TUGAS FARMAKOLOGI MOLEKULER

Artikel Senyawa Tanaman Yang Bekerja Pada Protein G

Mekanisme Molekuler Dan Profil Senyawa Efedrin Dari Tanaman Ephedra sinica
Dalam Pengobatan Hipotensi

Dosen Pengampu: apt. Ika Puspita Dewi, S.Farm., M.Biomed.

Disusun Oleh:
Nama : Dafena Alief Nur Verada
NIM : 212210101009

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS JEMBER
2023
 Mekanisme Molekuler Dan Profil Senyawa Efedrin Dari Tanaman Ephedra sinica
Dalam Pengobatan Hipotensi

Abstrak
Efedrin (1R-2S-2-metillamino-1-fenilpropan-1-ol) adalah senyawa obat amina
adrenergik yang berasal dari tanaman ephedra. Prekursor biosintesis efedrin adalah L-
fenilalanin. Efedrin dapat diperoleh melalui tiga metode, yaitu sintesis kimia, semisintesis, dan
ekstraksi. Metode semisintesis adalah metode yang paling sering digunakan. Efedrin
termasuk obat agonis simpatomimetik yang bekerja pada reseptor α dan β-adrenergik. Pada
α1 melibatkan Gq atau protein G yang mengaktivasi enzim fosfolipase C. Pada α2 melibatkan
Gi atau protein G inhibitor, yaitu protein G yang menghambat enzim adenilat siklase.
Sedangkan, pada β1 dan β2-adrenergik melibatkan Gs atau protein G stimulator, yaitu protein
G yang mengaktivasi enzim adenilat siklase. Efek dari efedrin adalah vasokontriksi perifer dan
peningkatan denyut jantung yang digunakan untuk pengobatan hipotensi akibat obat anestesi,
efek stimulasi sistem saraf pusat, bronkodilatasi, dan dekongestan.

Kata kunci: efedrin, agonis simpatomimetik, α β-adrenergik, protein G, hipotensi.

Pendahuluan
Efedrin (1R-2S-2-metillamino-1-fenilpropan-1-ol) adalah senyawa obat amina
adrenergik yang berasal dari tanaman ephedra. Aktivitas ephedra berasal dari tiga pasang
alkaloid diastereoisomer. Di Cina, ephedra biasa disebut sebagai ma huang. Spesies ephedra
yang umumnya digunakan di Cina sebagai pengobatan adalah Ephedra sinica dan Ephedra
equisetina. Sumber utama efedrin adalah spesies ephedra dari Pakistan dan India, yaitu
Ephedra gerardiana, Ephedra intermedia, dan Ephedra mayor. Ephedra yang tumbuh di Cina
dan Pakistan atau India memiliki jumlah kandungan efedrin yang berbeda karena jumlah
efedrin dapat bervariasi tergantung dari spesies, lokasi geografis, waktu panen, dan kondisi
pertumbuhan. Efedrin juga ditemukan pada daun Sida cordifolia dan akar Pinellia ternata,
tetapi jumlahnya sangat sedikit yaitu kurang dari 2%. Efedrin memiliki struktur inti b-
feniletilamin dan berkaitan dengan turunan tipe amfetamin yang meliputi dekongestan,
bronkodilator, anorektik, antidepresan, stimulan, dan lain-lain (Limberger, 2013).
Efedrin dan analognya seperti norefedrin, pseudoefedrin, metilefedrin,
norpseudoefedrin, dan lainnya bukan merupakan alkaloid tipikal melainkan protoalkaloid
karena pada cincin heterosikliknya tidak mengandung atom nitrogen (Limberger, 2013).
Dalam sejarahnya, tanaman ephedra telah digunakan untuk pengobatan sejak ribuan tahun
yang lalu yaitu pada pengobatan tradisional Cina. Masyarakat Cina pada zaman dahulu
menggunakan ephedra untuk mengurangi demam, mengatasi asma, hidung tersumbat,
menginduksi keringat, sakit kepala dan mengobati batuk. Sedangkan zaman sekarang,
senyawa efedrin dari ephedra digunakan untuk mengobati hipotensi, asma, stimulan untuk
meningkatkan energi, sebagai suplemen makanan untuk diet, dan penambah massa otot.

Biosintesis Efedrin
Prekursor biosintesis efedrin adalah L-fenilalanin. Fenilalanin berperan hanya dalam
memberi cincin aromatik dan karbon pertama dari rantai samping. L-fenilalanin dimetabolisme
menjadi trans-asam sinamat oleh L-fenilalanin amonia-liase (PAL). Selanjutnya adalah
pemendekan rantai samping dari struktur trans-asam sinamat melalui jalur non-B-oksidatif
dan B-oksidatif. Hasilnya adalah senyawa asam benzoat dan asam piruvat. Asam benzoat
dapat mengalami esterifikasi dengan koenzim sedangkan asam piruvat mengalami asetilasi
yang selanjutnya didekarboksilasi menjadi diketon yaitu 1-fenilpropana-1,2-dion. Selanjutnya
1-fenilpropana-1,2-dion mengalami transaminasi menjadi (-)-katinon. (-)-katinon direduksi
menjadi (+)-norpseudoefedrin dan (-)-norefedrin. (+)-norpseudoefedrin termetilasi menjadi
(+)-pseudoefedrin. Sedangkan (-)-norefedrin termetilasi menjadi (-)-efedrin (Limberger, 2013).
Efedrin dapat diperoleh melalui tiga metode, yaitu sintesis kimia, semisintesis, dan
ekstraksi. Metode semisintesis adalah metode yang paling sering digunakan. Menggunakan
kombinasi fermentasi dan sintesis kimia. Benzaldehid direaksikan bersama asam piruvat
kemudian difermentasi dengan ragi sehingga terjadi piruvat dekarboksilase. Hasilnya adalah
L-fenilsetilkarbinol. L-fenilsetilkarbinol selanjutnya direaksikan dengan CH3-NH2
menghasilkan L-ephedrine. Sedangkan metode esktraksi jarang digunakan karena mahal dan
prosesnya lama. Berikut ini prosedur tradisional ekstraksi efedrin dari tanaman Ephedra
sinica:

• Disiapkan efedra sinica kering sebanyak 8 kg

• Ephedra dibersihkan dan dipotong menjadi simpul dengan panjang 3–5 mm.

• Ephedra yang telah dipotong dicampur dengan 64 L air dalam bejana reaksi

• Dididihkan suhu 120Ckurang lebih 12 jam

• Disaring dengan ayakan mesh 50.

• Filtratnya dikaustikisasi dengan 6,2 kg NaOH selama 4 jam

• Hasil kaustisisasi disentrifugasi selama 15 menit dengan kecepatan 2000 rpm

• 60 L sentrifugal diekstraksi dengan 15,2 kg dimetilbenzena selama 2 jam

• 21 L ekstrak direekstraksi dengan 10,5 kg asam asetat selama 3 jam

• Ekstrak dikristalisasi hingga akhirnya didapat 86,5 g efedrin.

 Dari metode ekstraksi tradisional, efedrin yang dihasilkan sangat sedikit, tidak sampai
100 g. Oleh karena itu terdapat prosedur yang lebih modern dimana memberikan hasil ekstrak
yang lebih banyak dibandingkan metode tradisional. Prosedurnya sebagai berikut:

• 8 kg Ephedra sinica dipotong dengan panjang 3-5 mm.

• Hasil potongan ditambahkan dengan 26 L air dan 54 L permeat NF

• Diekstraksi pada suhu 80C selama 20 jam

• Ekstrak disaring dengan ayakan mesh 50.

• Filtrat 70 L disaring dengan MF kemudkan NF dihasilkan 9L konsentrat

• Konsentrat 9 L dikaustikisasi dengan 1,9 kg NaoH kemudian hasilnya disentrifugasi

selama 15 menit dengan kecepatan 2000 rpm

• Hasil sentrifugasi diekstraksi dengan 3,1 kg dimetilbenzena selama 2 jam

• 4,6 L ekstrak direekstraksi dengan 2,1 kg asam asetat selama 3 jam

• Ekstrak dikristalisasi hingga akhirnya didapat 118 g efedrin.

Mekanisme Efedrin
Efedrin adalah obat agonis simpatomimetik yang bekerja pada reseptor α dan β-
adrenergik. Efedrin bersifat agonis karena memiliki struktur yang sama dengan katekolamin
yaitu kurangnya gugus fenolik sehingga efedrin dapat berikatan dengan reseptor adrenergik
dan menghasilkan efek yang sama. Efek dari efedrin adalah vasokontriksi perifer, peningkatan
denyut jantung, stimulasi sistem saraf pusat dan bronkodilatasi (Limberger, 2013). Meskipun
efedrin dapat bekerja pada reseptor α dan β-adrenergik tetapi efedrin bekerja paling kuat pada
β1-adrenergik dengan efek meningkatkan curah jantung dan laju nadi sehingga dapat
menstabilkan tekanan darah (Rosita dkk, 2013). Pada mekanisme molekulernya, efedrin
berperan dalam menstimulasi reseptor α1, α2, β1, dan β2-adrenergik. Pada α1 melibatkan Gq
atau protein G yang mengaktivasi enzim fosfolipase C. Pada α2 melibatkan Gi atau protein G
inhibitor, yaitu protein G yang menghambat enzim adenilat siklase. Sedangkan, pada β1 dan
β2-adrenergik melibatkan Gs atau protein G stimulator, yaitu protein G yang mengaktivasi
enzim adenilat siklase. Sehingga, mekanisme molekuler efedrin dibedakan menjadi 3, yaitu
sebagai berikut:
1. α1-adrenergik melalui Gq
Jalur α1-adrenergik dimulai ketika efedrin yang bersifat agonis berikatan dengan reseptor
adrenergik maka protein Gq (protein yang mengaktivasi enzim fosfolipase C) akan aktif.
Fosfolipase C akan mengaktivasi PIP3, IP3 (Inositol trifosfat), dan DAG (Diasil gliserol). DAG
akan mengaktivasi protein kinase C (PKC), menyebabkan terjadinya fosforilasi. Sedangkan
IP3 akan mengaktifkan kanal Ca2+ sehingga terjadi peningkatan kadar Ca2+ di sitoplasma.
Efeknnya adalah vasokonstriksi pembuluh darah, bronkokonstriksi, glikogenolisis dan
eksitabilitas neuron (Predescu dkk, 2019). Efek vasokontriksi pembuluh darah dari efedrin ini
yang digunakan sebagai pengobatan hipotensi.
2. α2-adrenergik melalui Gi
Jalur α2-adrenergik dimulai ketika efedrin yang bersifat agonis berikatan dengan reseptor
adrenergik maka protein G jenis inhibitor (Gi) akan aktif. Protein G jenis inhibitor (Gi) yang
aktif ini akan bekerja menghambat enzim adenilat siklase. Enzim adenilat siklase yang
dihambat ini akan mengaktivasi kanal K dan menghambat second messenger berupa protein
kinase A, menyebabkan terhambatnya proses fosforilasi sehingga kadar cAMP menurun.
Kadar cAMP yang menurun mengakibatkan efek vasokontriksi pada pembuluh darah
(Predescu dkk, 2019). Efedrin yang berikatan dengan reseptor adrenergik juga
mengakibatkan terhambatnya second messenger berupa Ca2+. Mengakibatkan efek inhibisi
pelepasan neurotrasmitter, kontraksi otot, dan eksositosis pada sekretori sel. Efek
vasokontriksi pada pembuluh darah dari efedrin digunakan sebagai pengobatan dalam
penyakit hipotensi. Berikut ini skema gambar dari mekanisme molekuler efedrin pada α2-
adrenergik melalui Gi:

3. β1, dan β2-adrenergik melalui Gs

Jalur β1, dan β2-adrenergik dimulai ketika efedrin yang bersifat agonis berikatan dengan
reseptor adrenergik maka protein G stimulator (Gs). Gs ini akan mengaktivasi enzim adenilat
siklase. Enzim adenilat siklase akan mengaktifkan protein kinase A, menyebabkan terjadinya
fosforilasi sehingga kadar cAMP akan meningkat. Kadar cAMP yang meningkat ini
mengakibatkan timbulnya efek peningkatan kekuatan dan kecepatan denyut jantung,
relaksasi otot polos, glikogenolisis, bronkorelaksasi, tremor, dan penghambatan pelepasan
histamin (Predescu dkk, 2019). Efek peningkatan denyut jantung dari efedrin ini digunakan
sebagai pengobatan dalam penyakit hipotensi. Berikut ini skema gambar dari mekanisme
molekuler efedrin pada α1, α2, β1, dan β2-adrenergik:

Profil Obat Efedrin

Efedrin adalah obat simpatomimetik yang memiliki aktivitas pada α dan β-adrenergik.
Daya kerja efedrin sama dengan adrenalin yaitu pada α dan β-adrenergik, namun sifatnya
lebih lemah. Efek efedrin pada jantung lebih lemah dan durasi lebih singkat jika dibandingkan
pada sistem saraf pusat. Efedrin dapat meningkatkan curah jantung sehingga umumnya
dimanfaatkan dalam pengobatan hipotensi karena obat anestesi (Afifuddin dkk, 2017). Efedrin
dapat digunakan untuk mencegah hipotensi pada pembedahan salah satunya pada sesar.
Pada pembedahan sesar, efedrin menstabilkan tekanan darah dengan cara menjaga aliran
darah pada uteroplasental agar tetap cukup untuk mempertahankan tekanan darah maternal
(Rosita dkk, 2013). Efedrin juga memiliki efek bronkodilatasi kuat sehingga digunakan untuk
pengobatan asma (Tjay dan Rahardja, 2015). Dan digunakan sebagai decongestivum dan
midriatikum karena dapat memberikan efek vasokontriksi pada pembuluh darah mukosa
sehingga ketebalan mukosa hidung dapat menurun. Berikut ini profil obat efedrin menurut
MIMS (2021):
Indikasi dan Dosis  Intravena (Untuk hipotensi akibat anestesi spiral atau
epidural)
Dewasa: Sebagai efedrin HCl: 3-6 mg (maksimal 9 mg) melalui
injeksi intravena lambat tiap 3-4 menit. Maksimal 30 mg.
 Sebagai efedrin sulfat: 5-10 mg melalui injeksi bolus intravena
jika diperlukan, maksimal 50 mg.
Anak: Untuk umur > 12 tahun sebagai efedrin HCl dosisnya
sama seperti pada orang dewasa.
 Nasal (Untuk dekongestan)
Dewasa: Sebagai tetes 0,5% atau 1%: Diteteskan 1-2 tetes
pada tiap lubang hidung sesuai kebutuhan sampai 4 kali
sehari.Maksimal 7 hari. Sebagai semprotan 0,5%: disemprot 2-
3 kali di tiap lubang hidung tiap 4 jam. Maksimal 3 hari.
Anak: Untuk umur > 12 tahun sebagai tetes 0,5% atau 1% dan
semprot 0,5% dosis sama seperti orang dewasa. Untuk umur 6
sampai < 12 tahun sebagai semprotan 0,5%: 1-2 semprot tiap
4 jam. Maksimal 3 hari
 Oral (Untuk bronkospasme)
Dewasa: 15-60 mg 3 kali sehari
Anak: Untuk umur 1-5 tahun: 15 mg 3 kali sehari. Untuk umur
6-12 tahun: 30 mg 3 kali sehari
Lansia: Dosis awal 50% dari dosis dewasa
Administrasi Dengan atau tanpa makanan
Kontraindikasi Kardiomiopati, aritmia, hipereksitabilitas, glaukoma sudut
tertutup, setelah operasi hidung, hiperplasia prostat (oral),
penggunaan bersama obat simpatomimetik lain
(intravena/nasal), anak < 12 tahun (nasal), penyakit CV,
resistensi pembuluh darah perifer, hipertiroidisme,
feokromositoma, retensi urin, jantung iskemik, hipertensi
(oral/nasal), dan penggunaan bersama obat β-blocker (nasal)
Efek samping Yang pada umumnya sering muncul adalah efek ulserasi
mukosa, rasa tidak nyaman termasuk kekeringan, rasa terbakar
pada hidung, hidung kembali tersumbat, epistaksis, perih, dan
hipertensi pada penggunaan intravena. Sedangkan efek yang
jarang terjadi adalah gangguan jantung, kelainan mata,
gangguan gastrointestinal, gangguan metabolisme dan nutrisi,
gangguan muskuloskeletal dan jaringan ikat, gangguan sistem
saraf, gangguan kejiwaan, gangguan ginjal dan saluran kemih,
gangguan pernapasan, gangguan kulit dan jaringan, serta
gangguan pembuluh darah.
 Gangguan jantung seperti aritmia, takikardi, dan palpitasi.
Gangguan mata seperti glaukoma sudut tertutup (intravena), dan
midriasis (nasal). Gangguan gastrointestinal seperti mulut kering
(oral/nasal), hipersalivasi (nasal/intravena), mual muntah, dan
haus (nasal). Gangguan nutrisi dan metabolisme seperti
anoreksia (nasal/intravena), hipokalemia, dan hiperglikemia
(nasal). Gangguan jaringan ikat dan muskuloskeletal seperti
kelemahan otot (nasal). Gangguan sistem saraf seperti pusing,
tremor, dan susah tidur. Gangguan kejiwaan seperti halusinasi
dan cemas. Gangguan ginjal dan saluran kemih seperti retensi
urin. Gangguan pernapasan seperti dyspnoea. Gangguan kulit
dan jaringan seperti diaphoresis. Serta gangguan pembuluh
darah seperti hipertensi.
Overdosis Gejala overdosis adalah sakit kepala, mual, muntah, depresi
pernapasan,aritmia, halusinasi, dan lain-lain. Pengobatannya
dengan pemberian benzodiazepin untuk efek stimulan sistem
saraf pusat. Jika overdosis oral dilakukan bilas lambung. Jika
hipertensi tinggi diberikan antihipertensi parenteral seperti
labetalol, fentolamin, dan Na nitroprusida.
Interaksi obat Bersama guanetidin dapat emblokir efek antihipertensi.Bersama
teofilin dapat meningkatkan risiko efek mual dan insomnia.
Bersama anestesi terhalogenasi, kuinidin, glikosida jantung, dan
TCA dapat meningkatkan risiko aritmia. Bersama alkaloid ergor
dan oksitosin dapat meningkatkan efek vasokontriksi. Efek
fatalnya jika efedrin digunakan bersama simpatomimetik lainnya
dan digunkan bersama MAOI. Efedrin + simpatomimetik lain
dapat meningkatkan efek samping. Efedrin + MAOI dapat
meningkatkan efek hipertensi.
Onset Untuk efek bronkodilatasi antara 15-60 menit (penggunaan oral)
Durasi Untuk efek bronkodilatasi antara 2-4 jam. Efek pada jantung dan
pembuluh darah seperti efek vasokontriksi sekitar 1 jam
(penggunan intravena) dan 4 jam (penggunaan oral).
Penyimpanan < 25oC dan dihindarkan dari cahaya
Farmakokinetik Efedrin
Berikut ini proses farmakokinetik atau nasib obat efedrin di dalam tubuh:
1. Absorbsi
Diserap di saluran pencernaan, bioavailabilitasnya 90%. Efek bronkodilatasi muncul dalam
15-60 menit dengan durasi 2-5 jam (MIMS, 2021). Penyerapan efedrin alkaloid murni secara
oral lebih baik dibandingkan ekstrak alkaloid herbal karena adanya zat lain yang dapat
menghambat proses penyerapan efedrin. Penyerapan dapat meningkat dengan adanya stres
panas, misalnya penggunaan efedrin sebelum berolahraga di lingkungan yang hangat
(Limberger dkk, 2013).
2. Distribusi
Beredar di seluruh tubuh dan terakumulasi di paru-paru, limpa, hepar, ginjal, dan otak.
Efedrin dapat masuk ke dalam ASI, melewati sawar darah otak, dan melewati membran
plasenta (MIMS, 2021). Volume distribusi efedrin besar dan efedrin ini tetap dalam bentuk
bebas atau tidak terikat pada protein plasma. Afinitas jaringan dari efedrin tinggi dan kapasitas
konsentrasi untuk mencapai sistem saraf pusat juga tinggi. Efedrin dapat melewati sawar
darah otak karena memiliki sifat yang lipofilik (Limberger dkk, 2013).
3. Metabolisme
Efedrin dimetabolisme di hati dan dihasilkan metabolit berupa asam hipurat. Proses
metabolisme efedrin secara demetilasi dan delaminasi. (-)-Efedrin dimetabolisme menjadi (-)-
norefedrin selanjutnya diubah menjadi asam benzoat. Asam benzoat akan mengalami
konjugasi dengan glisin menjadi asam hipurat (Limberger, 2013).
4. Ekskresi
Efedrin diekskresikan melalui urin. 77% sebagai obat yang tidak berubah dan sejumlah
kecil metabolit. Waktu paruh efedrin bergantung pada proses eliminasi dan pH urin. Dalam
urin asam, eliminasi akan meningkat sehingga waktu paruhnya pendek. Dalam urin basa,
eliminasi akan menurun sehingga waktu paruhnya panjang. Waktu paruh eliminasi pada pH
urin 6,3 berkisar 6 jam. Waktu paruh eliminasi pada pH urin 5 berkisar 3 jam (MIMS, 2021).
 DAFTAR PUSTAKA

Afifuddin dkk. 2017. Perbandingan Pemberian Efedrin 30 mcg/kgBB Dengan Efedrin 70

mcg/kgBB Intravena Terhadap Skala Nyeri dan Efek Hipotensi Pada Penyuntikan
Propofol Di RSUP Dr.Hasan Sadikin Bandung. Anestesi Perioperatif, 5(3):147-154.
Limberger, R.P., dkk. 2013. Pharmacological Effects of Ephedrine. Natural Products, 1217-
1237.
MIMS. 2021. MIMS Petunjuk Konsultasi. Edisi 21. Jakarta: Bhuana Ilmu Populer.
Predescu, D.V., dkk. 2019. G Protein-Coupled Receptors (GPCRs)-Mediated Calcium
Signaling in Ovarian Cancer: Focus on GPCRs activated by Neurotransmitters and
Inflammation-Associated Molecules. Int J Mol Sci, 20(22):5568.
Rosita, S.O., dkk. 2013. Perbandingan Efektivitas Pemberian Efedrin Oral Dosis 25 mg
Dengan 50 mg Preoperatif Terhadap Kejadian Hipotensi Pascaanestesi Spinal Pada
Seksio Sesarea. Anestesi Perioperatif, 1(3):144-150.
Tjay, T.H, dan K. Rahardja. 2015. Obat-Obat Penting Khasiat, Penggunaan, dan Efek-Efek
Sampingnya. Edisi 7. Jakarta: PT Elex Media Komputindo.