JOURNAL READING

“Negative Symptoms in Schizophrenia: A Review and Clinical

Guide for Recognition, Assessment, and Treatment”

Disusun Oleh
Isma Ainurrohma
H3A021057

Pembimbing
dr. Siti Badriyah Sp. KJ. M.Kes

KEPANITERAAN KLINIK ILMU KEDOKTERAN JIWA

RSJD DR. AMINO GONDOHUTOMO PROVINSI JAWA TENGAH
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH SEMARANG
TAHUN 2023
 LEMBAR PENGESAHAN

JOURNAL READING
“Negative Symptoms in Schizophrenia: A Review and Clinical Guide for
Recognition, Assessment, and Treatment”

Disusun dan diajukan untuk memenuhi persyaratan tugas Kepaniteraan Klinik

Departemen Ilmu Kedokteran Jiwa
RSJD DR. AMINO GONDOHUTOMO PROVINSI JAWA TENGAH

Disusun Oleh

Isma Ainurrohma

H3A021057

Semarang, 18 Januari 2023

Telah dibimbing dan disahkan oleh,

Pembimbing,

(dr. Siti Badriyah Sp. KJ. M.Kes)

 KATA PENGANTAR

Puji syukur penulis panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa karena atas
rahmat dan karunia-Nya lah penulis dapat menyelesaikan Journal Reading yang
berjudul “Negative Symptoms in Schizophrenia: A Review and Clinical Guide
for Recognition, Assessment, and Treatment”. Journal Reading ini dibuat untuk
memenuhi salah satu syarat Kepaniteraan Klinik Bagian Ilmu Kedokteran Jiwa.

Penyusunan makalah ini terselesaikan atas bantuan dari banyak pihak yang
turut membantu terselesaikannya makalah ini. Untuk itu, dalam kesempatan ini
penulis ingin menyampaikan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada dr. Siti
Badriyah Sp. KJ. M.Kes selaku pembimbing dan seluruh teman kepaniteraan klinik
Ilmu Kedokteran Jiwa atas kerjasamanya selama penyusunan makalah ini.
Penulis mengharapkan saran dan kritik yang membangun dari pembaca guna
perbaikan yang lebih baik. Semoga makalah ini dapat bermanfaat baik bagi penulis
sendiri, pembaca maupun bagi semua pihak-pihak yang berkepentingan.

Semarang, 18 Januari 2023

Penulis

Isma Ainurrohma
GEJALA NEGATIF PADA SKIZOFRENIA: TINJAUAN DAN PANDUAN
KLINIS UNTUK PENGAKUAN, PENILAIAN, DAN PERAWATAN

Abstrak: Skizofrenia merupakan gangguan kronis dan bersifat melumpuhkan,

ditandai dengan gejala positif dan gejala negatif. Tujuan dari tinjauan ini adalah
untuk memberikan informasi yang berguna bagi dokter yang merawat pasien
dengan gejala negatif skizofrenia. Gejala negatif merupakan komponen inti dari
skizofrenia yang menyebabkan sebagian besar kecacatan dalam jangka waktu yang
panjang dan hasil fungsional yang buruk pada pasien dengan gangguan tersebut.
Istilah gejala negatif menggambarkan berkurangnya atau tidak adanya perilaku dan
fungsi normal yang berkaitan dengan motivasi dan minat, atau ekspresi
verbal/emosional. Domain gejala negatif terdiri dari lima konstruksi utama yaitu
pengaruh tumpul, alogia (pengurangan jumlah kata yang diucapkan), avolisi
(pengurangan aktivitas yang diarahkan pada tujuan karena penurunan motivasi),
asosialitas, dan anhedonia (mengurangi pengalaman kesenangan). Gejala negatif
umum terjadi pada skizofrenia hingga 60% pasien mungkin memiliki gejala negatif
yang relevan secara klinis yang memerlukan perawatan. Gejala negatif dapat terjadi
kapan saja dalam perjalanan penyakit, meskipun dilaporkan sebagai gejala
skizofrenia pertama yang paling umum. Gejala negatif dapat berupa gejala primer,
yang intrinsik dengan patofisiologi yang mendasari skizofrenia, atau gejala
sekunder yang terkait dengan penyakit penyerta psikiatri atau medis, efek
pengobatan yang merugikan, atau faktor lingkungan. Sementara gejala negatif
sekunder dapat membaik sebagai konsekuensi pengobatan untuk memperbaiki
gejala pada domain lain seperti gejala positif, gejala depresi atau gejala
ekstrapiramidal, antagonis atau parsial agonis. Beberapa pasien mungkin memiliki
wawasan yang kurang tentang adanya gejala negatif, sehingga ini tidak menjadi
alasan pasien mencari perawatan klinis, dan dokter harus waspada terhadap
keberadaan mereka. Gejala negatif jelas merupakan kebutuhan medis yang tidak
terpenuhi pada skizofrenia, sehingga perawatan baru dan efektif sangat dibutuhkan.
Kata kunci: skizofrenia, gejala negatif, prevalensi, presentasi klinis, diagnosis,
pengobatan.
Pendahuluan
Skizofrenia seringkali disebut sebagai gangguan kronis dan melumpuhkan yang
ditandai dengan adanya gejala positif dan negatif yang heterogen. Perbedaan antara
gejala positif dan negatif berasal dari bidang neurologi dan kemudian
dikembangkan dalam bidang psikiatri. Pada skizofrenia perbedaan ini sesuatu
dengan pengamatan klinis yang memungkinkan gangguan tersebut dijelaskan pada
domain gejala. Sementara gejala positif diartikan sebagai kelebihan atau distrosi
fungsi normal mislanya delusi, halusinasi, perilaku tidak teratur. Gejala negatif
mengacu pada berkurangnya atau tidak adanya perilaku normal yang berkaitan
dengan motivasi dan minat misalnya, avolisi, anhedonia, asosialitas atau ekspresi
misalnya, afek tumpul, alogia. Gejala negatif adalah komponen inti dari skizofrenia
dan merupakan bagian besar dari morbiditas jangka negatif dan hasil fungsional
yang buruk pada pasien dengan gangguan tersebut. Terkait dengan kekurangan
signifikan dalam motivasi, komunikasi, pengaruh, dan fungsi sosial, gejala negatif
adalah konsep multifaset dengan dimensi yang mungkin memiliki dampak berbeda
pada hasil fungsional. Meskipun gejala positif umumnya dikelola secara efektif
dengan obat antipsikotik yang tersedia, pilihan pengobatan terbatas tersedia untuk
gejala negatif dan meskipun terdapat kemajuan dalam pemahaman epidemiologi,
etiologi, biologi, dan psikofarmakologi pada skizofrenia, gejala tersebut tetap
menjadi kebutuhan medis yang tidak terpenuhi. Meskipun banyak artikel tentang
gejala negatif skizofrenia tersedia dalam literatur, banyak yang berfokus pada
penelitian dan berisi rincian yang mungkin kurang relevan atau membantu dokter
yang menghadapi pasien dengan skizofrenia dengan gejala negatif dalam perawatan
klinis biasa. Tujuan dari tinjauan naratif ini adalah untuk memberikan informasi
yang komprehensif kepada para klinisi tentang atribut yang beragam dari gejala
negatif skizofrenia. Informasi terkini tentang anatomi, penilaian, dan pengelolaan
gejala negatif ini bertujuan membantu dokter yang merawat pasien dengan
manifestasi skizofrenia yang menantang ini.
Metode

Database referensi dicari untuk mengidentifikasi artikel yang relevan dengan topik
yang dicari. Pencarian literatur bertahap dilakukan menggunakan PubMed dan
Google Scholar untuk mengambil artikel menggunakan istilah "gejala negatif
skizofrenia". Hasil dibatasi untuk meninjau artikel dan metaanalisis yang
diterbitkan dalam 10 tahun terakhir (2009-2019) dalam upaya untuk menemukan
informasi terkini yang tidak secara langsung melaporkan hasil uji klinis. Kami
mempersempit hasil kami dengan mencari dalam hubungannya dengan istilah yang
lebih spesifik, seperti definisi, penilaian, domain gejala, faktor, gejala negatif
sekunder, gangguan fungsional, dan pengobatan. Selain itu, daftar referensi ulasan
yang relevan dan studi utama dicari secara manual untuk menemukan artikel yang
tidak muncul dalam pencarian terkomputerisasi kami. Artikel berbahasa Inggris
yang diterbitkan dalam jurnal peer-review disertakan. Isi hasil pencarian dibagi
menjadi beberapa bagian berikut seperti Terminologi, Kursus, Prevalensi, Beban,
Neurobiologi, Presentasi Klinis, Penilaian, Pengobatan, dan Praktik Klinis Terbaik.

Hasil

Terminologi Gejala Negatif

Tabel 1. Usulan terminologi gejala negatif

Ketentuan Definisi yang diusulkan

Gejala negatif Secara luas didefinisikan sebagai pengurangan fungsi normal baik
terkait dengan motivasi dan minat (misalnya, avolisi, anhedonia, dan
asosialitas) atau fungsi ekspresif (misalnya, afek tumpul dan alogia)
Defisit sindrom Suatu kompleks gejala yang ditandai dengan gejala negatif primer
dan menetap yang muncul hampir selama 12 bulan sebelumnya
(termasuk selama periode stabilitas klinis); mereka disebabkan oleh
proses penyakit tertentu yang terpisah dari faktor genetik dan
neurobiologis yang berkontribusi terhadap skizofrenia nondefisit
Gejala negatif dominan Gejala negatif yang relevan secara klinis dengan keparahan relatif
lebih besar daripada gejala positif yang terjadi bersamaan; tidak ada
durasi yang ditentukan sehingga gejala dapat muncul untuk jangka
waktu yang relatif singkat atau dapat berlangsung lama
Gejala negatif yang Gejala negatif yang diucapkan dan relevan secara klinis dengan
menonjol durasi yang tidak ditentukan; mencerminkan realitas klinis dari
sebagian besar pasien yang penyakitnya tidak menunjukkan gejala
positif atau negatif yang jelas, dan dapat dicirikan oleh keduanya
 Gejala negatif primer Gejala negatif yang dianggap intrinsik dengan patofisiologi yang
mendasari skizofrenia
Gejala negatif sekunder Gejala negatif yang dianggap terkait dengan faktor lain, seperti
penyakit penyerta psikiatri atau medis, efek samping pengobatan,
atau faktor lingkungan
Gejala negatif menetap Gejala negatif primer atau gejala negatif sekunder yang tidak
berespon terhadap pengobatan selama minimal 6 bulan, mengganggu
fungsi peran normal, dan bertahan selama periode stabilitas klinis

Gejala negatif adalah istilah deskriptif umum yang digunakan tanpa

mempertimbangkan penyebab, stabilitas longitudinal, atau durasi gejala. Meskipun
beberapa gejala negatif berupa tanda- tanda yang dapat diamati oleh seorang dokter
seperti pendataran afektif, alogia, dan aspek perilaku lainnya seperti penarikan
sosial atau berkurangnya keterlibatan dalam kegiatan produktif atau kegiatan yang
menyenangkan, mungkin atau tidak terkait dengan gejala negatif. Dengan
demikian, menanyakan kepada pasien tentang minat, emosi, dan motivasi mereka
menambah nilai yang besar untuk pengamatan pasien selama penilaian gejala
negatif. Meskipun istilah yang lebih spesifik digunakan dalam literatur untuk
menggambarkan sifat dan etiologi gejala negatif misalnya, defisit, dominan,
menonjol, menetap berkaitan dengan penelitian ini. Sementara itu, beberapa
descriptor misalnya, (menonjol dengan utama), (menetap/persisten dengan tidak
menetap) memiliki arti klinis dan implikasi untuk pengobatan. Istilah yang sesuai
secara akademis tidak sepenting mengidentifikasi dan merawat semua pasien di
klinik yang memiliki gejala negatif berupa gejala dan tanda yang signifikan secara
klinis. Dalam membedakan gejala negatif primer (intrinsik sesuai dengan
patofisiologi yang mendasari skizofrenia) dengan gejala negatif sekunder
(berhubungan dengan faktor lain) dapat menjadi tantangan. Gejala sekunder dapat
merespon pengobatan, hal terjadi sehubungan dengan atau akibat dari gejala positif,
gejala afektif, efek samping pengobatan, kekurangan lingkungan, atau faktor terkait
pengobatan atau penyakit lainnya. Misalnya, gejala negatif dapat menjadi efek
sekunder dari gejala positif primer pada pasien yang menarik diri secara sosial
setelah mengalami delusi penganiayaan atau paranoia atau berkurangnya ekspresi
bisa menjadi strategi pada pasien yang tidak mampu memproses rangsangan
eksternal yang berlebihan terkait dengan episode psikotik pada skizofrenia.
Meskipun beberapa antipsikotik telah menunjukkan perbaikan gejala negatif dalam
uji klinis yang dirancang untuk mempelajari pasien dengan eksaserbasi akut. Jika
skizofrenia ditentukan oleh gejala positif, respons pengobatan tidak boleh
disimpulkan karena dalam konteks ini gejala negatif sekunder dapat membaik
sebagai konsekuensi dari perbaikan dalam domain gejala lainnya. Interpretasi yang
paling mungkin dari hasil ini adalah bahwa ketika gejala seperti delusi membaik,
pasien mungkin menjadi kurang menarik diri secara sosial. Meskipun setiap
perbaikan dalam gejala negatif mungkin merupakan kemajuan penting untuk pasien
dengan skizofrenia, gejala negatif primer atau gejala negatif yang bertahan setelah
gejala positif pasien dikelola secara efektif, tetap menjadi tantangan klinis yang
cukup besar karena mereka umumnya tidak merespon dengan baik pengobatan
antipsikotik yang tersedia saat ini dengan dopamine D2 antagonis dan parsial D2
agonis. Meskipun perbedaan antara gejala negatif primer dan sekunder penting bagi
peneliti dan desain uji klinis, gejala ini mungkin sulit dibedakan. Dengan demikian,
fokus klinis harus pada pengelolaan semua gejala negatif yang memengaruhi
pasien, tidak merespons pengobatan saat ini, bertahan selama periode stabilitas
klinis, dan mengganggu fungsi peran normal. Dari sudut pandang ini, dokter dapat
menilai bahwa setiap pasien dengan tingkat gejala negatif yang signifikan secara
klinis, baik sendiri yaitu gejala negatif yang dominan atau bersamaan dengan gejala
positif yaitu gejala negatif yang menonjol dapat memperoleh manfaat dari
manajemen klinis yang tepat.
Perjalanan Gejala Negatif

Gambar 2. Skema perjalanan gejala negatif

Gejala negatif telah dilaporkan sebagai salah satu gejala skizofrenia pertama yang
paling umum meskipun umumnya tidak mewakili alasan bahwa perawatan klinis
pada awalnya dicari untuk pasien. Kontribusi genetik, peristiwa prenatal, dan
penyesuaian pramorbid yang buruk dapat berkontribusi pada perkembangan dan
evolusi gejala negatif awal pada penyakit psikotik. Gejala negatif biasanya muncul
selama fase prodromal skizofrenia dan sebelum episode psikotik akut pertama. Di
antara pasien dengan gejala negatif, 73% mengalaminya sebelum timbulnya gejala
positif dan 20% mengalaminya dalam bulan yang sama sebagai gejala positif.
Timbulnya gejala negatif prodromal telah ditandai sebagai faktor risiko untuk
beralih ke psikosis dan dikaitkan dengan gejala negatif pada episode psikotik
pertama. Gejala negatif juga dapat muncul selama fase psikotik penyakit, jadi
dokter harus berhati-hati terhadap gejala positif yang disertai dengan penurunan
ekspresi emosional, penarikan sosial, dan kemunduran fungsional. Perjalanan
gejala negatif jangka panjang tidak jelas, dengan beberapa penelitian melaporkan
gejala relatif stabil dari waktu ke waktu, dan yang lain menemukan bahwa gejala
negatif dapat berfluktuasi atau reversibel. Demikian pula, distribusi presentasi
negatif dengan positif atau campuran tidak jelas dan mungkin berbeda di seluruh
sampel.
Prevalensi Gejala Negatif

Terdapat bukti yang secara konsisten mendukung konsep bahwa gejala negatif
merupakan kelompok gejala yang berbeda pada skizofrenia yang terpisah dari
gejala positif, depresi dan kecemasan, serta pikiran, ucapan, dan perilaku yang tidak
teratur. Prevalensi gejala negatif yang lebih tinggi tercatat di antara pria,
pengangguran, dan individu dengan fungsi yang berkurang. Meskipun prevalensi
gejala negatif bervariasi sesuai dengan terminologi definisi yang digunakan, dokter
harus menyadari bahwa hingga 60% pasien dengan skizofrenia memiliki gejala
negatif yang menonjol atau dominan yang relevan secara klinis dan memerlukan
pengobatan. Gejala negatif umum terjadi dan dapat terjadi kapan saja selama
perjalanan penyakit misalnya setidaknya 1 gejala negatif dicatat pada 90% pasien
yang mengalami episode psikotik pertama, sementara 35-70% pasien terus
memiliki gejala negatif yang signifikan secara klinis yang bertahan setelah
pengobatan. Dalam praktik klinis rutin, 61% pasien rawat jalan dengan skizofrenia
stabil menerima pengobatan antipsikotik ditemukan memiliki setidaknya 1 gejala
dengan tingkat keparahan sedang atau berat. 5 PANSS (Positive and Negative
Syndrome Scale) untuk pengukuran gejala negatif (pengaruh tumpul, penarikan
emosional, hubungan yang buruk, penarikan sosial, kelancaran verbal) dimasukkan
dalam proses evaluasi. Penarikan sosial (48%), penarikan emosional (42%), dan
hubungan yang buruk (39%) adalah gejala yang paling umum, dan 19% pasien
memiliki kelima gejala negatif. Demikian pula, dalam analisis yag dilakukan pada
20 studi terkontrol dengan pemberian antipsikotik generasi kedua (n = 7450), 62%
pasien memenuhi kriteria untuk gejala negatif yang menonjol (skor setidaknya
sedang atau cukup parah pada beberapa gejala negatif PANSS) dan setelah 6
minggu pengobatan, sepertiga dari pasien yang diobati secara aktif masih memiliki
gejala negatif yang menonjol. Dalam analisis yang sama, 50% pasien ditandai
memiliki gejala negatif dominan, yang didefinisikan sebagai skor Subskala Negatif
PANSS lebih besar daripada skor Subskala Positif. Selanjutnya di Klinik Uji Coba
Antipsikotik Efektivitas Intervensi (CATIE) studi (n=1442), salah satu studi
terkontrol individu terbesar pada pasien skizofrenia, gejala negatif menonjol secara
umum (40%), dengan 19% pasien rawat jalan memiliki gejala negatif yang
menonjol tanpa gejala positif yang menonjol dan 21% memiliki gejala positif dan
negatif yang menonjol. Secara kolektif, penelitian ini mendukung bahwa gejala
negatif umum terjadi pada skizofrenia dan dapat terjadi pada setiap fase penyakit.

Gambar 1. Faktor penyebab gejala negatif sekunder

Beban Gejala Negatif dan Gangguan Fungsional dan Kognitif

Dibandingkan dengan gejala positif, yang dapat dikelola pada banyak pasien
dengan dopamin D2 parsial antagonis dan agonis yang tersedia saat inil, gejala
negatif memiliki beban penyakit yang lebih tinggi. Beban penyakit yang nyata ini
dapat dikaitkan dengan terbatasnya jumlah pilihan pengobatan yang efektif dan
terbukti meskipun kurangnya gejala ini juga berperan. Sangat penting untuk menilai
dan mengatasi gejala negatif dalam upaya mengurangi beban terkait pada pasien,
perawat, dan sistem perawatan kesehatan. Keparahan gejala negatif pada
skizofrenia secara konsisten dikaitkan dengan hasil fungsional yang lebih buruk di
berbagai bidang seperti gangguan kinerja pekerjaan dan akademik, integrasi rumah
tangga, fungsi sosial, partisipasi dalam aktivitas, dan kualitas hidup. Avolisi telah
diusulkan sebagai konstruksi gejala negatif utama yang terkait dengan kemunduran
fungsional. Kehilangan motivasi dianggap terkait dengan fitur klinis yang dapat
diamati sebagai perubahan baik pada perilaku individu (apatis, tumpul) dan sosial
(asosialitas dan alogia). Meskipun gejala afektif mungkin tampak bersifat
anhedonik, individu dengan skizofrenia tampaknya dapat mengalami kesenangan
yang sempurna, dengan penurunan fungsional yang secara khusus terkait dengan
ketidakmampuan untuk mengantisipasi kesenangan dalam mengejar atau mencapai
perilaku yang diarahkan pada tujuan. Defisit dalam kesenangan antisipatif dan
berkurangnya perilaku pencarian kesenangan mungkin terkait dengan gangguan
pemrosesan hadiah misalnya defisit dalam pembelajaran hadiah, prediksi hadiah,
representasi nilai internal yang akurat dan adaptif, dengan gangguan berikutnya
akibat ketidakmampuan untuk menggunakan informasi terkait hadiah untuk
memandu perilaku termotivasi masa depan. Gejala negatif dan disfungsi
neurokognitif masing-masing memengaruhi sekitar 40% dan 80% individu dengan
skizofrenia. Meskipun gejala negatif dan kognitif dianggap sebagai domain terpisah
dari psikopatologi pada skizofrenia, ciri-ciri yang sama menunjukkan bahwa gejala
dari satu domain dapat memperkuat yang lain atau mungkin berasal dari struktur
neurobiologis yang serupa. Misalnya, penurunan fungsi eksekutif dapat
berkontribusi pada ketidakmauan dengan mengganggu perilaku yang diarahkan
pada tujuan yang diperlukan untuk memperoleh penghargaan. Demikian pula,
penurunan kemampuan untuk mengambil informasi dari ingatan dapat mendukung
alogia dan kognisi sosial yang buruk, yang disebabkan oleh atau mengakibatkan
asosialitas. Gejala negatif dan defisit kognitif terkait erat dengan fungsi dunia nyata
pada skizofrenia, meskipun fungsi yang memadai merupakan fenomena yang
kompleks dan beberapa faktor berkontribusi. Intervensi untuk gejala kognitif dan
negatif sebagian tumpang tindih, dengan kombinasi intervensi psikofarmakologis
dan psikososial diperlukan untuk mengobati gejala negatif sekunder secara
memadai yang mungkin berkontribusi terhadap penurunan dan untuk memenuhi
kebutuhan kognitif individu pasien.
Neurobiologi Gejala Negatif

Gejala negatif skizofrenia kemungkinan besar merupakan hasil dari

ketidakteraturan jaringan saraf terdistribusi (misalnya, frontokortiko-temporal,
kortiko-striatal), berlawanan dengan gangguan pada wilayah otak yang terpisah.
Meskipun beberapa hipotesis mungkin terlibat dalam patofisiologi skizofrenia dan
gejala negatif, hipotesis dopamin dan glutamat adalah yang terbaik didukung oleh
bukti saat ini. Hipotesis dopaminergik dari skizofrenia mengusulkan bahwa gejala
positif adalah hasil dari hiperaktivitas neurotransmisi dopaminergik di jalur limbik,
sedangkan gejala negatif, kehilangan motivasi, dan gangguan kognisi diperkirakan
timbul dari fungsi hipodopaminergik di lobus frontal dan struktur mesolimbik
tambahan. Namun, studi pencitraan baru-baru ini menunjukkan bahwa fungsi
dopamin abnormal pada skizofrenia mungkin berada di dorsal daripada di striatum
limbik. Karena lokalisasi mereka di daerah mesolimbik otak yang mengontrol
penghargaan, emosi, dan motivasi, dopamin D3 reseptor juga dapat berperan dalam
modulasi gejala negatif, suasana hati, dan kognisi. Hipotesis ini didukung oleh
temuan dari model hewan, yang menyatakan bahwa antagonisme dan agonis parsial
pada dopamin D3 reseptor dapat memediasi peningkatan dalam interaksi sosial,
pengenalan objek baru, serta menampilkan D3-reseptor dimediasi efek anti-
anhedonik dan prokognitif pada hewan pengerat. Mekanisme dimana efek ini dapat
terjadi tidak jelas, walaupun mungkin antagonisme D3 reseptor di otak tengah
(misalnya, area tegmental ventral) dapat meningkatkan transmisi saraf dopamin ke
korteks prefrontal dan nukleus accumbens dua bidang dari otak di mana fungsi
hipodopaminergik telah dikaitkan dengan gejala negatif dan defisit suasana hati.
Normalisasi pelepasan dopamin di korteks prefrontal ini dapat mengakibatkan
peningkatan aktivasi D1 reseptor, yang pada gilirannya dapat memediasi perbaikan
dalam kognisi dan gejala negatif. D3 reseptor juga telah dikaitkan dengan
peningkatan pelepasan asetilkolin di korteks prefrontal, regulasi rangsangan
glutamatergik di korteks prefrontal dan regulasi dopamin, fosforilasi CREB dan
osilasi gamma di hippocampus, semua mekanisme yang berpotensi berkontribusi
pada modulasi kognisi dan/atau gejala suasana hati yang terkait dengan skizofrenia.
Dengan demikian, D3 antagonis dan agonis parsial dapat memberikan manfaat
dalam gejala negatif atau kognitif. Alternatif hipotesis dopamin menunjukkan
bahwa neurotransmiter lain, terutama glutamat, berkontribusi pada perkembangan
gejala skizofrenia. Hipotesis glutamat didasarkan pada pengamatan klinis bahwa
blokade kronis neurotransmisi glutamat oleh antagonis pada subtipe reseptor N-
metil-D-aspartat (NMDA) (misalnya, ketamin, phencyclidine) menghasilkan
keadaan patofisiologis yang menyerupai skizofrenia, termasuk gejala positif dan
negatif. Meskipun beberapa penelitian telah menemukan bahwa obat memfasilitasi
glutamat neurotransmisi dengan bertindak di situs aksesori glisin dari reseptor
NMDA (misalnya, D-sikloserin) memperbaiki gejala skizofrenia dan meningkatkan
kemanjuran obat antipsikotik, terutama terhadap gejala negatif penyakit, buktinya
samar-samar. Temuan positif telah mengarah pada anggapan bahwa skizofrenia
dapat terjadi akibat defisiensi glutamat, dengan dugaan kelainan pada fungsi
reseptor NMDA yang berkontribusi terhadap gejala resisten antipsikotik tetapi studi
tambahan diperlukan. Mekanisme aksi tambahan, termasuk agonis reseptor
glutamatergik metabotropik (mGluR2), agonis reseptor nikotinik alfa-7, dan
aktivitas stimulan sistem saraf pusat, juga merupakan target untuk pengembangan
obat pada gejala negatif skizofrenia. Namun, sebagai catatan, hipotesis dopamin
dan glutamat dari skizofrenia tidak eksklusif satu sama lain, dengan bukti dalam
literatur yang mendukung peran keduanya dalam neurobiologi skizofrenia. Bukti
klinis tidak langsung menunjukkan interaksi penting antara reseptor dopamin dan
reseptor NMDA di daerah otak kritis, seperti hippocampus, dan antara aferen
glutamatergik dan inti dopaminergik subkortikal. Selain itu, hubungan antara
defisiensi glutamat kortikal/NMDA dan hiperaktivitas dopamin subkortikal,
khususnya pada jalur mesolimbik, telah dihipotesiskan pada skizofrenia, dengan
beberapa bukti bahwa hiperaktivitas yang dihasilkan oleh blokade reseptor NMDA
bergantung pada stimulasi dopamin D3 subtipe reseptor. Bagaimanapun,
pemahaman yang lebih baik tentang neurobiologi gejala negatif merupakan langkah
penting menuju identifikasi target pengobatan dan pengembangan intervensi baru
untuk gejala negatif yang dapat meningkatkan kemanjuran pengobatan dan hasil
secara keseluruhan.
Presentasi Klinis, Diagnosis dan Identifikasi Gejala Negatif

Secara umum gejala negatif meliputi 5 konstruksi utama yang selanjutnya dapat
dikategorikan menjadi 2 faktor independent. Meskipun adanya gejala negatif tidak
wajib untuk diagnosis skizofrenia, gejala negatif (yaitu, berkurangnya ekspresi
emosional dan ketidaksukaan), adalah 1 dari 5 kriteria gejala yang dipertimbangkan
dalam Manual Diagnostik dan Statistik Gangguan Mental (DSM-5). Penurunan
ekspresi, yang meliputi pengurangan ekspresi emosi wajah, kontak mata, dan
intonasi ucapan, dan pengurangan gerakan kepala, tangan, dan wajah yang memberi
penekanan emosional pada ucapan, umumnya dapat diamati selama wawancara
klinis. Ketidakmauan menunjukkan penurunan motivasi diri membutuhkan
penyelidikan perilaku pasien diluar wawancara. Tingkat keberfungsian dalam
pekerjaan, sekolah, hubungan, atau perawatan diri yang secara nyata berada di
bawah tingkat yang telah dicapai sebelumnya juga bersifat diagnostik dan
menunjukkan adanya ketidaksukaan dan berkurangnya dorongan untuk mengejar
perilaku yang diarahkan pada tujuan. Pengenalan gejala negatif secara klinis
merupakan tantangan karena pasien dengan skizofrenia mungkin tidak menyadari
dampak dari gejala negatif dan mereka jarang datang dengan keluhan gejala negatif.
Jika pasien kurang memahami gejala mereka dan informasi yang menguatkan dari
orang-orang dalam kehidupan pasien kurang, tanggung jawab tambahan
ditempatkan pada dokter untuk mengenali gejala negatif yang sangat penting karena
beban gejala negatif yang tinggi memprediksi respon pengobatan dan hasil
fungsional yang buruk. Gejala positif seperti delusi, halusinasi dan tanda-tanda
kekambuhan, permusuhan, atau bunuh diri sering lebih diutamakan secara klinis
daripada gejala negatif yang kurang jelas dan muncul, semakin memperumit
identifikasi gejala negatif selama kunjungan klinis singkat. Selanjutnya, sementara
dokter telah terlatih untuk menilai dan mengobati gejala positif skizofrenia, banyak
yang tidak yakin tentang cara terbaik untuk mengidentifikasi dan mengobati gejala
negatif. Saat menemui pasien dengan skizofrenia, dokter harus mencari gambaran
umum yang menunjukkan adanya gejala negatif, termasuk tanda-tanda seperti
kesulitan komunikasi, afek datar, emosi terbatas, ketidakaktifan sosial, motivasi
rendah, dan aktivitas psikomotor terbelakang. Ketika beberapa dari masalah ini
dapat diamati selama penilaian klinis, yang lain perlu dimunculkan melalui
pertanyaan dan diskusi dengan pasien, anggota keluarga, dan pengasuh, membuat
masukan informan penting untuk penilaian yang akurat tentang keberadaan,
keparahan, dan dampak dari gejala negatif.
Penilaian Gejala Negatif

Gambar 4. Presentasi Klinis Gejala Negatif

Ada beberapa alat ukur yang layak dan valid untuk digunakan dalam menilai atau
mengevaluasi gejala negatif serta melacak perjalanan mereka dari waktu ke waktu
diantaranya PANSS, SANS, NSA-16. skala ini hanya mengukur gejala negatif pada
satu titik waktu dan mungkin dibatasi dengan dimasukkannya item yang tidak lagi
dianggap relevan dengan domain gejala negatif misalnya kesulitan dalam pemikiran
abstrak dan stereotip, kurangnya perhatian. Alat baru yang telah dikembangkan
diantaranya CAINS yang mencakup semua domain gejala negatif, dan BNSS.
BNSS mengembangkan 5 domain gejala negatif dengan mempertimbangkan
penggunaan pengaturan klinis yang berisi 13 item yang dikategorikan ke dalam 6
subskala dan peringkat didasarkan pada wawancara singkat kurang dari 20 menit.
Namun terdapat instrumen yang lebih mudah dan cepat digunakan oleh dokter
untuk skrining yaitu NSA-4. NSA-4 merupakan bentuk ringkas dari NSA-16. NSA-
4 terdiri dari 4 item yaitu kuantitas bicara yang terbatas, emosi yang berkurang,
dorongan sosial yang berkurang, dan minat yang berkurang dan peringkat global
dari keseluruhan kesan keparahan gejala negatif. Setiap item membandingkan
perilaku pasien dengan perilaku orang sehat dan poin disediakan untuk membantu
dokter menilai tingkat keparahan setiap gejala. Dalam sebuah studi terhadap lebih
dari 400 ahli kesehatan mental, semua item NSA-4 dinilai oleh peserta dalam 1 poin
peringkat dari peringkat konsensus ahli 82–91% dari waktu, terlepas dari wilayah
geografis, kredensial profesional, atau keakraban dengan penggunaan skala
penilaian skizofrenia.

Penilaian di Luar Skala Penilaian

Penilaian dan pengelolaan gejala negatif yang tepat waktu dan berhasil adalah aspek
penting dari perawatan pasien yang baik. Karena beberapa pasien mungkin
memiliki kesadaran diri yang terbatas akan gejala negatif sebagai bagian dari
penyakit mereka, dokter harus mengandalkan pengamatan selama wawancara,
masukan yang diterima dari informan, dan informasi yang dikumpulkan melalui
pertanyaan pengungkapan. Penilaian hati-hati terhadap tanggapan pasien terhadap
pertanyaan dapat membantu menentukan apakah diagnosis selain gejala negatif
dapat diterapkan atau dapat mengesampingkan kondisi lain (misalnya, depresi
komorbiditas) yang umum pada orang dengan gangguan spektrum skizofrenia.
Jawaban untuk pertanyaan seperti "Suasana hati seperti apa yang Anda miliki?"
atau "Bagaimana perasaanmu hari ini?" dapat membantu dokter menilai pengaruh
pasien dan dapat memberikan korelasi penting dengan nada vokal, gerak tubuh, dan
ekspresi wajah ketika mengevaluasi ekspresi emosional. Pertanyaan harus
diutarakan untuk memperoleh tanggapan yang luas untuk menunjukkan apakah
pasien dapat menguraikan tanggapan tanpa disuruh, berpartisipasi dalam kegiatan
yang menyenangkan untuk menilai anhedonia, memiliki kontak sosial untuk
menilai dorongan sosial, dan berorientasi pada tujuan dan produktif. Contoh
pertanyaan tambahan yang dapat menimbulkan tanggapan informatif meliputi:
Bagaimana Anda menghabiskan hari-hari biasa? Apa yang kau lakukan untuk
bersenang-senang? Apakah Anda memiliki kesempatan untuk bertemu dengan
orang-orang di luar keluarga Anda baru-baru ini? dan Apakah Anda ingin memiliki
pekerjaan? Tindak lanjut tanggapan seperti "Ceritakan tentang itu" atau "Apa
langkah pertama yang baik untuk mendapatkan pekerjaan?" harus mendorong
komunikasi lebih lanjut dari pasien. Pertanyaan harus diutarakan untuk
memperoleh tanggapan yang luas untuk menunjukkan apakah pasien dapat
menguraikan tanggapan tanpa disuruh, berpartisipasi dalam kegiatan yang
menyenangkan untuk menilai anhedonia, memiliki kontak sosial untuk menilai
dorongan sosial, dan berorientasi pada tujuan dan produktif. Contoh pertanyaan
tambahan yang dapat menimbulkan tanggapan informatif meliputi: Bagaimana
Anda menghabiskan hari-hari biasa? Apa yang kau lakukan untuk bersenang-
senang? Apakah Anda memiliki kesempatan untuk bertemu dengan orang-orang di
luar keluarga Anda baru-baru ini? dan Apakah Anda ingin memiliki pekerjaan?
Tindak lanjut tanggapan seperti "Ceritakan tentang itu" atau "Apa langkah pertama
yang baik untuk mendapatkan pekerjaan?" harus mendorong komunikasi lebih
lanjut dari pasien. Pertanyaan harus diutarakan untuk memperoleh tanggapan yang
luas untuk menunjukkan apakah pasien dapat menguraikan tanggapan tanpa
disuruh, berpartisipasi dalam kegiatan yang menyenangkan untuk menilai
anhedonia, memiliki kontak sosial untuk menilai dorongan sosial, dan berorientasi
pada tujuan dan produktif. Contoh pertanyaan tambahan yang dapat menimbulkan
tanggapan informatif meliputi: Bagaimana Anda menghabiskan hari-hari biasa?
Apa yang kau lakukan untuk bersenang-senang? Apakah Anda memiliki
kesempatan untuk bertemudenganorang-orang diluar keluarga Anda baru-baru ini?
dan Apakah Anda ingin memiliki pekerjaan?. Untuk pasien dengan gejala negatif
yang lebih parah, beberapa tanda mendasar dapat diidentifikasi hanya dengan
mengamati perilaku, seperti perawatan dan kebersihan yang buruk, dan isi
pembicaraan yang berkurang atau miskin. Data yang dikumpulkan melalui
teknologi digital, seperti aplikasi smartphone, diharapkan semakin tersedia dan
digunakan untuk meningkatkan berbagai aspek asesmen dan perawatan pasien
dalam pengelolaan skizofrenia secara umum dan gejala negatif pada khususnya.
Teknologi untuk melacak gejala pada pasien rawat jalan, mencegah kekambuhan,
mendorong kepatuhan pengobatan, menawarkan dukungan waktu nyata,
mendorong aktivitas fisik, dan meningkatkan akses ke layanan dapat membantu
dokter menilai dan mengelola gejala negatif dan status pasien dengan lebih baik.
Meskipun gejala negatif secara klasik dijelaskan dalam kaitannya dengan
skizofrenia, gejala tersebut juga terjadi pada penyakit lain. Penting bagi dokter
untuk mengesampingkan kondisi medis diferensial (misalnya, multiple sclerosis,
penyakit Parkinson) atau psikiatri (misalnya, depresi, kecemasan, gangguan
obsesif-kompulsif, gangguan stress pasca trauma, autism, disabilitas intelektual,
penyalahgunaan zat yang mungkin memiliki gejala negatif.

Penatalaksanaan

Pengobatan farmakologis untuk tatalaksana skizofrenia adalah obat antipsikotik.

Obat antipsikotik merupakan landasan pengobatan untuk episode psikotik akut.
Rata-rata digunakan untuk memperbaiki gejala pada 81% pasien skizofrenia
episode pertama dan 51% pada pasien dengan gejala skizofrenia kronik. Setelah
episode akut teratasi, obat antipsikotik digunakan untuk mengurangi resiko
kekambuhan pada 7-12 bulan. Namun sebagian besar obat yang dimiliki saat ini
memiliki efek terbatas pada gejala negative skizofrenia yang bukan merupakan
gejala sekunder dari gejala positif dan sampai saat ini belum ada obat yang disetujui
oleh FDA untuk pengobatan gejala negatif. Beberapa penelitian telah dirancang
secara prospektif untuk menilai efek pengobatan pada gejala negatif persisten,
dengan sebagian besar laporan perbaikan gejala negatif didasarkan pada studi
jangka pendek pada pasien dengan penyakit psikotik akut dan gejala negatif
bersamaan. Dengan demikian, sulit untuk menentukan apakah perbaikan gejala
negatif dalam sebagian besar studi yang dilaporkan adalah efek asli dari pengobatan
atau sekunder untuk perbaikan dalam domain gejala lainnya (yaitu, positif, depresi,
ekstrapiramidal), dan bukti jangka negatif masih kurang. Dalam metaanalisis
percobaan obat antipsikotik acak, terkontrol, buta, pada pasien dengan skizofrenia
dan gejala negatif dominan atau menonjol, amisulpride dosis rendah, yang disetujui
untuk gejala negatif di sejumlah negara Eropa, adalah satu-satunya antipsikotik
yang lebih unggul dari negatif dalam pengobatan gejala negatif yang dominan.
Namun pengurangan depresi negatif juga diamati sehingga sulit untuk menilai
apakah pengurangan gejala negatif merupakan fungsi dari perbaikan depresi.
Sampai saat ini, satu-satunya bukti prospektif, skala besar, acak, double-blind yang
menunjukkan keunggulan satu antipsikotik yang disetujui atas yang lain dalam
pengobatan gejala negatif berasal dari studi 26 minggu yang dirancang dengan ketat
yang membandingkan efek kariprazin dosis tetap. 3 mg/hari, 4,5 mg/hari, atau 6
mg/hari) dan risperidone (3 mg/hari, 4 mg/ hari atau 6 mg/hari) pada gejala negatif
yang dominan pada pasien dengan gejala positif stabil dan terbatas, dan tanpa
depresi yang relevan atau gejala ekstrapiramidal. Penelitian ini dilakukan untuk
menguji hipotesis bahwa cariprazine, sebagai dopamine D3-lebih suka
D3/D2agonis parsial reseptor dan serotonin 5-HT1Aagonis parsial reseptor,
mungkin lebih bermanfaat daripada D2-lebih memilih antagonis untuk mengobati
gejala negatif dan kognisi pada pasien dengan skizofrenia. Dalam penelitian selama
26 minggu ini, perbedaan yang signifikan dan peningkatan yang relevan secara
klinis pada gejala negatif dan gangguan fungsional ditunjukkan dengan mendukung
kariprazin daripada risperidone, menunjukkan manfaat pengobatan yang bermakna
secara klinis untuk kariprazin pada gejala negatif. Dari catatan, perubahan gejala
dari domain lain kecil dan serupa untuk cariprazine dan risperidone, yang
menunjukkan bahwa perbaikan spesifik untuk gejala negatif dan tidak terkait
dengan perubahan gejala positif, EPS, atau gejala depresi tingkat TEAE terkait EPS
juga serupa untuk cariprazine (14%) dan risperidone (13%). Selain itu, keunggulan
dalam hal perbaikan gejala negatif juga disertai dengan keuntungan yang signifikan
untuk cariprazine dibandingkan risperidone pada Skala Peningkatan Impresi Global
Klinis dan Skala Kinerja Pribadi dan Sosial menunjukkan bahwa perbaikan gejala
negatif dengan cariprazine juga menghasilkan keuntungan yang berarti secara
klinis. Di luar monoterapi antipsikotik, obat lain juga telah digunakan secara
tambahan dengan antipsikotik untuk pengobatan gejala negatif. Beberapa
percobaan telah menunjukkan kemanjuran sederhana untuk antidepresan tambahan,
dan bukti terbatas terhadap gejala negatif ada untuk agen tambahan lainnya
termasuk senyawa glutamatergik (misalnya, glisin, D-serin, D-sikloserin),
minosiklin, agonis negatif (misalnya, selegilin, modafinil), dan kolinergik
(misalnya, galantamine, donepezil). Namun, bukti kemanjuran tambahan dibatasi
oleh masalah metodologis dalam beberapa penelitian, menunjukkan bahwa uji coba
berkualitas lebih tinggi dan meta-analisis berbasis pasien diperlukan untuk
menentukan apakah beberapa pasien mungkin mendapat manfaat dari pengobatan
kombinasi. Selain itu, beberapa penelitian telah dilakukan pada obat-obatan yang
digunakan kembali (yaitu, minocycline, estrogen, raloxifene, folate), tetapi
dukungan untuk uji coba pengobatan pada obat-obatan yang telah disetujui untuk
penggunaan lain, atau negatif atau over-the-counter, dibatasi oleh kurangnya
insentif keuangan. Untuk saat ini, tidak ada strategi pengobatan tunggal yang
memiliki bukti yang cukup untuk direkomendasikan untuk pengobatan pasien
skizofrenia. Selanjutnya, meta-analisis telah menunjukkan bahwa antidepresan
berpotensi bermanfaat dalam mengobati gejala negatif. Khususnya, dalam analisis
ini, ukuran efek umumnya kecil dan tidak jelas apakah perbaikan pada depresi yang
tidak dinyatakan atau tidak dikenali mungkin bertanggung jawab atas beberapa
perbaikan gejala negatif. Selain itu, kualitas beberapa studi meta-analisis mungkin
bermasalah, yang selanjutnya mengacaukan hasil keseluruhan.

Tatalaksana Psikososial

Intervensi farmakologis yang efektif terbatas untuk mengobati pasien dengan gejala
negatif skizofrenia, penting bahwa dokter menyadari intervensi psikososial yang
dapat digunakan bersama dengan antipsikotik. Beberapa variabel psikologis,
termasuk kepercayaan yang mengalah, ekspektasi negatif, dan preferensi negatif,
diasosiasikan dengan gejala negative. Oleh karena itu, intervensi yang ditujukan
untuk mengatasi sikap, perilaku, dan fungsi psikososial yang buruk dapat
membantu pasien mendapatkan wawasan tentang bagaimana gejala mereka
memengaruhi pandangan mereka. Intervensi perilaku umum, termasuk fokus pada
gaya hidup sehat, dengan penekanan pada olahraga, tidur, diet, berhenti merokok,
konsumsi alkohol yang tepat, dan partisipasi sosial, harus selalu disarankan dalam
pengobatan. Sedangkan intervensi berbasis keterampilan, seperti pelatihan
keterampilan sosial dan terapi remediasi kognitif memiliki beberapa bukti
perbaikan gejala negatif, intervensi psikologis yang paling banyak dipelajari adalah
terapi perilaku kognitif (CBT). CBT mendukung kesadaran akan hubungan antara
pikiran, perilaku, dan perasaan pasien dalam upaya mengubah gejala dan fungsi.
Sebagai tambahan untuk pengobatan antipsikotik, CBT telah menunjukkan efek
positif, tetapi sedang, pada gejala negatif, dengan pengurangan sikap apatis dan
peningkatan motivasi. Intervensi keluarga memberikan dukungan untuk membantu
pasien dan anggota keluarga mengatasi beban gejala negatif melalui psikoedukasi,
komunikasi pelatihan, pemecahan masalah perilaku, dan manajemen krisis.
Pelatihan Motivasi dan Peningkatan (MOVE), pengobatan baru yang
menggabungkan dukungan lingkungan, CBT, pelatihan keterampilan, dan
modalitas psikososial lainnya, juga telah dinilai sebagai intervensi gejala negatif
spesifik, dengan hasil awal menunjukkan beberapa perbaikan, tetapi hanya setelah
9 bulan terapi. Terlepas dari hasil yang beragam dan tidak konsisten, merujuk
pasien ke pengobatan psikososial mungkin merupakan cara penting bagi dokter
untuk mendukung pasien dan keluarga mereka saat mereka mengatasi gejala negatif
dan berupaya meningkatkan hasil dan kualitas hidup. Meskipun uji klinis tambahan
diperlukan untuk meningkatkan dasar bukti intervensi psikososial pada gejala
negatif skizofrenia, hasil positif dalam beberapa uji coba menunjukkan manfaat
bagi beberapa pasien dan bahkan perubahan kecil dapat relevan secara klinis untuk
pasien dengan gejala negatif yang memiliki pilihan pengobatan terbatas.

Mengelola Gejala Negatif di Klinik

Gejala negatif umum terjadi pada skizofrenia dan lebih dari separuh pasien akan
mengalami gejala negatif yang relevan secara klinis yang memerlukan pengobatan
di beberapa titik. Selain kemanjuran terbatas dari sebagian besar perawatan
farmakologis yang tersedia, karakteristik gejala negatif merupakan tantangan di
klinik karena beberapa pasien mungkin kurang memahami luas dan dampak gejala
mereka. Pasien jarang hadir dengan keluhan gejala negatif dan lebih cepat menekan
gejala positif dapat mengalihkan perhatian dokter dari beban gejala negatif.
Mengingat kesulitan dalam membedakan gejala negatif yang negatif pada
skizofrenia dari gejala negatif akibat penyebab lain yang mendasari, dokter harus
hati-hati memantau dan secara aktif menangani semua gejala negatif yang relevan
secara klinis.
 Tabel 2. Tips Mengatasi Gejala Negatif di Klinik

Tindakan yang Harus Dilakukan

Setelah gejala mendesak ditangani, luangkan waktu untuk berfokus secara eksklusif pada
gejala dan tanda negative

Berikan perhatian khusus pada tingkat interaksi, minat, dan keterlibatan pasien
Evaluasi bahasa tubuh, ekspresi wajah, gerak tubuh, dan kontak mata
Ajukan pertanyaan tentang aktivitas dan interaksi sehari-hari pasien, aktivitas sosial di
Pengakuan dalam dan di luar keluarga, pekerjaan atau keterlibatan sekolah, dan aktivitas atau hobi
yang menyenangkan

Tanyakan kepada informan tentang perilaku normal sehari-hari pasien yang relevan
dengan gejala negative

Pertimbangkan pemberian NSA-4 atau alat penilaian gejala negative lainnya

Kaji pengaruh dan perilaku yang mungkin menunjukkan gejala negative
Kaji komorbiditas psikiatrik dan medis yang mungkin muncul sebagai gejala negative
atau memperparah keluhan gejala negative
Menilai efek samping pengobatan yang mungkin muncul sebagai gejala negative atau
Penilaian memperparah keluhan gejala negative

Mengukur tingkat gangguan dengan membandingkan pasien gejala negative dengan

individu yang sehat menurut usia dan jenis kelamin
Mengoptimalkan pengobatan saat ini untuk mengobati/mempertahankan stabilitas gejala
psikotik (positif)
Meminimalkan efek samping pengobatan yang dapat memperburuk gejala negative
Pertimbangkan penyesuaian pengobatan atau beralih ke pengobatan dengan khasiat
dalam mengobati gejala negative
Pengelolaan
Obati kondisi medis dan psikiatri penyerta jika memungkinkan
Rujuk ke spesialis untuk pengobatan kondisi medis penyerta jika perlu
Rujuk ke psikolog untuk intervensi psikososial
Dorong perawatan diri, interaksi sosial, dan stimulasi lingkungan

Kesimpulan

Gejala negatif skizofrenia yang relevan secara klinis, yang terjadi pada sebagian
besar pasien, perlu dikenali, dinilai, dan dikelola sebaik mungkin untuk mencapai
hasil yang lebih baik bagi pasien. Karena gejala negatif sering tidak dikenali oleh
dokter dan perawatan berbasis bukti terbatas tersedia, gejala negatif lebih erat
terkait dengan fungsi pasien yang buruk, kualitas hidup yang lebih buruk, dan
penurunan produktivitas daripada gejala positif, yang dapat diatasi dengan lebih
baik dengan pilihan pengobatan yang tersedia. Menargetkan gejala negatif untuk
pengembangan obat telah menghasilkan hasil positif untuk agen monoterapi terpilih
dalam sejumlah uji klinis yang dirancang dengan baik baru-baru ini, namun hingga
saat ini, pengobatan gejala negatif yang efektif tetap menjadi kebutuhan medis yang
belum terpenuhi pada skizofrenia.
 DAFTAR PUSTAKA

1. Kahn RS, Sommer IE, Murray RM, et al. Schizophrenia. Nat Rev Dis Primers.
2015;1:15067. doi:10.1038/nrdp.2015.67
2. Galderisi S, Mucci A, Buchanan RW, Arango C. Negative symp- toms of
schizophrenia: new developments and unanswered research questions. Lancet
Psychiatry. 2018;5:664–677. doi:10.1016/S2215- 0366(18)30050-6
3. Kirkpatrick B, Buchanan RW, Ross DE, Carpenter WT Jr. A separate disease within
the syndrome of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry. 2001;58(2):165–171.
doi:10.1001/archpsyc.58.2.165
4. Milev P, Ho BC, Arndt S, Andreasen NC. Predictive values of neuro- cognition and
negative symptoms on functional outcome in schizophre- nia: a longitudinal first-
episode study with 7-year follow-up. Am J Psychiatry. 2005;162(3):495–506.
doi:10.1176/appi.ajp.162.3.495
5. Foussias G, Remington G. Negative symptoms in schizophrenia: avolition and
Occam’s razor. Schizophr Bull. 2010;36(2):359–369. doi:10.1093/schbul/sbn094
6. Carbon M, Correll CU. Thinking and acting beyond the positive: the role of the
cognitive and negative symptoms in schizophrenia. CNS Spectr. 2014;19 Suppl
1:38–52;quiz 35–37, 53. doi:10.1017/ S1092852914000601
7. Buchanan RW. Persistent negative symptoms in schizophrenia: an overview.
Schizophr Bull. 2007;33(4):1013–1022. doi:10.1093/schbul/ sbl057
8. Moller HJ, Czobor P. Pharmacological treatment of negative symp- toms in
schizophrenia. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2015;265(7):567–578.
doi:10.1007/s00406-015-0596-y
9. an der Heiden W, Hafner H. The epidemiology of onset and course of
schizophrenia. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2000;250 (6):292–303.
doi:10.1007/s004060070004
10. Lyne J, O’Donoghue B, Roche E, Renwick L, Cannon M, Clarke M. Negative
symptoms of psychosis: a life course approach and implications for prevention and
 treatment. Early Interv Psychiatry. 2018;12(4):561–571.
doi:10.1111/eip.2018.12.issue-4
11. an der Heiden W, Leber A, Hafner H. Negative symptoms and their association
with depressive symptoms in the long-term course of schizophrenia. Eur Arch
Psychiatry Clin Neurosci. 2016;266 (5):387–396. doi:10.1007/s00406-016-0697-2
12. Piskulic D, Addington J, Cadenhead KS, et al. Negative symptoms in individuals
at clinical high risk of psychosis. Psychiatry Res. 2012;196(2–3):220–224.
doi:10.1016/j.psychres.2012.02.018
13. Velthorst E, Nieman DH, Becker HE, et al. Baseline differences in clinical
symptomatology between ultra high risk subjects with and without a transition to
psychosis. Schizophr Res. 2009;109(1– 3):60–65.
doi:10.1016/j.schres.2009.02.002
14. Lyne J, Renwick L, Madigan K, et al. Do psychosis prodrome onset negative
symptoms predict first presentation negative symptoms? Eur Psychiatry.
2014;29(3):153–159. doi:10.1016/j.eurpsy.2013.02. 003
15. Correll C. The prevalence of negative symptoms in schizophrenia and their impact
on patient functioning and course of illness. J Clin Psychiatry. 2013;74(2):e04.
16. Austin SF, Mors O, Budtz-Jorgensen E, et al. Long-term trajec- tories of positive
and negative symptoms in first episode psychosis: a 10year follow-up study in the
OPUS cohort. Schizophr Res. 2015;168(1–2):84–91.
doi:10.1016/j.schres.2015.07.021
17. Kulhara P, Chandiramani K. Positive and negative subtypes of schizophrenia. A
follow-up study from India. Schizophr Res. 1990;3(2):107–116. doi:10.1016/0920-
9964(90)90043-7
18. Lindenmayer J-P, Kay SR, Friedman C. Negative and positive schizophrenic
syndromes after the acute phase: a prospective follow-up. Compr Psychiatry.
1986;27(4):276–286. doi:10.1016/ 0010-440X(86)90003-9
19. Pogue-Geile MF, Harrow M. Negative symptoms in schizophrenia: their
longitudinal course and prognostic importance. Schizophr Bull. 1985;11(3):427–
439. doi:10.1093/schbul/11.3.427
20. Thara R, Henrietta M, Joseph A, Rajkumar S, Eaton WW. Ten-year course of
schizophrenia–the Madras longitudinal study. Acta Psychiatr Scand.
1994;90(5):329–336. doi:10.1111/j.1600-0447.1994.tb01602.x
21. Bobes J, Arango C, Garcia-Garcia M, Rejas J, CLAMORS Study Collaborative
Group. Prevalence of negative symptoms in outpati- ents with schizophrenia
spectrum disorders treated with antipsy- chotics in routine clinical practice: findings
from the CLAMORS study. J Clin Psychiatry. 2010;71(3):280–286. doi:10.4088/
JCP.08m04250yel
22. Rabinowitz J, Werbeloff N, Caers I, et al. Negative symptoms in schizophrenia–the
remarkable impact of inclusion definitions in clinical trials and their consequences.
Schizophr Res. 2013;150(2– 3):334–338. doi:10.1016/j.schres.2013.06.023
23. Makinen J, Miettunen J, Isohanni M, Koponen H. Negative symp- toms in
schizophrenia: a review. Nord J Psychiatry. 2008;62 (5):334–341.
doi:10.1080/08039480801959307
24. Rabinowitz J, Berardo CG, Bugarski-Kirola D, Marder S. Association of prominent
positive and prominent negative symp- toms and functional health, well-being,
healthcare-related quality of life and family burden: a CATIE analysis. Schizophr
Res. 2013;150(2–3):339–342. doi:10.1016/j.schres.2013.07.014
25. Foussias G, Agid O, Fervaha G, Remington G. Negative symptoms of
schizophrenia: clinical features, relevance to real world functioning and specificity
versus other CNS disorders. Eur Neuropsychopharmacol. 2014;24(5):693–709.
doi:10.1016/j.euroneuro.2013.10.017
26. Millan MJ, Fone K, Steckler T, Horan WP. Negative symptoms of schizophrenia:
clinical characteristics, pathophysiological sub- strates, experimental models and
prospects for improved treatment. Eur Neuropsychopharmacol. 2014;24(5):645–
692. doi:10.1016/j.euroneuro.2014.03.008
27. Marder SR, Galderisi S. The current conceptualization of negative symptoms in
schizophrenia. World Psychiatry. 2017;16(1):14–24. doi:10.1002/wps.20385
28. Harvey PD, Strassnig M. Predicting the severity of everyday func- tional disability
in people with schizophrenia: cognitive deficits, functional capacity, symptoms,
 and health status. World Psychiatry. 2012;11(2):73–79.
doi:10.1016/j.wpsyc.2012.05.004
29. Malaspina D, Walsh-Messinger J, Gaebel W, et al. Negative symp- toms, past and
present: a historical perspective and moving to DSM-5. Eur
Neuropsychopharmacol. 2014;24(5):710–724. doi:10.
1016/j.euroneuro.2013.10.018
30. Abi-Dargham A. Do we still believe in the dopamine hypothesis? New data bring
new evidence. Int J Neuropsychopharmacol. 2004;7(Supplement 1):S1–S5.
doi:10.1017/S1461145704004110
31. Stahl S. Stahl’s Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical
Application. 4th ed. Cambridge; New York: Cambridge University Press; 2013.
32. McCutcheon RA, Abi-Dargham A, Howes OD. Schizophrenia, dopamine and the
striatum: from biology to symptoms. Trends Neurosci. 2019;42(3):205–220.
doi:10.1016/j.tins.2018. 12.004
33. Gyertyán I, Saghy K, Laszy J, et al. Subnanomolar dopamine D3 receptor
antagonism coupled to moderate D2 affinity results in favour- able antipsychotic-
like activity in rodent models: II. Behavioural char- acterisation of RG-15. Naunyn
Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2008;378(5):529–539. doi:10.1007/s00210-008-
0311-x
34. Joyce JN, Millan MJ. Dopamine D3 receptor antagonists as ther- apeutic agents.
Drug Discov Today. 2005;10(13):917–925. doi:10. 1016/S1359-6446(05)03491-4
35. Kiss B, Laszlovszky I, Horvath A, et al. Subnanomolar dopamine D3 receptor
antagonism coupled to moderate D2 affinity results in favour- able antipsychotic-
like activity in rodent models: I. Neurochemical characterisation of RG-15. Naunyn
Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2008;378(5):515–528. doi:10.1007/s00210-008-
0308-5
36. Laszy J, Laszlovszky I, Gyertyán I. Dopamine D3 receptor antago- nists improve
the learning performance in memory-impaired rats. Psychopharmacology (Berl).
2005;179(3):567–575. doi:10.1007/ s00213-004-2096-z
37. Leggio GM, Salomone S, Bucolo C, et al. Dopamine D(3) receptor as a new
pharmacological target for the treatment of depression. Eur J Pharmacol.
2013;719(1–3):25–33. doi:10.1016/j.ejphar.2013. 07.022
38. Duric V, Banasr M, Franklin T, et al. Cariprazine exhibits anxioly- tic and
dopamine d3 receptor-dependent antidepressant effects in the chronic stress model.
Int J Neuropsychopharmacol. 2017;20 (10):788–796. doi:10.1093/ijnp/pyx038
39. Watson DJ, Loiseau F, Ingallinesi M, Millan MJ, Marsden CA, Fone KC. Selective
blockade of dopamine D3 receptors enhances while D2 receptor antagonism
impairs social novelty discrimina- tion and novel object recognition in rats: a key
role for the pre- frontal cortex. Neuropsychopharmacology. 2012;37(3):770–786.
doi:10.1038/npp.2011.254
40. Zimnisky R, Chang G, Gyertyán I, Kiss B, Adham N, Schmauss C. Cariprazine, a
dopamine D(3)-receptor-preferring partial agonist, blocks phencyclidine-induced
impairments of working memory, attention set-shifting, and recognition memory in
the mouse. Psychopharmacology (Berl). 2013;226(1):91–100. doi:10.1007/
s00213-012-2896-5
41. Lacroix LP, Hows ME, Shah AJ, Hagan JJ, Heidbreder CA. Selective antagonism
at dopamine D3 receptors enhances mono- aminergic and cholinergic
neurotransmission in the rat anterior cingulate cortex. Neuropsychopharmacology.
2003;28(5):839–849. doi:10.1038/sj.npp.1300114
42. Koeltzow TE, Xu M, Cooper DC, et al. Alterations in dopamine release but not
dopamine autoreceptor function in dopamine D3 receptor mutant mice. J Neurosci.
1998;18(6):2231–2238. doi:10. 1523/JNEUROSCI.18-06-02231.1998
43. Le Foll B, Diaz J, Sokoloff P. Neuroadaptations to hyperdopami- nergia in
dopamine D3 receptor-deficient mice. Life Sci. 2005;76:1281–1296.
doi:10.1016/j.lfs.2004.09.018
44. Gorwood P. Neurobiological mechanisms of anhedonia. Dialogues Clin Neurosci.
2008;10(3):291–299.
45. Stahl SM. Drugs for psychosis and mood: unique actions at D3, D2, and D1
dopamine receptor subtypes. CNS Spectr. 2017;22 (5):375–384.
doi:10.1017/S1092852917000608
46. Clarkson RL, Liptak AT, Gee SM, Sohal VS, Bender KJ. D3 receptors regulate
excitability in a unique class of prefrontal pyr- amidal cells. J Neurosci.
2017;37(24):5846–5860. doi:10.1523/ JNEUROSCI.0310-17.2017
47. Yang S, Ben-Shalom R, Ahn M, et al. beta-arrestin-dependent dopaminergic
regulation of calcium channel activity in the axon initial segment. Cell Rep.
2016;16(6):1518–1526. doi:10.1016/j. celrep.2016.06.098
48. D’Amico AG, Scuderi S, Leggio GM, Castorina A, Drago F, D’Agata V. Increased
hippocampal CREB phosphorylation in dopamine D3 receptor knockout mice
following passive avoidance conditioning. Neurochem Res. 2013;38(12):2516–
2523. doi:10.100 7/s11064-013-1164-3
49. Lemercier CE, Schulz SB, Heidmann KE, Kovacs R, Gerevich Z. Dopamine D3
receptors inhibit hippocampal gamma oscillations by disturbing CA3 pyramidal cell
firing synchrony. Front Pharmacol. 2015;6:297.
50. 52. Coyle JT. NMDA receptor and schizophrenia: a brief history. Schizophr Bull.
2012;38(5):920–926. doi:10.1093/schbul/sbs076
51. 53. Domino EF, Mirzoyan D, Tsukada H. N-methyl-D-aspartate antagonists as drug
models of schizophrenia: a surprising link to tobacco smoking. Prog
Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2004;28(5):801–811.
doi:10.1016/j.pnpbp.2004.05.024
52. 54. Goff DC, Coyle JT. The emerging role of glutamate in the patho- physiology
and treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry. 2001;158(9):1367–1377.
doi:10.1176/appi.ajp.158.9.1367
53. 55. Heresco-Levy U, Javitt DC. Comparative effects of glycine and D-cycloserine
on persistent negative symptoms in schizophrenia: a retrospective analysis.
Schizophr Res. 2004;66(2–3):89–96. doi:10.1016/S0920-9964(03)00129-4
54. 56. Javitt DC, Zylberman I, Zukin SR, Heresco-Levy U, Lindenmayer JP.
Amelioration of negative symptoms in schizo- phrenia by glycine. Am J Psychiatry.
1994;151(8):1234–1236.
55. 57. Buchanan RW, Javitt DC, Marder SR, et al. The Cognitive and Negative
Symptoms in Schizophrenia Trial (CONSIST): the effi- cacy of glutamatergic
 agents for negative symptoms and cognitive impairments. Am J Psychiatry.
2007;164(10):1593–1602. doi:10.11 76/appi.ajp.2007.06081358
56. 58. Coyle JT. Glutamate and schizophrenia: beyond the dopamine hypothesis. Cell
Mol Neurobiol. 2006;26(4–6):365–384. doi:10.100 7/s10571-006-9062-8
57. 59. Chue P, Lalonde JK. Addressing the unmet needs of patients with persistent
negative symptoms of schizophrenia: emerging pharma- cological treatment
options. Neuropsychiatr Dis Treat. 2014; 10:777–789. doi:10.2147/NDT
58. 60. Leriche L, Diaz J, Sokoloff P. Dopamine and glutamate dysfunc- tions in
schizophrenia: role of the dopamine D3 receptor. Neurotox Res. 2004;6(1):63–71.
doi:10.1007/BF03033298
59. Kirkpatrick B, Fischer B. Subdomains within the negative symp- toms of
schizophrenia: commentary. Schizophr Bull. 2006;32 (2):246–249.
doi:10.1093/schbul/sbj054
60. 63. Messinger JW, Tremeau F, Antonius D, et al. Avolition and expres- sive deficits
capture negative symptom phenomenology: implica- tions for DSM-5 and
schizophrenia research. Clin Psychol Rev. 2011;31(1):161–168.
doi:10.1016/j.cpr.2010.09.002
61. 64. APA. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 5th ed. Arlington,
VA: American Psychiatric Association; 2013.
62. 65. Kay SR, Fiszbein A, Opler LA. The Positive and Negative Syndrome Scale
(PANSS) for schizophrenia. Schizophr Bull. 1987;13(2):261–276.
doi:10.1093/schbul/13.2.261
63. 66. Andreasen NC. The Scale for the Assessment of Negative Symptoms (SANS):
conceptual and theoretical foundations. Br J Psychiatry Suppl. 1989;155(7):49–58.
doi:10.1192/S000712500 0291496
64. 67. Axelrod BN, Goldman RS, Alphs LD. Validation of the 16-item Negative
Symptom Assessment. J Psychiatr Res. 1993;27 (3):253–258. doi:10.1016/0022-
3956(93)90036-2
65. 68. Kring AM, Gur RE, Blanchard JJ, Horan WP, Reise SP. The Clinical
Assessment Interview for Negative Symptoms (CAINS): final development and
 validation. Am J Psychiatry. 2013;170 (2):165–172.
doi:10.1176/appi.ajp.2012.12010109
66. 69. Kirkpatrick B, Strauss GP, Nguyen L, et al. The brief negative symptom scale:
psychometric properties. Schizophr Bull. 2011;37 (2):300–305.
doi:10.1093/schbul/sbq059
67. Daniel DG. Issues in selection of instruments to measure negative symptoms.
Schizophr Res. 2013;150(2–3):343–345. doi:10.1016/j. schres.2013.07.005
68. Alphs L, Morlock R, Coon C, van Willigenburg A, Panagides J. The 4-item
Negative Symptom Assessment (NSA-4) instrument: a simple tool for evaluating
negative symptoms in schizophrenia following brief training. Psychiatry
(Edgmont). 2010;7(7):26–32.
69. Velligan DI, Lopez L, Castillo DA, Manaugh B, Milam AC, Miller AL. Interrater
reliability of using brief standardized outcome measures in a community mental
health setting. Psychiatr Serv. 2011;62(5):558–560.
doi:10.1176/ps.62.5.pss6205_0558
70. Firth J, Torous J. Smartphone apps for schizophrenia: a systematic review. JMIR
Mhealth Uhealth. 2015;3(4):e102. doi:10.2196/ mhealth.4930
71. Haddad PM, Correll CU. The acute efficacy of antipsychotics in schizophrenia: a
review of recent meta-analyses. Ther Adv Psychopharmacol. 2018;8(11):303–318.
doi:10.1177/20451253187 81475
72. Leucht S, Tardy M, Komossa K, Heres S, Kissling W, Davis JM. Maintenance
treatment with antipsychotic drugs for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev.
2012;(5):CD008016.
73. Aleman A, Lincoln TM, Bruggeman R, et al. Treatment of negative symptoms:
where do we stand, and where do we go? Schizophr Res. 2017;186:55–62.
doi:10.1016/j.schres.2016.05. 015
74. Barnes TR, Schizophrenia Consensus Group of British Association for P. Evidence-
based guidelines for the pharmacological treatment of schizophrenia:
recommendations from the British Association for Psychopharmacology. J
Psychopharmacol. 2011;25(5):567–6 20. doi:10.1177/0269881110391123
75. Fusar-Poli P, Papanastasiou E, Stahl D, et al. Treatments of nega- tive symptoms in
schizophrenia: meta-analysis of 168 randomized placebo-controlled trials.
Schizophr Bull. 2015;41(4):892–899. doi:10.1093/schbul/sbu170
76. Leucht S, Leucht C, Huhn M, et al. Sixty years of placebo-controlled antipsychotic
drug trials in acute schizophrenia: systematic review, bayesian meta-analysis, and
meta-regression of efficacy predictors. Am J Psychiatry. 2017;174(10):927–942.
doi:10.1176/appi.ajp.2017.16121358
77. Leucht S, Arbter D, Engel RR, Kissling W, Davis JM. How effective are second-
generation antipsychotic drugs? A meta-analysis of placebo-controlled trials. Mol
Psychiatry. 2009; 14(4):429–447. doi:10.1038/sj.mp.4002136
78. Leucht S, Corves C, Arbter D, Engel RR, Li C, Davis JM. Second- generation
versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis.
Lancet. 2009;373(9657):31–41. doi:10.1016/S0140- 6736(08)61764-X
79. Krause M, Zhu Y, Huhn M, et al. Antipsychotic drugs for patients with
schizophrenia and predominant or prominent negative symptoms: a systematic
review and meta-analysis. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2018;268:625–639.
doi:10.1007/s00406-018-0869-3
80. Németh G, Laszlovszky I, Czobor P, et al. Cariprazine versus risperidone
monotherapy for treatment of predominant negative symptoms in patients with
schizophrenia: a randomised, double-blind, controlled trial. Lancet.
2017;389(10074):11 03–1113. doi:10.1016/S0140-6736(17)30060-0
81. Cho DI, Zheng M, Kim KM. Current perspectives on the selective regulation of
dopamine D(2) and D(3) receptors. Arch Pharm Res. 2010;33(10):1521–1538.
doi:10.1007/s12272-010-1005-8
82. Guy W. Clinical global impressions. In: Guy W, editor. ECDEU Assessment
Manual for Psychopharmacology: Publication ADM 76-338. Rockville, MD:
National Institute of Mental Health, Psychopharmacology Research Branch;
1976:217–222.
83. Morosini PL, Magliano L, Brambilla L, Ugolini S, Pioli R. Development, reliability
and acceptability of a new version of the DSM-IV Social and Occupational
 Functioning Assessment Scale (SOFAS) to assess routine social functioning. Acta
Psychiatr Scand. 2000;101(4):323–329.
84. Arango C, Garibaldi G, Marder SR. Pharmacological approaches to treating
negative symptoms: a review of clinical trials. Schizophr Res. 2013;150(2–3):346–
352. doi:10.1016/j.schres.2013.07.026
85. Correll CU, Rubio JM, Inczedy-Farkas G, Birnbaum ML, Kane JM, Leucht S.
Efficacy of 42 pharmacologic cotreatment strategies added to antipsychotic
monotherapy in schizophrenia: systematic overview and quality appraisal of the
meta-analytic evidence. JAMA Psychiatry. 2017;74(7):675–684. doi:10.1001/
jamapsychiatry.2017.0624
86. Galling B, Vernon JA, Pagsberg AK, et al. Efficacy and safety of antidepressant
augmentation of continued antipsychotic treatment in patients with schizophrenia.
Acta Psychiatr Scand. 2018;137 (3):187–205. doi:10.1111/acps.2018.137.issue-3
87. Helfer B, Samara MT, Huhn M, et al. Efficacy and safety of antidepressants added
to antipsychotics for schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Am J
Psychiatry. 2016;173(9):876–886. doi:10.1176/appi.ajp.2016.15081035
88. Torrey EF, Davis JM. Adjunct treatments for schizophrenia and bipolar disorder:
what to try when you are out of ideas. Clin Schizophr Relat Psychoses.
2012;5(4):208–216. doi:10.3371/CSRP.5.4.5
89. Davidson M, Saoud J, Staner C, et al. Efficacy and safety of MIN-101: a 12-week
randomized, double-blind, placebo-controlled trial of a new drug in development
for the treatment of negative symptoms in schizophrenia. Am J Psychiatry.
2017;174 (12):1195–1202. doi:10.1176/appi.ajp.2017.17010122
90. Micoulaud Franchi JA, Quiles C, Belzeaux R, Adida M, Azorin JM. Negative
symptoms of schizophrenia: from electrophy- siology to electrotherapy. Encephale.
2015;41(6Suppl 1):6S50– S56. doi:10.1016/S0013-7006(16)30011-2
91. Krogmann A, Peters L, von Hardenberg L, Bödeker K, Nöhles VB, Correll CU.
Keeping up with the therapeutic advances in schizophrenia: a review of novel and
emerging pharmacological entities. CNS Spectr. 2019;24(S1):38–69.
doi:10.1017/S109285291900124X
92. Beck AT, Grant PM, Huh GA, Perivoliotis D, Chang NA. Dysfunctional attitudes
and expectancies in deficit syndrome schizophrenia. Schizophr Bull.
2013;39(1):43–51. doi:10.1093/ schbul/sbr040
93. Chacon F, Mora F, Gervas-Rios A, Gilaberte I. Efficacy of lifestyle interventions
in physical health management of patients with severe mental illness. Ann Gen
Psychiatry. 2011;10:22. doi:10.1186/1744- 859X-10-22
94. Turner DT, van der Gaag M, Karyotaki E, Cuijpers P. Psychological interventions
for psychosis: a meta-analysis of com- parative outcome studies. Am J Psychiatry.
2014;171(5):523–538. doi:10.1176/appi.ajp.2013.13081159
95. Elis O, Caponigro JM, Kring AM. Psychosocial treatments for negative symptoms
in schizophrenia: current practices and future directions. Clin Psychol Rev.
2013;33(8):914–928. doi:10.1016/j. cpr.2013.07.001
96. Wykes T, Huddy V, Cellard C, McGurk SR, Czobor P. A meta-analysis of cognitive
remediation for schizophrenia: metho- dology and effect sizes. Am J Psychiatry.
2011;168(5):472–485. doi:10.1176/appi.ajp.2010.10060855
97. Jauhar S, McKenna PJ, Radua J, Fung E, Salvador R, Laws KR. Cognitive-
behavioural therapy for the symptoms of schizophrenia: systematic review and
meta-analysis with examination of potential bias. Br J Psychiatry. 2014;204(1):20–
29. doi:10.1192/bjp.bp.11 2.116285
98. Klingberg S, Wolwer W, Engel C, et al. Negative symptoms of schizophrenia as
primary target of cognitive behavioral therapy: results of the randomized clinical
TONES study. Schizophr Bull. 2011;37(Suppl 2):S98–110.
doi:10.1093/schbul/sbr073
99. Velligan D, Maples N, Roberts DL, Medellin EM. Integrated psy- chosocial
treatment for negative symptoms. Am J Psychiatric Rehab. 2014;17(1):1–19.
doi:10.1080/15487768.2013.873370