok Depo-SubQ 104) mencapai konsentrasi
MPA di atas 0,2 ng/mL dalam waktu 24 jam setelah injeksi. Hanya
satu wanita dalam kelompok 150 mg yang memiliki konsentrasi
MPA yang diamati di bawah 0,2 ng/mL pada 6 bulan setelah
memulai pengobatan (0,181 ng/mL). Namun, konsentrasi MPA-nya
adalah 0,253 ng/mL pada 6,5 bulan, dan ovulasi terjadi pada 9,4
bulan setelah memulai pengobatan. GM Cmakssebesar 1,12 ng/mL
pada kelompok 150 mg secara signifikan lebih besar dibandingkan
GM Cmakssebesar 0,84 ng/mL pada siklus injeksi pertama kelompok
referensi (rasio GM [GMR]¼1,33; Interval kepercayaan 95% [CI],
1,03–1,71), tetapi serupa dengan GM Cmakssebesar 1,07 ng/mL
setelah injeksi kedua kelompok referensi (GMR¼1,04; 95% CI, 0,82–
1,32;Tabel Tambahan 1). GM C1820,32 ng/mL pada kelompok 150
mg adalah 10% lebih rendah dibandingkan GM 3 bulan (C91)
sebesar 0,35 ng/mL untuk kelompok referensi (GMR¼0,90; 95% CI,
0,67–1,21). GM AUC(0-182)
sebesar 98,2 ng*hari/mL pada kelompok 150 mg juga
sekitar 10% lebih rendah dibandingkan GM AUC(0-182)109,9
ng*hari/mL selama dua siklus injeksi kelompok referensi
(GMR¼0,89; 95% CI, 0,71–1,13). Sebaliknya, GM Cmaks
dan AUC(0-182)secara signifikan lebih tinggi pada kelompok 300 mg
dibandingkan kelompok 150 mg atau kelompok referensi. GM C182juga
lebih tinggi pada kelompok 300 mg dibandingkan kelompok referensi,
namun perbedaannya tidak signifikan secara statistik (GMR¼
1,32; 95% CI, 0,86–2,03).
Meskipun profil PK individu sangat bervariasi, setiap perlakuan
rata-rata menunjukkan penyerapan bifasik, dengan jeda sekitar 10
hari untuk fase kedua (Gambar 3). Di antara peserta yang
mengalami ovulasi, tingkat MPA tertinggi yang diamati pada saat
ovulasi adalah 0,186 ng/mL. Baik usia maupun BMI tidak
berdampak signifikan terhadap estimasi parameter PK (data tidak
ditampilkan).
Keamanan dan Penerimaan
Reaksi di tempat suntikan jarang terjadi di semua kelompok
perlakuan, dengan total empat peserta melaporkan reaksi
ringan di tempat suntikan (misalnya kemerahan, nyeri tekan di
tempat suntikan) yang semuanya hilang dalam waktu 3 hari
setelah kejadian. Rata-rata konsentrasi kortisol serum pada
hari ke 7, bulan ke 3, dan bulan ke 7,5 (kelompok 150 mg, 9,5–
11,1Mgram/ dL; kelompok 300 mg, 11,8–12,4Mgram/dL; dan
kelompok referensi, 9.7–12.9Mg/dL) menunjukkan fungsi
adrenal yang memadai dan umumnya sebanding antar
kelompok, tanpa perubahan berarti dari awal atau tren dari
waktu ke waktu (data tidak ditampilkan).

VOL. 115 TIDAK. 4 / APRIL 2021 1039

PASAL ASLI: GINEKOLOGI

GAMBAR 2

Kaplan-Meier memperkirakan probabilitas kumulatif kembalinya ovulasi, dengan interval kepercayaan 95% dan angka berisiko di bawahX-sumbu. Perkiraan
probabilitas pada bulan ke-12 adalah 65%, 25%, dan 11% masing-masing pada kelompok 150 mg, 300 mg, dan Depo-SubQ 104 (P¼ .009 untuk uji perbedaan
distribusi antar kelompok). Ovulasi paling awal terjadi pada hari ke 226 pada kelompok 150 mg (median¼320 hari). Semua dosis diberikan secara subkutan.
Kelompok Depo-SubQ 104 mendapat suntikan kedua pada hari ke 91.
Halpern. Kontrasepsi 6 bulan dengan depo-provera. Fertil Steril 2020.

Rata-rata (rata-rata aritmatika) maksimum E2konsentrasi yang DISKUSI

diamati pada setiap interval 30 hari pada kelompok 150 mg tetap
Dosis tunggal 150 mg Depo-Provera yang disuntikkan
antara 100 dan 150 pg/mL selama sekitar 7 bulan setelah injeksi,
SC di perut secara efektif menekan ovulasi setidaknya
secara bertahap meningkat setelahnya menjadi 600 pg/mL pada
selama 7 bulan di antara 21 wanita yang dievaluasi
bulan ke 12 (Gambar Tambahan 2). Sebaliknya, rata-rata
dalam penelitian ini, memberikan bukti konsep bahwa
maksimum E2konsentrasi pada kelompok 300 mg dan kelompok
ini mungkin merupakan metode kontrasepsi yang
referensi tetap di bawah 100 pg/mL selama sekitar 7 bulan setelah
efektif bila disuntikkan setiap 6 bulan sementara
injeksi, meningkat hanya menjadi 300 pg/mL pada bulan ke 12.
mengurangi paparan keseluruhan sekitar 30%
Perkiraan kemungkinan penundaan kembalinya ovulasi (lebih dari
dibandingkan dengan penggunaan Depo-SubQ 104
12 bulan setelah injeksi) adalah 35,0 % dan 75,0% masing-masing
selama 6 bulan. Data PD yang meyakinkan ini
pada kelompok 150 dan 300 mg. Pada kelompok referensi,
selanjutnya didukung oleh hasil PK. Semua peserta
perkiraan probabilitas adalah 88,9% (waktu dari suntikan pertama)
yang menerima suntikan SC tunggal Depo-Provera 150
dan 55,6% (waktu dari suntikan kedua).
mg mencapai konsentrasi MPA di atas 0,2 ng/mL dalam
Proporsi yang sebanding pada wanita dalam kelompok 150 mg dan
waktu 24 jam setelah injeksi, dan semua peserta,
kelompok referensi melaporkan bercak atau perdarahan tidak teratur
kecuali satu, mempertahankan konsentrasi MPA di atas
pada bulan ke 3 (masing-masing 69,6% dan 77,7%) dan bulan ke 7,5
tingkat tersebut setidaknya selama 6 bulan. Perkiraan
(masing-masing 73,9% dan 88,9%). Amenore lebih sering terjadi pada
konsentrasi MPA 6 bulan untuk dosis Depo-Provera 150
kelompok 300 mg, dengan hampir separuh peserta (44%) pada
mg adalah 10% lebih rendah dibandingkan obat
kelompok ini melaporkan tidak adanya perdarahan pada bulan ke 7,5
referensi 3 bulan. Namun,9), yang menunjukkan bahwa
dibandingkan dengan 1% dan 0% pada kelompok 150 mg dan kelompok
dosis 104 mg mungkin lebih tinggi dari yang diperlukan
referensi. Yang penting, sebagian besar (>75%) perempuan dalam
untuk produk 3 bulan.
kelompok uji menganggap pola pendarahan mereka dapat diterima.
Tidak adanya ovulasi dalam 7 bulan pertama untuk dosis Depo-Provera
Jika diberikan pilihan antara suntikan ulang setiap 1, 3, 6, atau 12 bulan,
150 mg menunjukkan bahwa mungkin ada jangka waktu hingga 4 minggu
sebagian besar peserta di kedua kelompok uji akan memilih untuk
untuk penyuntikan ulang, tanpa bergantung pada mekanisme aksi sekunder.
menerima suntikan setiap 6 bulan (>75%) dan akan menggunakan
Meskipun label obat rujukan hanya memberikan jangka waktu penyuntikan
metode yang ditentukan jika terbukti efektif selama 6 bulan. bulan (>
ulang selama 1 minggu, lebih lama lagi
88%).

1040 VOL. 115 TIDAK. 4 / APRIL 2021


GAMBAR 3
Rata-rata geometrik konsentrasi medroksiprogesteron asetat dengan interval kepercayaan 95% (sedikit bergeser agar terlihat). Garis acuan pada 0,35 ng/mL
merupakan rata-rata geometrik pada bulan ke-3 pada kelompok Depo-SubQ 104. Semua dosis diberikan secara subkutan. Kelompok Depo-SubQ 104
mendapat suntikan kedua pada hari ke 91.
Halpern. Kontrasepsi 6 bulan dengan depo-provera. Fertil Steril 2020.
interval akan menjadi atribut program yang berharga
untuk kontrasepsi suntik (14).
Data pendukung PD menunjukkan bahwa kembalinya ovulasi
ditandai dengan tingkat puncak P yang lebih rendah dibandingkan
dengan awal. Kemungkinan ovulasi abnormal yang menyebabkan
defisiensi fase luteal, seperti mekanisme kerja sekunder MPA lainnya,
berkontribusi pada penurunan kesuburan setelah pemberian Depo-
Provera SC, bahkan setelah ovulasi kembali. Hal ini konsisten dengan
data Depo-SubQ 104 yang menunjukkan kesenjangan antara
kembalinya ovulasi dan kembalinya kesuburan (9) dan memberikan
dukungan lebih lanjut untuk memperpanjang jangka waktu
penyuntikan ulang hingga 4 minggu.
Meskipun konsentrasi MPA maksimum GM pada kelompok 150 mg
(1,12 ng/mL) secara signifikan lebih tinggi dibandingkan kelompok
referensi pada siklus injeksi pertama (0,84 ng/mL), hal ini sebanding
dengan maksimum GM setelah injeksi kedua (1,07 ng/mL) dan jauh
lebih rendah dibandingkan puncak MPA historis setelah pemberian
Depo-Provera intramuskular (3,73 ng/mL) (11). Ini, ditambah dengan
AUC serupa0-182, mengurangi masalah keamanan terkait dengan kadar
MPA yang tinggi dalam darah setelah pemberian SC dengan dosis 44%
lebih tinggi daripada Depo-SubQ 104.
Sehubungan dengan aktivitas folikuler, tingkat sirkulasi E2
pada kelompok 150 mg rata-rata konsisten dengan kadar midfolikular
selama 7 bulan pertama pasca injeksi. Sebaliknya, kadar E2pada
kelompok 300 mg dan kelompok referensi lebih rendah dan konsisten
dengan E. coli awal hingga pertengahan folikel2
tingkat. Penekanan yang kurang mendalam terhadap aktivitas folikuler dan
tingkat sirkulasi E. coli yang lebih tinggi2pada kelompok 150 mg dapat
berkontribusi pada profil keamanan yang lebih baik, mengurangi efek buruk
yang terkait dengan hipoestrogenisme yang umum terjadi di antara
pengguna produk suntik Depo-Provera yang disetujui, khususnya
pengurangan kepadatan tulang. Pemulihan relatif yang lebih cepat
VOL. 115 TIDAK. 4 / APRIL 2021
Kesuburan dan Sterilitas®
beralih ke ovulasi adalah manfaat potensial lainnya. Dalam penelitian kami,
hanya satu dari sembilan (11%) wanita yang menerima dua suntikan Depo-
SubQ 104 selama 6 bulan telah mengalami ovulasi dalam 12 bulan setelah
memulai pengobatan, dibandingkan dengan perkiraan 65% pada kelompok
150 mg pada titik waktu yang sama. . Data keamanan lainnya menunjukkan
bahwa pemberian Depo-Provera secara SC aman dan dapat ditoleransi
dengan baik; ketidakteraturan menstruasi adalah hal biasa tetapi secara
umum dapat diterima.
Uji coba kami memiliki keterbatasan. Secara khusus, sebagian
besar peserta penelitian adalah keturunan Afrika, dan BMI mereka tidak
melebihi 35 kg/m22(obesitas kelas 1). Kami juga secara eksklusif
menggunakan perut sebagai tempat suntikan, dan tingkat penyerapan
mungkin berbeda untuk tempat suntikan lainnya (15). Selain itu, kehati-
hatian diperlukan ketika menafsirkan data ini karena ukuran sampel
yang kecil, yang tidak dirancang untuk membuat kesimpulan pasti
mengenai kemanjuran atau PK komparatif. Apakah hasil kami dapat
digeneralisasikan untuk populasi yang lebih luas dan untuk tempat
suntikan lainnya masih belum diketahui. Terakhir, sifat penelitian yang
tidak membutakan ini menimbulkan kemungkinan terjadinya bias.
Namun sifat obyektif dari hasil penelitian utama dan fakta bahwa
personel laboratorium yang melakukan penilaian ini tidak mengetahui
apa-apa mengurangi potensi dampak bias terhadap validitas hasil
penelitian.
Penelitian terbaru memberikan bukti bahwa banyak perempuan lebih
memilih suntik yang tahan lebih lama (5). Dalam penelitian kami, jika
diberikan pilihan antara suntikan ulang setiap 1, 3, 6, atau 12 bulan, sebagian
besar perempuan lebih memilih untuk menerima suntikan setiap 6 bulan.
Data ini memvalidasi temuan sebelumnya mengenai penerimaan dan potensi
permintaan akan suntikan dengan jumlah penyuntikan ulang yang lebih
sedikit.
Pilihan kontrasepsi suntik 6 bulan khususnya akan menjadi
tambahan yang berharga dalam campuran metode kontrasepsi
1041
PASAL ASLI: GINEKOLOGI
bagi masyarakat yang kurang terlayani dan mempunyai akses terbatas
terhadap keluarga berencana. Studi kami menunjukkan bahwa obat suntik
baru yang memiliki masa kerja lebih lama dapat dengan cepat dipasarkan
dengan cara yang hemat biaya melalui penggunaan kembali Depo-Provera,
sehingga mempercepat ketersediaan pilihan kontrasepsi baru.
Kesimpulan
Depo-Provera dosis 150 mg yang memberikan SC di perut secara
efektif menekan ovulasi selama setidaknya 7 bulan pada 21 wanita
dengan BMI 18-35 kg/m22dan menunjukkan konsentrasi MPA 6
bulan yang serupa dengan konsentrasi Depo-SubQ 104 3 bulan.
Data ini memberikan bukti konsep bahwa Depo-Provera (150 mg)
mungkin merupakan metode kontrasepsi yang aman dan efektif
bila disuntikkan SC setiap 6 bulan , dengan masa tenggang hingga
4 minggu untuk penyuntikan ulang. Potensi pencegahan
kehamilan dari pendekatan ini harus diselidiki lebih lanjut dalam uji
kemanjuran fase 3.
REFERENSI
1. PBB, Departemen Ekonomi dan Sosial. Penggunaan Alat Kontrasepsi Menurut
Metode 2019. Tersedia di:https://www.un.org/development/desa/ pd/sites/
www.un.org.development.desa.pd/files/files/documents/2020/Jan/
un_2019_contraceptiveusebymethod_databooklet.pdf. Diakses 10 Juli 2020.
2.Lakha F, Henderson C, Glasier A. Penerimaan pemberian mandiri Depo-
Provera subkutan. Kontrasepsi 2005;72:14–8.
3.Castle WM, Sapire KE, Howard KA. Khasiat dan penerimaan
medroksiprogesteron suntik. Perbandingan rejimen 3 bulanan dan 6
bulanan. S Afr Med J 1978;53:842–5.
1042
4.Ruminjo JK, Sekadde-Kigondu CB, Karanja JG, Rivera R, Nasution M, Nutley
T. Penerimaan komparatif kontrasepsi suntik kombinasi dan khusus
progestin di Kenya. Kontrasepsi 2005;72:138–45.
5.Callahan RL, Brunie A, Mackenzie ACL, Wayack-Pambe M, Guiella G, Kibira SPS,
dkk. Potensi minat pengguna terhadap kontrasepsi jangka panjang yang
baru: hasil studi metode campuran di Burkina Faso dan Uganda. PloS Satu
2019;14:e0217333.
6.Halpern V, Stalter RM, Owen DH, Dorflinger LJ, Lendvay A, Rademacher KH.
Menuju pengembangan kontrasepsi suntik jangka panjang: penelitian
masa lalu dan tren saat ini. Kontrasepsi 2015;92:3–9.
7.Schivone G, Dorflinger L, Halpern V. Kontrasepsi suntik: pembaruan dan
inovasi. Opini Saat Ini Obstet Gynecol 2016;28:504–9.
8.Shelton JD, Halpern V. DMPA subkutan: pendekatan dosis rendah yang lebih
baik. Kontrasepsi 2014;89:341–3.
9.http://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?id¼549.
10.http://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?id¼522.
11.Jain J, Dutton C, Nicosia A, Wajszczuk C, Bode FR, Mishell DRJ.
Farmakokinetik, penekanan ovulasi dan kembalinya ovulasi setelah
formulasi Depo-Provera subkutan dosis rendah. Kontrasepsi 2004;70:
11–8.
12.Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit. Pembaruan pada Kriteria Kelayakan
Medis AS untuk Penggunaan Kontrasepsi dari CDC, 2010: rekomendasi yang direvisi
untuk penggunaan metode kontrasepsi selama periode pascapersalinan. MMWR
Morbid Mortal Wkly Rep 2011;60:878–83.
13.Toh YC, Jain J, Rahnny MH, Bode FR, Ross D. Penekanan ovulasi dengan
depot subkutan baru medroksiprogesteron asetat (104 mg/0,65 mL)
formulasi kontrasepsi pada wanita Asia. Clin Ada 2004;26: 1845–54.
14.Steiner MJ, Kwok C, Stanback J, Byamugisha JK, Chipato T, Magwali T, dkk.
Kontrasepsi suntik: berapa interval terlama untuk suntik ulang?
Kontrasepsi 2008;77:410–4.
15.Halpern V, Combes SL, Dorflinger LJ, Weiner DH, Archer DF.
Farmakokinetik depot subkutan medroksiprogesteron asetat yang
disuntikkan di lengan atas. Kontrasepsi 2014;89:31–5.
VOL. 115 TIDAK. 4 / APRIL 2021
 Kesuburan dan Sterilitas®

Klinik ini untuk evaluasi farmakosin-etica dan farmakodin-amica asetat medroxiprogesterona melalui administrasi
subkutan Depo-Provera.
Tujuan:Menghindari farmakosin-etica dan farmacodin-amica de acetato de medroxiprogesterona setelah Anda melakukannya - nica inyecci-on sub-
potong-anea perut de 150 o 300 mg de Depo-Provera dan bandingkan hasilnya dengan suntikan Depo-SubQ Provera 104 yang
diberikan dalam interval 3 bulan.
~o:Studio multi-entri, diputar sebagian dan dalam grup paralel.
Disen
- N.
Entorno:Unidad de investigacio
Pasien:Karena Anda sedang dalam masa reproduksi dengan konfirmasi ovulasi setiap hari dan menunjukkan masa panen antara 18 dan 35 kg/m2.

Intervensi:Mujeres menerima Anda - nica inyeccio- n subkutan-anea de 150 mg (n¼24) o 300 mg (n¼9) de Depo-Provera o dos in-
yecciones de Depo-SubQ Provera 104 (n¼9).

Hasil utama dari hasil:Supresio - dan di ovulasi- n ditentukan oleh progesteron, konsentrasi seri asetatnya
medroksiprogesterona dan perkiraan - n de los par-ametros farmacocin-eticos.

Hasil:Anda tidak dapat mengamati ovulasi selama 7 bulan setelah Anda - nica inyeccio- n de 150 o 300 mg de Depo-Provera. El
grup 150 mg tuvo una Cmax serupa dengan yang diamati dengan dua ciclos de inyeccio - n de Depo-SubQ Provera 104 dan konsentrasi - N
serupa selama 6 bulan ala de Depo.SubQ Provera 104 selama 3 bulan.
Kesimpulan:Nuestros datas farmacodin-amicos dan farmacocin-eticos proporcionan la ''prueba de Concepto'' de que la Depo-Provera (150 mg) dapat
menjadi suatu metode kontrasepsi yang efektif disuntikkan setiap 6 bulan melalui subkutan, dengan lebih dari 4 minggu período de gracia untuk
ulang tahunnya.

Klabra Palabra:Depot Medroxiprogesterona acetato, subcut-anea, kontrasepsi - n, farmacocin-etica, supresio- dan di ovulasi- N.

VOL. 115 TIDAK. 4 / APRIL 2021 1043