Asistensi Regulasi Pelaksanaan Uji BE sebagai

Dukungan BPOM dalam Peningkatan Kemandirian

BBO Produksi Lokal
Rusri Diyana, S.Si., Apt., M.Si
Koordinator Registrasi Obat Generik
Direktorat Registrasi Obat
Badan Pengawas Obat dan Makanan
Republik Indonesia

Bandung, 12 September 2022

Outline

02 03
01
UPDATE PEMIIHAN OBAT
PENDAHULUAN
REGULASI UJI BE KOMPARATOR

04 05 06
Perubahan (variasi)
PENGAJUAN setelah persetujuan PENUTUP
EVALUASI DOKUMEN NIE yang berpengaruh
LAPORAN UJI BE pada Bioekivalensi
 01

Pendahuluan
 Tugas Badan POM dalam Melaksanakan INPRES No. 6 Tahun 2016
tentang Percepatan Pengembangan Industri Farmasi dan Alat Kesehatan
Inpres No. 6 Tahun 2016 tentang Percepatan pengembangan industri farmasi dan alat kesehatan
Amanat 12 K/L

Mewujudkan kemandirian dan meningkatkan daya saing industri farmasi dan alat kesehatan
dalam negeri melalui peningkatan pengembangan industri farmasi dan alat kesehatan.

Upaya yang sudah dilakukan Badan POM dalam pengembangan

Industri Farmasi:
Kepala Badan POM – Peningkatan maturitas industri farmasi dalam menjamin mutu obat
yang diproduksi
– Simplifikasi proses registrasi dan sertifikasi CPOB melalui penerapan
1. Fasilitasi pengembangan inovasi berbasis teknologi informasi.
obat – Asistensi dan konsultasi teknis pemenuhan persyaratan mutu bahan
2. Dukung investasi
baku obat dan fasilitas pembuatan kepada calon industri bahan baku
melalui sertifikasi fas
produksi dan penilaian
obat sejak transfer skala laboratorium sampai eskalasi ke skala
obat produksi.
3. Mendorong kepatuhan – Bersinergi dengan lintas sektor dalam mendukung pengembangan
pelaku usaha dan bahan baku obat dalam negeri.
peningkatan daya saing
 TINGKAT KOMPONEN DALAM NEGERI (TKDN)
dan Pengadaan barang dan Jasa Pemerintah

• TKDN : komposisi nilai kandungan dari modal, tenaga kerja, bahan baku,penelitian
dan Pengembangan yang berasal dari dalam negeri yang digunakan pada proses
manufaktur, dan penyelesaian akhir suatu barang dan dilaksanakan di dalam
negeri.

• Kewajiban penggunaan produk dalam negeri :

TKDN + nilai Bobot Manfaat Perusahaan
(BMP) paling sedikit 4O%.

• 100 sertifikat TKDN telah diterbitkan untuk Industri Farmasi

(http://tkdn.kemenperin.go.id/search.php?where=perush&what=farmasi&hal=3)
 Kriteria Umum Penilaian Obat
(Penilaian berbasis Risiko)

PROSES EVALUASI

Pengajuan Dokumen
Berdasarkan:
Registrasi
Berdasarkan data mutu: • Data nonklinik
• Zat aktif • Data klinik
• Obat jadi
• Memenuhi cGMP MUTU KHASIAT
KEAMANAN
Izin Pembahasan Kriteria
Edar dengan Tim Ahli evaluasi

Harus:
Risk • Lengkap
• Objektif
Benefit INFORMASI • Jelas
PRODUK Untuk menjamin
penggunan obat yang
tepat, rasional dan
Pengambilan aman
Keputusan 6
 PENILAIAN MUTU OBAT
● Drug master file
Pengembangan Alasan pemilihan
● Sumber bahan Bahan Baku Farmasetik komposisi, konsituen
baku
dan penggunaan
● Rute sintesis
kemasan. Data ilmiah
● Spesifikasi
dibutuhkan untuk
● Metode analisa
menunjang penelitian
● Stabilitas

● Formula
● Spesifikasi
• In process control
● Zat tambahan
(IPC) ● Kemasan
• Validasi proses ● Dosing devices/delivery
• Validasi metode system
analisa Proses Produk ● Bioekivalensi (untuk obat

• Stabilitas obat jadi Produksi Obat sesuai ketentuan yang

dipersyaratkan)
 ekivalensi terapeutik
ekivalensi farmasetik

INTERCHANGEABLE
Pharmaceutical equivalent ≠ Therapeutic equivalent

Perbedaan
Perbedaan
Formula
Proses produksi

Perbedaan
sumber bahan Perbedaan
baku (zat aktif dan Tempat produksi
eksipien)

Hasil uji disolusi tidak selalu menggambarkan in vivo bioavailability

OBAT YANG MEMERLUKAN UJI EKIVALENSI IN VIVO
Obat non-oral & non-
- Pertimbangan keamanan/ NTI
- Critical use parenteral didesain Obat lepas lambat atau
- Permasalahan bioavailabilitas bekerja sistemik, termodifikasi bekerja
- Eksipien dan proses produksi transdermal,
mempengaruhi BE sistemik
suppositoria
Obat oral lepas cepat kerja
sistemik

Obat bukan larutan penggunaan

Obat kombinasi tetap non-sistemik & dimaksudkan
bekerja sistemik bekerja lokal
Yang paling sedikit salah 1 zat aktifnya
oral, nasal, okular, dermal, rektal,
memerlukan studi in vivo, harus melakukan
vaginal, dsb.
uji ekivalensi in vivo untuk setiap zat aktif
yang dikandung
 02

Update Regulasi Uji BE

 REGULASI UJI BE DI INDONESIA
PERATURAN BPOM NOMOR 11 TAHUN 2022
tentang Tata Laksana Uji Bioekivalensi Batang Tubuh I. Ketentuan Umum
7 Bab

II. Pelaksanaan

III. Masa Berlaku Persetujuan,

Lampiran6 Penyerahan, dan Evaluasi Laporan Uji BE
I. Pedoman Uji BE
Lampiran
IV. Pengawasan
II. Standar Sentra Uji BE

V. Sanksi
III. Kelengkapan Dokumen PPUB
VI. Ketentuan Peralihan
IV. Alur Permohonan PPUB

VII. Ketentuan Penutup

V. Informasi Pelaksanaan Uji BE

VI. Kelengkapan Dokumen Evaluasi

Laporan Hasil Uji BE
 PERATURAN BPOM NOMOR 11 TAHUN 2022 tentang
Tata Laksana Uji Bioekivalensi
 Uji Bioekivalensi ditujukan untuk
menjamin kesetaraan keamanan,
khasiat, dan mutu Obat Generik
dibandingkan dengan Obat
Komparator.
 Uji BE a.dilaksanakan di Sentra Uji
Bioekivalensi; b.mendapatkan
persetujuan dari Kepala Badan; dan
c. memenuhi standar CUKB dan
Cara Berlaboratorium yang Baik
sesuai dengan ketentuan peraturan
perundang-undangan
 Obat Generik tertentu dapat
dipersyaratkan Uji Bioekivalensi
dan/atau Uji Disolusi Terbanding
berdasarkan hasil kajian BPOM.
Kajian dilakukan mengacu pada
Pedoman Uji BE
Pelaksanaan Uji BE
Sentra Uji Bioekivalensi harus
memenuhi ketentuan: a. CUKB; b.
Pengawasan
Cara Berlaboratorium yang Baik;
dan c. Standar Sentra Uji Pelaksanaan Uji BE :
Bioekivalensi. Inspeksi Uji BE
Pemenuhan ketentuan CUKB dan Untuk memastikan
CBLB berdasarkan surat
pengakuan yang diterbitkan oleh
pelaksanaan Uji BE
BPOM atau dokumen lain yang sesuai Standar CUKB
setara dari otoritas negara dan CBLB
setempat. Atau ketentuan
perundang-undangan yang
berlaku.
Sentra Uji BE Pengawasan
 REGULASI UJI BE DI INDONESIA

Keputusan Kepala Badan POM NOMOR 65 TAHUN

2022 tentang Daftar Obat Generik Tertentu Wajib Uji Obat generik tertentu wajib uji BE
Bioekivalensi ditetapkan berdasarkan kajian BPOM
dengan memperhatikan Pedoman Uji BE

200 molekul zat aktif

16 kelas terapi

Obat dengan bentuk sediaan lepas

termodifikasi (Modified release)

Obat generik tertentu yang dalam proses

registrasi, registrasi baru OG, registrasi
ulang  Grace periode pelaksanaan Uji BE 2
tahun sejak keputusan ditetapkan, dengan
dipersyaratkan UDT
 Kelengkapan Dokumen Evaluasi Laporan Uji BE
(Lampiran VI PerBPOM 11/202)
CoA Baku
pembanding/ RS
Laporan Hasil Uji (yang digunakan pada PPUB (untuk uji CoA zat aktif
Protokol Uji BE
BE VMB dan pada saat BE di Indonesia) obat uji BE
analisis sampel
subyek)

Pernyataan kesamaan Status pengawasan

Laporan Validasi regulatory/ akreditasi
mutu beserta matrik Persetujuan
Metode Bioanalisis laboratorium atau
sandingan sumber Komisi Etik CoA obat uji BE
beserta raw data hasil inspeksi aspek
bahan baku, formula,
dan kromatogram GCP dan GLP
proses produksi dan
kontrol selama proses
produksi, spesfifikasi Laporan UDT
Laporan Hasil Analisa
peralatan, kondisi • Obat Uji BE biobatch terhadap obat
(termasuk Dokumen CRF
lingkungan, dan jenis komparator yang digunakan dalam uji BE
kromatogram hasil dari subyek
kemasan antara obat • Obat yang didaftarkan (current batch)
uji BE dan obat yang terhadap obat yang digunakan dalam uji
penetapan kadar obat yang mengikuti
dalam plasma subyek, uji bioekivalensi
akan didaftarkan BE (jika berbeda batch)
minimal 20% dari
• Komparator uji BE terhadap komparator
jumlah subyek
yang terdaftar di Indonesia (jika berbeda
mencakup subyek
site produksi)
pertama dan terakhir)
• UDT antar kekuatan
 03

Pemilihan Obat
Komparator
 PEMILIHAN OBAT KOMPARATOR
01 02
Jika obat inovator butir 01 tidak tersedia, maka
Obat inovator yang memiliki NIE dapat menggunakan obat inovator yang beredar di
luar negeri. Jika terdapat perbedaan site produksi
di Indonesia antara kedua obat inovator dilakukan UDT antara
kedua obat inovator.

03
Jika butir 1 dan 2 tidak tersedia (obat innovator tidak dapat teridentifikasi lagi), maka ditetapkan berdasarkan
prioritas:
a. obat yang terdaftar di negara ICH dan asosiasinya.
b. Obat generik yang telah terbukti bioekivalen terhadap obat inovator dengan hasil mendekati obat innovator*
c. Obat komparator yang masuk dalam daftar prakualifikasi WHO.

*obat generik yang telah dilakukan BE dengan hasil memenuhi kriteria BE bisa
dijadikan untuk komparator uji BE jika obat inovator sudah tidak ditemukan/
pionas.pom.go.id tidak teridentifikasi di negara manapun dan penetapan obat komparator
tersebut juga berdasarkan kajian di Direktorat Registrasi Obat.
Buku Saku Pencarian Obat Komparator

BAB I PENDAHULUAN
BAB II DEFINISI DAN KRITERIA PEMILIHAN
BAB III CARA PENELUSURAN OBAT
KOMPARATOR
BAB IV CONTOH OBAT KOMPARATOR
BERDASARKAN PENELUSURAN DI
NEGARA LAIN
BAB V KESIMPULAN
 PERSYARATAN OBAT KOMPARATOR
DARI LUAR NEGERI

01 02 03

Diperoleh dari agen atau Memenuhi ketentuan

distributor yang SAS (Special Access
importasi (imported
memenuhi ketentuan Scheme)
liason)
dan dari jalur distribusi
resmi
 BM CLINICAL BV, PCI Pharma LINK HEALTHCARE
Netherlands Services, United SINGAPORE PTE.
Kingdom LTD.

ESSENTIALS ACETO GmbH, Durbin PLC, United

PHARMACY, Jerman Kingdom
DISTRIBUTOR Singapore

OBAT LUAR CUBIX

NEGERI Anspec Pty. Ltd.,
Australia
PHARMACEUTICALS
LTD., United
Healol
Pharmaceutical
Kingdom Sdn. Bhd. Malaysia

WEP Clinical, FARMACIE Clinigen Inc., USA

United Kingdom PETRONE S.R.L.,
Italia
 04

Pengajuan Evaluasi
Dokumen Laporan Uji BE
 Ketentuan dalam Pelaksanaan Uji BE

Obat uji BE dan obat yang Hasil Validasi Metode

didaftarkan harus Bioanalisis untuk
memiliki kesamaan mutu seluruh parameter
 Sentra uji BE memenuhi meliputi sumber bahan
standar GCP dan GLP
VMB memenuhi
baku, formula, proses Hasil uji BE memenuhi
(pengakuan BPOM dan produksi dan kontrol
ketentuan dan disertai
akreditasi KAN selama proses produksi,
kriteria penerimaan BE data dukung berupa
ISO:17025) spesfifikasi peralatan, (GMR dan 90% CI untuk kromatogram dan raw
 Metodologi Uji BE kondisi lingkungan, dan AUC dan Cmax 80- data lengkap serta
mengacu pada pedoman jenis kemasan 125%), termasuk kriteria dapat ditelusur
uji BE BPOM atau
khusus untuk obat
pedoman yang berlaku
secara internasional indeks terapi sempit
 Obat komparator sesuai
persyaratan
02 (90-111,11%) 04

01 03
 REGISTRASI OBAT GENERIK PERLU BE
PENGAJUAN
REGISTRASI
PPUB Terdiri dari :
Khusus untuk - Dokumen Mutu
pelaksanaan uji BE di - Dokumen Uji BE
Indonesia disubmit bersamaan
NIE

. Melampirkan
PPUB
PRA REGISTRASI
Pengajuan Evaluasi Dokumen Laporan Uji Bioekivalensi
Melalui new-aero.pom.go.id Pendaftar masuk dari menu
Daftar Pengajuan>Pra
Registrasi>Disetujui.
Lakukan drafting dokumen
Masuk ke draft registrasi, registrasi
masukkan nomor ID
PPUB untuk produk lokal
atau isi 0 untuk produk
impor. Produk impor: isi bagian A
(Informasi Protokol), B
(Pelaksanaan), C (Subjek), D
(Metodologi), E (Hasil &
Produk local: bagian A (Informasi
Pembahasan), F (Uji Disolusi
Protokol) akan terisi secara otomatis
Terbanding) dan G
dan dapat melanjutkan pengisian
(Dokumen).
bagian B, C, dst.

Panduan lengkap dapat dilihat pada Manual Book BE

 Manual Book Laporan Uji Bioekivalensi

New-aero.pom.go.id>Informasi>Manual Book BE

25
 05

Perubahan (variasi) setelah

persetujuan NIE yang berpengaruh
pada Bioekivalensi
Beberapa perubahan/variasi yang
dilakukan pada suatu produk obat yang
dipersyaratkan BE dan telah mendapat
izin edar (post approval changes), dapat
mempengaruhi bioekivalensi seperti :
- Perubahan source zat aktif
- Perubahan tempat/fasilitas
produksi
- Perubahan formula zat tambahan
(kuantitatif dan kualitatif)
- Perubahan proses produksi
 ASEAN Guidelines for The Conduct of Bioavailability and
Bioequivalence Studies-Question and Answers (Q&A) (Version 4)

perubahan sumber zat aktif tidak diperlukan uji BE ulang, jika

perubahan sumber zat aktif memenuhi persyaratan berikut:
Perubahan
Source Zat
Aktif
• BBO awal discontinued bukan karena konsen quality atau
(cont.) pelanggaran ketentuan
• BBO sumber baru memiliki spesifikasi yang sama dengan
BBO awal termasuk distribusi ukuran partikel, bentuk
polimorfisme, tidak ada perubahan dalam proses sintesis
BBO dan profil impurities
• Data uji disolusi terbanding dengan hasil memenuhi
ketentuan similaritas pada 3 media pH (1,2; 4,5 dan 6,8).
 Perubahan tempat produksi secara prinsip tidak perlu
dilakukan uji bioekivalensi ulang dengan ketentuan
memenuhi persyaratan sebagai berikut:

site produksi baru memiliki

memiliki source zat
peralatan, SOP, kondisi
aktif, formula, proses lingkungan dan kontrol yang
Perubahan produksi yang sama sama dengan site produksi
Tempat/ yang disetujui sebelumnya

Fasilitas
Produksi tidak ada perubahan pada
manufacturing batch records
kecuali untuk informasi
administratif dan lokasi.
Konsistensi mutu
dibuktikan dengan hasil uji
disolusi terbanding.

Hal ini mengacu pada SUPAC IR dan SUPAC MR : Guidance

for Industry
Perubahan
Formula Ketentuan perlu atau tidaknya uji BE ulang pada
perubahan formula diambil berdasarkan level
(Zat perubahan yang dilakukan yang mengacu pada
Tambahan) SUPAC IR dan SUPAC MR : Guidance for Industry.
 Ketentuan perlu atau tidaknya uji BE ulang pada
Perubahan perubahan proses produksi berdasarkan level
Proses perubahan yang dilakukan yang mengacu pada
SUPAC IR dan SUPAC MR : Guidance for Industry
Produksi serta in vitro in vivo correlation obat tersebut.
 06

Penutup
PENUTUP