LIVER DISEASE

Hati merupakan organ yang memegang peranan penting pada

farmakokinetik kebanyakan obat. Disfungsi hati tidak hanya mengurangi klirens

plasma elimanasi obat oleh hati atau ekskresi empedu,

em pedu, tetepi mempengaruhi juga,

ikatan protein plasma yang kemudian mempengaruhi proses distribusi dan

eliminasi obat.

Absorbsi obat

Pasien yang mengalami sirosis hati mengalami gastritis dan ulcer pada

saluran pencernaan bagian atas, sehingga absorbsi obat peroral tidak berjalan

sebagai mana mestinya. Namun, kebanyakan obat yang diabsorbsi pada umumnya

tidak mengalami penurunan. Walaupun tidak terjadi penurunan absorbsi tetapi

terjadi penundaan absorbsi. Penundaan absorbsi ini di perlihatkan pada obat

furosemid tetapi tidak pada torasemide. Menurut penelitian penundaan ini terjadi

karena adanya kerusakan motility gastrointestinal . Pada pasien sirosis mengalami

penundaan pengosongan
pengosongan lambung, menyebabkan dari penurunan
penurunan efek dari hormon

gastrointestinal seperti secretin, glucagon, cholecystokinin atau motilin. Sedian

oral yang tahan terhadap asam dan disalut film mengalami penundaan pelepasan

sehingga onset obat susah untuk diprediksi.

Distribusi Obat

Pasien yang mengalami sirosis mengalami edema dan atau tanpa asites

menyebabkan volume distribusi obat hidrofilik meningkat. Konsekuensinya

loading dose obat hidrofilik meningkat, ketika obat berefek cepat dibutuhkan (

contoh antibiotic dan digoxin).

Peningkatan volume distribusi berhubungan dengan peningkatan waktu

paruh eliminasi obat. Eliminasi yang lambat ditunjukkan pada obat furosemid,

serta antibiotic betalaktam seperti ceftazidime atau cefprozil. Akan tetapi

pengaruh edema dan asites pada eliminasi obat hidrofilik sangat kecil sehingga

jarang terlihat efek nyatanya.

Metabolisme obat

Fibrosis menggangu aliran darah kehati, sehingga megurangi pertukaran

bahan antara sinusoidal blood dan hepatosit. Menyebabkan, bahan yang esensial

untuk sintesis tidak tersedia dimana seharusnya mengalami detoxifikasi oleh hati.

Obat seharusnya sedikit terekspos oleh hati yang berarti pengurangan

metabolisme obat. Untuk obat yang dieliminasi oleh hati dengan Q 0>0.5

mengalami pengurangan hepatik klirens yang diikuti dengan perpanjangan waktu

paruh eliminasi dan bahaya akumulasi.

Jaringan yang mengalami kerusakan pada hati akan meningkatkan laju

pada sinusoid. Menyebabkan hipertensi portal dan mempengaruhi generasi dari

portasistemic shunt dimana dengan melewati sinusoid yang rusak dan

menghantarkan darah dari vena porta ke dalam sirkulasi sistemik. Hal ini

menyebabkan obat yang dikonsumsi peroral tidak mengalami metabolism. Untuk

obat dengan ekstraksi hepatic yang tinggi akan terjadi peningkatan toksisitas jika

diberikan dengan dosis yang biasa diberikan untuk orang dengan hati yang sehat.
 Adanya kerusakan jaringan pada hati dan berkurangnya sel hepatocytes

menyebabkan penurunan sintesis protein dan enzim. Pengurangan konsentrasi

pada metabolism enzim dapat mengurangi klirens intrinsic dari beberapa obat.

CYP P450 biasanya lebih berpengaruh dibandingkan dengan reaksi konjugasi.

Untuk obat Q 0>0.5 dan metabolism sitokrom dependen menyebabkan penurunan

klirens hepatic diikuti dengan perpanjangan waktu paruh elimanasi dan potensi

akumulasi.

Sirosis hati berhubungan dengan pengurangan sintesis albumin. Untuk

obat dengan ikatan protein tinggi, hilangnya albumin sebagai pasangan berikatan

meningkatkan fraksi plasma bebas dan kemungkinan juga konsentrasi plasma

bebas. Hal ini menyebabkan konsentrasi yang tinggi pada obat tidak terikat yang

dimetabolisme oleh hati, berarti klirens hepatic tidak berubah atau sedikit

peningkatan, penurunan klirens intrinsic. Hanya pada kasus dengan ekstraksi

hepatic (Q0>0.5) dan ikatan albumin tinggi (>90%).

Reaksi konjugasiseperti glikosilasi dan transfer grup sulfat (reaksi fase II)

dipertimbangkan dalam mempengaruhi pada hari yang mengalami sirosis

dibandingkan dengan CYP 450 (reaksi fase I). Sebagai contoh klirens dari

oxazepam atau temazepam. Kedua obat ini mengalami konjugasi tetapi tidak

mengalami reduksi pada pasien sirosis hati. Sedangkan untuk obat seperti

diazepam dan midazolam keduanya mengalami reaksi fase I dan II dimana kedua

reaksi ini mengalami pengurangan.

 Beberapa penelitian menunjukkan bahwa pengurangan glucorodinasi

terjadi pada obat-obat zidovudine, diflunisal, morphine, myocophenolate,

lormetazepam, dan lamotrigin.

Untuk pasien yang mengalami cholestatic maka obat-obatan seperti

antineoplastic, vinca alkaloid, doxorubicin dan derivatnya, dan dactinomycin

perlu diperhatikan farmakokinetik dan farmakodinamiknya.

Pasien dengan sirosis hati lebih sensitive terhadap efek samping sentral

morfin dan benzodiazepine serta efek samping renal pada NSAIDs (nonsteroidal

anti-inflammatory drugs). Benzodiazepin dapat menginduksi encephalopathy yang

dapat dihalangi dengan pemberian antagonist benzodiazepine. Obat-obat yang

mengalami kegagalan metabolism dihati yakni midazolam dan diazepam,

sedangkan hal ini tidak terjadi pada oxazepam, temazepam dan triazolam.

Dibandingkan dengan orang normal pasien dengan sirosis membutuhkan

konsentrasi tubular diuretic yang tinggi untuk mengekskresi natrium. Hal ini

ditujukan pada torasemide, bumetanide dan furosemide.

Contoh Obat-obatan yang mengalami metabolisme di hati sehingga

penggunaannya perlu diperhatikan yakni :

 Benzodiazepines: alprazolam, bromazepam, clobazam, flunitrazepam,

flurazepam, nitrazepam, triazolam, chlordiazepoxide, diazepam, lorazepam,

oxazepam, temazepam, midazolam

 Hypnotic dan sedative yang lain: methaqualone, zopiclone, zolpidem

 Antidepressants: citalopram, fluoxetine, fluvoxamine, moclobemide,

maprotiline, trazodone, amitriptyline , clomipramine mirtazapin,

nortriptyline, paroxetine, dibenzepine, doxepin, imipramine, mianserine ,

sertraline, trimipramine, venlafaxine.

 Antipsychotics: risperidone, sertindole, amisulpride , clozapine, fluphenazine,

haloperidol , olanzapine , zuclopenthixol, chlorpromazine, chlorprothixen,

flupenthixol, quetiapin , perphenazine, sulpiride

 Antiepileptics: carbamazepine, ethosuximide, lamotrigine, levetiracetam,

phenobarbital, primidone, topiramate, phenytoin, tiagabine, valproate

 Obat Anti Parkinson: pramipexole, tolcapone, bromocriptine, levodopa ,

selegiline, biperiden

 Antineoplastic dan immunosuppressive: cyclophosphamide,

hydroxycarbamide, letrozol, melphalane, temozolomide, chlorambucil,

mycophenolate, ciclosporine, fluorouracil , idarubicin, mercaptopurine,

sirolimus, tacrolimus, vinorelbine ;

 Obat Antibacterial: doxycycline, metronidazole, ceftriaxone, clarithromycin,

clindamycin

 Obat Tuberculostatic drugs: isoniazid, rifampicin

 Corticosteroid: methylprednisone, prednisone, prednisolone

 Analgesik: paracetamol, methadone, morphine, pentazocine, propoxyphene

 Bronchodilators: theophylline; Antihistamines: diphenhydramine,

 Antiemetic: metoclopramide

 Obat Antidiabetic : glipizide, tolbutamide

 Obat Antihyperlipidemic: clofibrate, gemfibrozil, fluvastatin, lovastatin

 Obat Antiulcer : lansoprazole; Anticoagulants: phenprocoumon;

 Antiestrogens: tamoxifen, toremifen;

 Antiandrogens: Cyproterone

 Beta-adrenergic blockers: labetolol, metoprolol , propranolol

 Calcium channel blockers: nicardipine, verapamil

 Antianginal agents: isosorbide dinitrate, nitroglycerine

 Daftar Pustaka

1. Stephan Krähenbühl. 2009. Dose Adaptation of Drugs in Patients with Liver

Disease. Basel

2. Verbeeck RK. 2008. Pharmacokinetics and dosage adjustment in patients with

hepatic dysfunction