Jurnal Medika Sehat (JMS)

Sekolah TingginKesehatan Sehat Medan (Stikes Sehat) Medan

HUBUNGAN KARSINOMA NASOFARING DENGAN EipstennBarr Virus (EBV)

TERHADAP STADIUM KLINIS PASIEN PENDERITA KANKER NASOFARING

Armansyah Maulana Harahap1, Indra Priawan2

1
Department Pharmacy, Sekolah Tinggi Kesehatan Sehat, Medan.
2
Master Program of Biomedical Science, Faculty of Medicine, Universitas Sumatera Utara.

*Corresponding author: armansyah.maulanahr@gmail.com

(Diterima November 2022|Disetujui : Desember 2022|Diterbitkan Januari 2023)

Abstrak. Virus Epstein-Barr (EBV), yang secara laten menginfeksi >90% dari populasi, secara
etiologis berhubungan dengan beberapa keganasan pada epitel manusia seperti limfoma Burkitt,
penyakit Hodgkin, limfoma pasca transplantasi, kanker lambung (gastric cancer / GC) dan KNF.
Sampai saat ini, sebagian besar penelitian telah berfokus pada protein yang dikodekan EBV seperti
antigen nuklir laten EBNA1 dan protein membran laten LMP1, LMP2A dan LMP2B, yang
memiliki kemampuan untuk mengubah sel, mengubah ekspresi gen seluler dan untuk
meningkatkan pertumbuhan, kelangsungan hidup, dan invasi sel yang ditransformasi. Namun,
tumor terkait EBV biasanya mengekspresikan protein virus yang terbatas, menunjukkan bahwa
patogenesis dan perkembangan tumor ini tidak hanya diatur oleh protein virus tetapi juga oleh
faktor penting lainnya seperti EBV-encoded microRNAs (EBV-miRs). Hasil Review yang
dilakukan memperlihatkan hasil Banyak EBV BART miRNA ditemukan dan diekspresikan dalam
KNF. miRNA yang berkontribusi pada latensi virus dan kelangsungan hidup sel inang. Namun,
fungsinya dalam tumorigenesis dan perkembangan tumor KNF tetap sulit dipahami. Cai et al.
dalam penelitiannya melaporkan bahwa EBV-miR-BART1 sangat diekspresikan dalam KNF dan
terkait erat dengan fitur patoklinis KNF. Perubahan ekspresi EBV-miR-BART1 menunjukkan
bahwa ia dapat menginduksi migrasi dan invasi sel KNF dan metastasis tumor. Mekanisme
molekuler yang mendasari dimana BART1 menyebabkan metastasis tumor secara langsung
menargetkan penekan tumor utama, fosfatase dan homolog tensin (phosphatase and tensin
homologue / PTEN) dan akibatnya untuk mengaktifkan jalur yang bergantung pada PTEN dan
menginduksi transisi epitel-mesenkim (epithelial–mesenchymal transition / EMT).

Kata kunci: EBV, EippstenBarr Virus, miRBART4, KNF

Abstract. Epstein-Barr Virus (EBV), which latently infects >90% of the population, is
etiologically associated with several malignancies in the human epithelium such as Burkitt's
lymphoma, Hodgkin's disease, post-transplant lymphoma, gastric cancer (GC) and KNF. To
date, most studies have focused on EBV-encoded proteins such as the latent nuclear antigen
EBNA1 and the latent membrane proteins LMP1, LMP2A and LMP2B, which have the ability
to alter cells, alter cellular gene expression and to promote the growth, survival, and invasion
of transformed cells. However, EBV-associated tumors typically Express Limited viral
proteins, suggesting that the pathogenesis and development of these tumors is regulated not
only by viral proteins but also by other important factors such as EBV-encoded microRNAs
(EBV-miRs). The results of the Review showed that many EBV BART miRNAs were found and
expressed in KNF. miRNAs that contribute to viral latency and host cell survival. However, its
function in tumorigenesis and KNF tumor progression remains elusive. Cai et al. in his
research reported that EBV-miR-BART1 is highly expressed in KNF and is closely related to

Jurnal Medika Sehat (JMS) Page 35 of 42

 Jurnal Medika Sehat (JMS)
Sekolah TingginKesehatan Sehat Medan (Stikes Sehat) Medan

the pathoclinical features of KNF. Changes in EBV-Mir-BART1 expression suggest that it can
induce KNF cell migration and invasion and tumor metastasis. The underlying molecular
mechanism by which BART1 causes tumor metastasis directly targets the primary tumor
suppressor, phosphatase and tensin homologue (PTEN) and consequently to activate the
PTEN-dependent pathway and induce epithelial–mesenchymal transition (EMT).

Keywords: EBV, EippstenBarr Virus, miRBART4, KNF.

PENDAHULUAN Pada penelitian sebelumnya, merokok

Tingkat insiden KNF terlihat di Asia tembakau bukan merupakan faktor risiko
Tenggara, termasuk Singapura, Malaysia, yang kuat untuk undifferentiated
Vietnam, Taiwan, dan Filipina. Tren ini juga nasopharyngeal carcinoma (WHO-3)5 .
berlaku di Afrika, seperti negara bagian Selain itu, ikan asin, makanan umum
timur Kenya dan negara bagian utara dengan nitrosamin sebagai komponennya,
Aljazair dan Maroko. Oleh karena itu, secara dapat menjadi faktor risiko karsinoma
epidemiologis, KNF merupakan kanker nasofaring. Nitrosamin telah terbukti
yang menarik karena distribusi geografis menyebabkan KNF dalam banyak penelitian
dan ras yang ditentukan, mengacu pada seperti penelitian oleh Zheng et al.12 yang
faktor genetik, sosial, dan lingkungan dalam menyatakan bahwa terdapat hubungan yang
etiologi jenis tumor ini. Insiden KNF di kuat antara konsumsi ikan asin dan EBV
negara lain umumnya rendah, dan karena itu dengan KNF5 . Penelitian lain yang
dianggap sebagai kanker langka pada dipimpin oleh Armstrong, menemukan
populasi Amerika, Jepang, Korea, dan bahwa ikan laut asin terbukti menjadi faktor
Eropa1. risiko yang kuat dan signifikan untuk
KNF memiliki etiologi yang kejadian KNF pada populasi Cina6 .
multifaktorial, terdapat beberapa faktor Keterlibatan ikan asin dan perkembangan
yang berhubungan dengan KNF, seperti KNF diyakini terkait dengan komponennya,
merokok dan konsumsi ikan asin2. Penelitian nitrosamin. Meskipun konsumsi sirih
oleh Jayalie et al. menunjukkan bahwa berhubungan dengan 70% peningkatan
merokok tidak dapat menentukan faktor risiko KNF di Taiwan, Indonesia
3
risiko keganasan kepala dan leher . Orang menunjukkan pola yang berbeda karena
lanjut usia memiliki risiko lebih tinggi konsumsi sirih adalah salah satu yang
untuk kambuh dan juga memiliki tingkat faktor risiko terendah7.
kelangsungan hidup yang lebih rendah4.

Jurnal Medika Sehat (JMS) Page 36 of 42

 Jurnal Medika Sehat (JMS)
Sekolah TingginKesehatan Sehat Medan (Stikes Sehat) Medan

Klasifikasi stadium KNF berdas-arkan

TNM menurut American Joint Committee
KGB Regional (N)
8
on Cancer :
NX KGB regional tidak dapat dinilai
Tumor Primer (T) N0 Tidak terdapat metastasis ke KGB.
N1 Metastasis unilateral pada KGB, 6
Tx Tumor primer tidak dapat dinilai
cm atau kurang di atas fossa supra-
T0 Tidak terdapat tumor primer,
klavikula
namun dijumpai keterlibatan
N2 Metastasis bilateral pada KGB, 6 cm
KGB servikal positif EBV Tis - atau kurang dalam dimensi terbesar di
Tumor in situ. atas fossa supraklavikula
N3 Metastasis unilateral atau bilateral
T1 Tumor terbatas pada nasofaring,
pada KGB, ukuran > 6 cm Metastasis
atau tumor meluas ke orofaring dan
Jauh (M)
atau rongga hidung tanpa perluasan
MX Metastasis jauh tidak dapat dinilai
ke parafaringeal
M0 Tidak terdapat metastasis jauh M1
T2 Tumor dengan perluasan ke
Terdapat metastasis jauh
parafaringeal dan/atau struktur
jaringan lunak terdekat (pterigoid
Dalam banyak penelitian, hubungan
lateral, pterigoid medial, dan otot
yang sangat kuat telah ditunjukkan antara
paravertebra)
karsinoma nasofaring dan infeksi EBV9.
T3 Tumor melibatkan struktur tulang Kira-kira sekitar 30 versi gen EBV berada
dari basis kranii dan atau sinus dalam inti sel ganas. Sebagian besar dari
paranasal versi ini adalah "kromosom sirkular mini",

T4 Tumor dengan perluasan intr- yang disebut episom. Episom ini dalam

akranial, keterlibatan nervus beberapa kasus berdekatan dengan DNA

kranialis, hipofaring, orbit, kelenjar virus. Hubungan ini mengarah pada

parotid, dan/atau infiltrasi jaringan penggunaan metode baru menggunakan tes

lunak ekstensif diluar permukaan serologis virus untuk membuat diagnosis

lateral dari otot pterigoid lateral. dan skrining pada populasi yang berisiko.
Jurnal Medika Sehat (JMS) Page 37 of 42
 Jurnal Medika Sehat (JMS)
Sekolah TingginKesehatan Sehat Medan (Stikes Sehat) Medan
Tingkat antibodi IgA yang tinggi dengan
antigen kapsid EBV dan early antigen (EA)
di daerah dengan insiden nasofaring yang
tinggi merupakan alat skrining yang baik .
Pada tahun 1964, EBV diidentifikasi
dalam jaringan tumor dari pasien yang
menderita limfoma Burkitt
keganasan fatal dari limfosit B. EBV
digambarkan sebagai anggota virus genus
Lymphocryptovirus yang terkait erat dengan
anggota keluarga herpesvirus dengan genom
EBV melebihi 172 pasang DNA untai ganda
linier. EBV juga merupakan virus herpes
pertama yang genomnya sepenuhnya
dikloning dan diurutkan.
transformasi pertumbuhan, virus
bereplikasi dan menghasilkan
keturunan, melainkan direplikasi oleh DNA
polimerase host sebagai episom
kromosom 11
EBV adalah virus γ-herpes yang
terdapat pada lebih dari 90% orang dewasa
di seluruh dunia. Meskipun infeksi seumur
hidup, biasanya tetap tidak berbahaya
kecuali terjadi ketidakseimbangan antara
host dan virus. Penyakit yang terkait dengan
EBV termasuk yang berasal dari limfosit
(mononukleosis menular, penyakit Hodgkin,
dan limfoma Burkitt) dan asal epitel (KNF,
Jurnal Medika Sehat (JMS)
oral hairy leukoplakia, dan karsinoma
lambung undifferentiated). Setidaknya 95%
tumor KNF terkait dengan EBV. Selain itu,
10
tingkat keparahan infeksi EBV bervariasi
dengan jenis karsinoma, dimana karsinoma
undifferentiated (WHO-3) memiliki titer
EBV tertinggi 12.
Afrika,
Hubungan antara EBV dan KNF
berdasarkan penelitian lainnya menunjukkan
ekspresi gen laten EBV yaitu Epstein–Barr
virus nuclear antigen (EBNA), protein
membran laten-1 (LMP-1), LMP-2, dan
EBV encoded small RNAs (EBER) dalam
sel KNF mengkonfirmasi infeksi sel tumor
Selama oleh EBV. Penelitian telah menunjukkan
tidak bahwa EBV memainkan peran penting
virion dalam mengubah sel epitel nasofaring
menjadi kanker invasif. Juga ditemukan
ekstra bahwa tumor EBV-positif tumbuh lebih
cepat daripada tumor EBV-negatif 13.
EBV memiliki potensi tumorigenik
karena satu set unik gen laten berupa protein
membran laten (LMP1, LMP2A, dan
LMP2B) dan antigen nuklir yang ditentukan
EBV (EBNA1 dan EBNA2) adalah protein
yang sebagian besar diekspresikan dalam
KNF. LMP1 adalah onkogen utama KNF
dan diperlukan untuk immortalisasi sel dan
terdapat pada 80% tumor KNF. Molekul
Page 38 of 42
 Jurnal Medika Sehat (JMS)
Sekolah TingginKesehatan Sehat Medan (Stikes Sehat) Medan

LMP1 mencakup 6 domain transmembran bahwa kasus KNF dengan penyimpangan

dan ujung karboksil yang mengandung 2 kelas I MHC menunjukkan perilaku yang
domain pensinyalan yang disebut C-terminal lebih agresif dan hasil yang buruk, yang
activating regions 1 dan 2 (CTAR 1 dan 2). mungkin dikarenakan oleh peningkatan
Domain transmembran memu-ngkinkan perkembangan tumor yang terkait dengan
LMP1 untuk berasosiasi dengan membran gangguan presentasi antigen dan
host, sedangkan daerah CTAR secara imunosurveilans antitumor16. Dalam kasus
langsung mengaktifkan sejumlah jalur KNF, EBV biasanya tetap dalam fase laten,
pensinyalan seperti nuclear factor κ-B (NF- dengan ekspresi LMP1 tingkat tinggi.
κB), mitogen-activated protein (MAP) Dalam rangkaian 35 kasus KNF yang tidak
kinase, dan phosphoinositol-3-kinase (PI3K) berdiferensiasi, varian LMP1 ditemukan
14
pada 71,4% kasus pada stadium lanjut
(stadium IVA- IVB) dibandingkan dengan
Dalam sebuah penelitian terhadap
17,9% kasus pada stadium awal (stadium I-
1036 kasus KNF lanjut, pasien dengan
III). Meskipun masih belum jelas apakah
kanker stadium III, IVA, atau IVB dan
varian EBV LMP1 yang berbeda memiliki
dengan jumlah EBV tinggi dalam darah
sifat spesifik yang relevan dengan
(>1500 virus/ml) sebelum pengobatan
karsinogenesis yang diinduksi EBV, data ini
menunjukkan hasil yang lebih buruk
menunjukkan bahwa EBV dengan ekpresi
dibandingkan dengan pasien dengan tingkat
gen LMP1 yang lebih sedikit sering terjadi
viremia yang rendah. Demikian pula, dalam
pada KNF yang lebih agresif17. MiRNA-
analisis database retrospektif pasien dengan
BART berkontribusi dalam laten virus
KNF stadium II (6%) atau III (94%), tingkat
dalam kasus KNF. miRNA BART 2
tinggi sirkulasi EBV berkorelasi dengan
berepran dalam fase litik dimana sebagai
penurunan distant metastasis-free survival 5
penghambat repliaksi DNA virus melalui 3'-
tahun, progression-free, dan relapse-free
untranslated region (3'-UTR) dari BALF5
survival, bahkan pada pasien dengan DNA
yang akhirnya menurunkan kadar miRNA
EBV yang tidak terdeteksi sebelum
dan menghambat fase laten virus (Wang et
pengobatan 15.
al., 2016). MiRNA BART juga berperan
Penelitian yang sama melaporkan
dalam pertumbuhan sel dan proliferasi pada
Jurnal Medika Sehat (JMS) Page 39 of 42
 Jurnal Medika Sehat (JMS)
Sekolah TingginKesehatan Sehat Medan (Stikes Sehat) Medan

KNF. MiRNA BART 3 mempro- Kadar miRNA BART 7 juga dijumpai

mosikan pertumbuhan sel dan transformasi meningkat pada plasma KNF dan jaringan
KNF dengan target DIGE 1 dengan cara KNF di stadium akhir 20.
meningkatkan IGF-IR(Insulin like Growth
Factor Recepto) yang merupakan anti
KESIMPULAN
apoptosis dan akhirnya menyebabkan
keganasan. Jenis miR-BART lainnya adalah Menunjukkan bahwa EBV sangat
miR-BART 9 yang menargetkan E- chaderin diekspresikan dalam jaringan KNF dan miR-
dengan fungsi invasi sel dan proliferasi sel BART4 sangat diekspresikan dalam jaringan
melalui PTEN. PTEN aktifkan PI3k yang KNF yang positif EBV, menunjukkan
sebabkan proliferasi abnormal dan implikasi EBV dan miR-BART4 dalam
tumorigenesis18 berkembangnya penyakit KNF. Hasil lain
dalam penelitian tersebut menunjukkan
Peran lain miRNA BART adalah
bahwa miR-BART4 dapat berhubungan
dalam apoptosis sel. BART 1- 5p, 16, 17-
dengan pertumbuhan sel, invasi, migrasi,
5p menargetkan LMP 1 pada sel epitel
dan apoptosis sel KNF. Selain itu,
nasofaring. LMP 1 meningkat pada stadium
ditemukan bahwa EBV dapat mengatur
awal dan menurun pada stadium akhir
radiosensitivitas KNF oleh miR-BART4.
karsinoma. LMP 1 menurun melalui EBV-
Lebih lanjut, miR-BART4 mengatur
miR- BART 1- 5p, 16, 17- 5p menyebabkan
proliferasi, metastasis, dan radiosensitivitas
sel KNF resisten terhadap apoptosis.
sel KNF dengan menargetkan ekspresi
MiRNA BART lainnya yg berperan dalam
PTEN. Sehingga secara keseluruhan, hasil
apoptosis dapat berupa miRNA- BART
tersebut dapat mengidentifikasi peran baru
cluster 1, BART 5 dan miRNA BART 2019.
EBV dalam radiosensitivitas KNF, bukan
miRNA BART juga mempengaruhi
dari sudut pandang etiologis, tetapi dalam
metastase dan rekurensi KNF. miRNA
hal efek terapeutik.
BART 1 dan miRNA BART 7 menyebabkan
penurunan PTEN dan meningkatkan PI3k /
Akt. Ekpresi PTEN menurun pada stadium DAFTAR PUSTAKA
III- IV dan meningkat pada stadium I-II. [1]Chijioke, O. et al. (2013) „Innate immune

Jurnal Medika Sehat (JMS) Page 40 of 42

 Jurnal Medika Sehat (JMS)
Sekolah TingginKesehatan Sehat Medan (Stikes Sehat) Medan

responses against Epstein Barr virus other dietary exposures‟,

infection‟, Journal of Leukocyte
Biology, 94(6), pp. 1185–1190. doi:
10.1189/jlb.0313173.
[2]Chua, M. L. K. et al. (2016). Nasop-
haryngeal carcinoma‟, The Lancet,
387(10022), pp. 1012–1024. doi:
10.1016/S0140-6736(15)00055-0.
[3]Colevas, A. D. et al. (2018) „NCCN
Guidelines Insights: Head and Neck
Cancers, Version 1.2018‟, Journal of
the National Comprehensive Cancer
Network, 16(5), pp. 479–490. doi:
10.6004/jnccn.2018.0026.
International Journal of Cancer,
77(2), pp. 228–235. doi: 10.1002-
/(SICI)10970215(19980717)77:2<22
8::AID-IJC11>3.0.CO;2-7.
[7]Banerjee, S., Jha, H. C. and Robertson, E.
S. (2015). Regulation of the
metastasis suppressor Nm23-H1 by
tumor viruses‟, Naunyn- Schmie-
deberg‟s Archives of Pharmacology,
388(2), pp. 207–224. doi: 10.10-
07/s00210-014-1043-8.
[8]Cai, L. et al. (2015) „Epstein-Barr virus-
encoded microRNA BART1 induces

[4]Dai, W. et al. (2015). Comparative meth- tumour metastasis by regulating

ylome analysis in solid tumors PTEN-dependent pathways in

reveals aberrant methylation at nasopharyngeal carcinoma‟, Nature

chromosome 6p in nasopharyngeal Communications, 6. doi: 10.103-

carcinoma‟, Cancer Medicine, 4(7), 8/ncomms8353.

pp. 1079–1090. doi: 10.1002- [9]Chang ET, Ye w, Zeng YX and Adam

/cam4.451. HO. (2021). The evolving

Epidemiology of Nasopharingeal
[5]Dai, W. et al. (2016) „Genetic and epige-
Carcinoma. Systematical Review.
netic landscape of nasopharyngeal
Cancer Epidemiology, Biomarker
carcinoma‟, Chinese Clinical
and Prevention. April 13, 2021.
Oncology, 5(2), pp. 1–13. doi:
[10]Chua, M. L. K. et al. (2016)
10.21037-/cco-.2016.03.06.
„Nasopharyngeal carcinoma‟, The
[6]Armstrong, R. W. et al. (1998)
Lancet, 387(10022), pp. 1012–1024.
„Nasopharyngeal carcinoma in
doi: 10.1016/S0140-6736(15)00055-
Malaysian Chinese: Salted fish and

Jurnal Medika Sehat (JMS) Page 41 of 42

 Jurnal Medika Sehat (JMS)
Sekolah TingginKesehatan Sehat Medan (Stikes Sehat) Medan

0. [16]Tang, S.Q., Mao, Y.P., Xui, C., Guo, R.,

[11]Colevas, A. D. et al. (2018) „NCCN Tang, L.L., Sun, Y., and Ma.
Guidelines Insights: Head and Neck (2020). The evolution of the
Cancers, Version 1.2018‟, Journal of nasopharyngeal carcinoma staging
the National Comprehensive Cancer system over a 10-year period:
Network, 16(5), pp. 479–490. doi: implications for future revisions.
10.6004/jnccn.2018.0026. Original Article. Chinese Medical

[12]Dai, W. et al. (2015). Comparative Journal. Pp. 2044-2053.

methylome analysis in solid tumors [17]Tsang, C. M. et al. (2019) „Pathogenesis

reveals aberrant methylation at of nasopharyngeal carcinoma :
chromosome 6p in nasopharyngeal Histogenesis, epstein-barr virus
carcinoma‟, Cancer Medicine, 4(7), infection, and tumor microen-
pp. 1079–1090. doi: 10.1002- vironment‟, Nasopharyngeal
/cam4.451. Carcinoma: From Etiology to

[13]Dai, W. et al. (2016). Genetic and epig- Clinical Practice, pp. 45–64. doi:

enetic landscape of nas-opha- 10.1016/B978-0-12-814936-

ryngeal carcinoma‟, Chinese Clin- 2.00003-1.

ical Oncology, 5(2), pp. 1–13. doi: [18]Zhong, Li., Lv, S.H., Liu, G.Y. Liang
10.21037/-cco.2016.03.06. H., Xia, X.X and Xiang, Q. (2021).

[14]De Re, V. et al. (2020). Epstein-Barr Age dependent changes of gender

virus BART microRNAs in EBV- disparities in nasopharyngeal

associated Hodgkin lymphoma and carcinoma survival. Research

gastric cancer‟, Infectious Agents Article.BMC Cancer., 12:18

and Cancer, 15(1), pp. 1–9. doi: [19] Zhu, J. Y. et al. (2009) „Identification

10.1186/s13027-020-00307-6. of Novel Epstein-Barr Virus Micro-

RNA Genes from Nasopharyngeal
[15]Sinha, S. and Gajra, A. (2021) Nasop-
Carcinomas‟, Journal of Virology,
haryngeal Cancer. StatPearls.
83(7), pp. 3333–3341. doi:
Treasure Island (FL).
10.1128/JVI.01689-08

Jurnal Medika Sehat (JMS) Page 42 of 42