PELAKSANAAN

UJI BIOEKIVALENSI

Rustamaji
 OUTLINE

PENDAHULUAN

REGULASI UJI BE INDONESIA

PELAKSANAAN UJI BIOEKIVALENSI

PENDAHULUAN

Pemerintah berkewajiban menjamin obat yang beredar memenuhi

standar efikasi, keamanan dan mutu yang dibutuhkan.

Obat yang beredar di Indonesia :

- Inovator
- Generik (bermerek dan generik berlogo) yang memerlukan bukti hasil
uji bioekivalensi atau hasil uji disolusi terbanding

Dalam rangka Harmonisasi ASEAN bidang Uji BE, Regulasi terkait

Pelaksanaan uji BE harus disesuaikan dengan Standar Teknis yang
telah disepakati di ASEAN.
Jenis Obat
Obat Baru
• obat dengan zat aktif baru, belum pernah
• zat tambahan baru, disetujui di
• bentuk sediaan/rute pemberian baru, Indonesia
• kekuatan baru, atau
• kombinasi baru

Produk Biologi
• Vaksin, imunosera, antigen, hormon, enzim, produk darah dan produk
hasil fermentasi lainnya (termasuk antibodi monoklonal dan produk yang
berasal dari teknologi rekombinan DNA)

Obat Copy/Generic
• obat yang mengandung zat aktif dengan komposisi, kekuatan, bentuk
sediaan, rute pemberian , indikasi dan posologi sama dengan obat yang
sudah terdaftar.
• Ekivalen farmasetik dan terapetik
TahapPengembangan Obat
Copy / Generik
Pemantapan:
• Pengembangan
produk / trial formula BPOM
 sertifikasi obat
• Validasi proses
• Validasi / verifikasi
Proses
MA
• Uji Ekivalensi
Pemantauan: Registrasi &
Pemilihan zat aktif, • IPC Evaluasi
zat tambahan, & • Stabilitas obat
bahan kemasan yg • Pemenuhan cGMP
berkualitas (Konsistensi Bets)

Perubahan
spesifikasi
produk,
formula, proses IZIN
produksi, dll. EDAR
/
PERSETUJUAN
PERUBAHAN
PMS
Penggunaan
MESO
 KEBUTUHAN JAMINAN EKIVALENSI
(INTERCHANGEABLE)

Ekivalensi farmasetik,
ekivalensi terapeutik

Obat Obat
Copy Inovator
( in vivo /in vitro)

Jaminan khasiat, keamanan

dan mutu obat
Proses pengembangan
obat copy

Ide/ Pemilihan UD/UDT, 6 bln data Evaluasi

Product Protokol BE stabilitas Dokumen

4-6 1-2 2–3 6–9 8 – 12 Persetuj

Start Pra-reg Registrasi
bulan bulan bulan bulan bulan uan

Pengembangan Scale up Stabilitas

Produk Uji BE
batches min 12 bln
 HAL YANG HARUS DIPERHATIKAN SEBELUM UJI BE

Pastikan formula obat yang akan diuji BE sama dengan obat yang telah dibuktikan uji
disolusi terbandingnya sudah sangat cepat/similar dengan obat inovator

Pastikan batch size obat Uji dan jumlah obat komparator cukup untuk menyisakan
obat setelah uji BE dilakukan untuk antisipasi hal-hal dalam Uji BE

Metodologi dalam Protokol Uji BE sesuai dengan Pedoman/Standar yang berlaku

Pastikan ED obat uji untuk mengantisipasi waktu pelaksanaan Uji BE

Jenis Studi : Farmakokinetik atau Farmakodinamik

Pastikan Laboratorium Uji BE melakukan validasi metoda bioanalitik dengan

parameter validasi yang lengkap (spesifisitas, akurasi, presisi, recovery, linearitas,
stabilitas dan LoQ memadai)

Lakukan Audit terhadap quality system dari Lab Uji BE

8
Regulasi Uji
Bioekivalen

Revisi
Pedoman Uji
Pedoman BE sejalan
Metodologi dengan
Spesifik Zat ASEAN GL
Tanya Jawab Aktif, 2011
Pedoman Uji dan regulasi
BE Jilid II internasional
Tanya 2011
Jawab Diskusi
Pedoman Uji terakhir tgl 4
BE Jilid I 4 Desember
Pedoman Uji 2009 2015
Bioekivalensi
2004
 REGULASI UJI BE DI INDONESIA (1)
Pedoman Uji Bioekivalensi (Peraturan Kepala Badan POM RI No.
HK.00.05.3.1818 tanggal 29 Maret 2005)
• ASEAN Guideline For the the Conduct of BABE Studies 2004
• Kriteria Obat Uji Bioekivalensi:
• Obat yang memerlukan Uji Ekivalensi In Vivo
• Obat yang memerlukan Uji Ekivalensi Uji Invitro (UDT)
• Obat yang tidak memerlukan Uji BE
• Desain & Pelaksanaan Uji BE
• Pelaporan Hasil Uji BE = Format Laporan harus sesuai dengan Format
ASEAN BE Study Report
 UJI EKIVALENSI
• Dapat berupa studi bioekivalensi
farmakokinetik, studi farmakodinamik
Uji Ekivalensi komparatif atau uji klinik komparatif
In vivo • Diperlukan jika ada risiko bahwa
perbedaan bioavailabilitas dapat
menyebabkan inekivalensi terapi

• Ekivalensi farmasetik
Uji Ekivalensi • Uji disolusi yang
In vitro dibandingkan dengan obat
inovator
 Obat yang Memerlukan Uji Ekivalensi
in vivo

1. Obat oral lepas cepat yang bekerja sistemik dengan satu

atau lebih kriteria berikut:
•untuk kondisi serius
•batas keamanan /indeks terapi sempit
•ada masalah BA
•absorpsi bervariasi
•farmakokinetik nonlinear
•eliminasi presistemik yang tinggi
•Sifat fisiko kimia: sukar larut dalam air,permeabilitas
rendah, tidak stabil, dll
•eksipien dan proses produksi mempengaruhi BE 12
 Lanjutan…

2. Obat non-oral & non-parenteral yang bekerja

sistemik
- transdermal
- supositoria
- dll
3. Obat lepas lambat yang bekerja sistemik
4. Obat kombinasi tetap yang bekerja sistemik,
dengan salah satu zat aktifnya memerlukan uji in
vivo.
5. Bukan larutan yang bekerja lokal : diperlukan studi
klinik atau farmakodinamik komparatif.

13
Obat yang cukup dilakukan Uji Ekivalensi in vitro
(Uji disolusi terbanding)

Obat yang tidak memerlukan studi in vivo (tidak

termasuk kriteria untuk uji ekivalensi in vivo)

Produk obat copy yang hanya berbeda kekuatan  uji

disolusi terbanding dapat diterima untuk kekuatan yang
lebih rendah

Berdasarkan sistem klasifikasi biofarmaseutik

(Biopharmaceutic Classification System=BCS) dari zat
aktif, karakteristik disolusi, serta profil disolusi produk 14
obat.
 REVISI PEDOMAN UJI BE
Sejalan dengan Revisi ASEAN Guideline For the the
Conduct of BABE Studies yang mengadopsi dari EMA
GL 2010

Persyaratan Uji BE dalam revisi Pedoman Uji BE sesuai ASEAN GL :

• Pemilihan obat komparator

• Studi 2 Tahap
• Enantiomer
• Replicate Design untuk obat Highly Variable Drugs
• Incurred Sample Reanalysis
• UDT sebagai penunjang Uji BE
• Format Laporan Uji bioekivalensi, sesuai ASEAN BE Study Reporting
Format
 REGULASI UJI BE DI INDONESIA (2)

Tata Laksana Uji Bioekivalensi (Peraturan Kepala Badan POM RI

No. HK.00.05.1.3682 tanggal 18 Juli 2005)

• Lab uji BE minimal harus diakui BPOM atau sertifikat akreditasi untuk
pemenuhan ISO/IEC 17025: 2005/2008
• Pelaksanaan uji BE harus disetujui oleh komisi etik dan BPOM (PPUB)
• Wajib mempunyai peneliti utama dan penanggung jawab medis
• Pelaksanaan Uji BE harus sesuai dengan prinsip GCP dan GLP
• Kejadian serius yang tidak diinginkan : peneliti  sponsor/pemegang NIE 
melaporkan ke komisi etik dan Badan POM
• Inspeksi Lab BE: untuk memastikan pelaksanaan Uji BE sesuai aspek GCP dan
GLP. Pemeriksaan fasilitas, dokumen, rekaman dan sumber lain yang terkait
dengan pelaksanaan Uji BE oleh BPOM
 Alur Persetujuan Protokol Uji Bioekivalen (PPUB) di
BPOM

Industri Farmasi

Dokumen Uji BE

Kajian dengan Tim

Expert BA/BE
Terkait Metodologi
Uji BE
Badan POM
• Ijin pemasukan obat impor
(jika diperlukan)

Evaluasi Metodologi

Persetujuan Protokol Uji BE

 REGULASI UJI BE DI INDONESIA (3)
Obat Wajib Uji Ekivalensi (Peraturan Kepala Badan POM
RI No. HK.03.1.23.12.11.10217 tanggal 30 Desember
2011)
• Obat Copy wajib dilakukan Uji Ekivalensi.
• Uji Ekivalensi terdiri atas: Uji Bioekivalensi atau Uji
Disolusi Terbanding.
• Terhadap Obat Copy pertama dapat dipersyaratkan
untuk wajib dilakukan Uji Bioekivalensi berdasarkan
hasil pengkajian.
 Obat Wajib Uji Ekivalensi (Peraturan Kepala Badan
POM RI No. HK.03.1.23.12.11.10217 tanggal 30
Desember 2011)
• Uji Ekivalensi terhadap Obat Copy dilaksanakan sebagai
persyaratan dalam:
a. Registrasi Baru; dan
b. Registrasi Ulang.
• Ketentuan Pemilihan Obat Komparator
• Daftar Obat Uji BE (10 kelas terapi, 88 obat, 1 bentuk
sediaan modified release, bersifat dinamis bisa bertambah
melalui pengkajian obat dalam prareg/permintaan IF)
Obat Wajib Uji Ekivalensi (Peraturan Kepala Badan POM RI No.
HK.03.1.23.12.11.10217 tanggal 30 Desember 2011)

KETENTUAN PERALIHAN

Obat Copy yang masih dalam proses registrasi, Obat Copy

yang didaftarkan sebagai Registrasi Baru, dan Obat Copy
yang didaftarkan sebagai Registrasi Ulang yang wajib Uji
Bioekivalensi sampai dengan 2 (dua) tahun sejak Peraturan
ini berlaku, dapat dilakukan Uji Disolusi Terbanding dengan
komitmen dan wajib menyerahkan laporan hasil Uji
Bioekivalensi paling lambat 3 (tiga) tahun sejak Peraturan
ini berlaku.
HARMONISASI ASEAN
BIDANG BA/BE
 ASEAN Harmonisasi bidang BE
• Ruang lingkup ASEAN MRA on BE Studi: Saling menerima
Laporan Hasil Uji BE untuk dievaluasi oleh ASEAN Member
States
• Laporan Hasil Uji BE dapat diterima jika Uji BE dilaksanakan di
lab Uji BE yang telah di recognize oleh AMS dan masuk dalam
listed BE Center ASEAN
• Pelaksanaan Uji BE harus sesuai dengan ASEAN GL dan
ketentuan terkait serta memenuhi ketentuan GCP dan GLP
• Capacity Building Lab BE dan IF terkait Ketentuan Uji BE
• Capacity Building Regulator untuk perkuatan regulasi dan
pemantapan Fungsi Laboratorium Uji BE
 Harmonisasi Ketentuan Uji BE ASEAN

• Definition of ASEAN comparator product and

criteria for selection of ASEAN comparator product
(accordance with WHO TRS 937 2006, Annex 7)
• Content and format of BE study report,
• Standards on the clinical and bioanalytical aspects
of BE study (ICH GCP E6 GL and applicable GLP
principles))
• Criteria and Checklist for Inspection of BE Study.
ASEAN Guideline on
The Conduct of BA/BE Studies

• 4th draft revised GL - menunggu konsensus

AMS untuk diendorsed pada PPWG
• Adapted from "Note for Guidance on the
Investigation of Bioavailability and
Bioequivalence" (The European Agency for the
Evaluation of Medicinal Products, London, 2010)
• 5 versions of Question and Answer (Q&A) of the
Guidelines adopted:-
• Version 1 → 15th Meeting, 2008
• Version 2 → 16th Meeting, 2009
• Version 3 → 17th Meeting, 2010
• Version 4 → 18th Meeting, 2011
• Version 5 → 19th Meeting, 2012
 Kebijakan Pelaksanaan Uji BE di Indonesia sejalan dengan
Harmonisasi ASEAN Bidang BA/BE (1)
NO ASEAN
1 ASEAN Guideline for The
Conduct of Bioavailibility and
Bioequivalence Studies
2 ASEAN SOP & Checklist on BE
Study Inspection
3 Q& A on BA/BE GL
4 ASEAN Bioequivalence Study
Reporting Format
INDONESIA
 Pedoman Uji Bioekivalensi 2005 , revisi sesuai
revisi ASEAN GL –adopsi EMA GL 2010
 Daftar Obat Wajib Uji BE :
 Kajian berdasarkan kriteria obat yang
memerlukan Uji Ekivalensi In-vivo:
 88 zat aktif dan sedian Modified Release
Tablet
 SK Tata Laksana Uji BE Tahun 2005
Lab Uji BE harus terakreditasi sesuai ISO 17025
dan atau Mendapat Pengakuan dari BPOM
 Penyusunan Standar Laboratorium Uji BE
(finalisasi)
 Penyusunan Checklist Inspeksi Uji BE sesuai
ASEAN Inspection Checklist (finalisasi)
 Buku Tanya Jawab Pedoman Uji BE (2009 dan
2011)
 Laporan Hasil Uji BE sesuai dengan format
ASEAN
 Kebijakan Pelaksanaan Uji BE di Indonesia sejalan dengan
Harmonisasi ASEAN Bidang BA/BE (1)

Selection of ASEAN Comparator Peraturan Kepala BPOM Nomor

Product
(1) Innovator product.
Multiple manufacturing sites of the
same innovator registered in the
country are acceptable.
(2) If the innovator used as comparator (2) Dalam
is not registered in the country,
justification is required from the
generic company to prove its
interchangeability with the registered
innovator (in vitro or in vivo).
HK.03.1.23.12.11.10217 TAHUN 2011
(1) Obat Komparator yang digunakan
dalam Uji Ekivalensi harus obat
inovator yang memiliki Izin Edar di
Indonesia.
hal obat inovator
sebagaimana dimaksud pada ayat
(1) berasal dari tempat produksi yang
berbeda dengan tempat produksi
obat inovator yang terdaftar di
Indonesia, maka harus dilakukan Uji
Disolusi Terbanding untuk
membuktikan ekivalensi kedua obat
inovator.
 Kebijakan Pelaksanaan Uji BE di Indonesia sejalan dengan
Harmonisasi ASEAN Bidang BA/BE (1)
Selection of ASEAN Comparator Product
(3) If innovator product cannot be identified, (3) Jika Obat Komparator sebagaimana
it was proposed that the choice of
comparator must be made carefully and
be comprehensively justified by the
applicant.
The selection criteria of a comparator in
order of preference are:
- Approval in ICH and associated
countries
- Pre-qualified by WHO
Additionally, a well selected comparator
must conform to compendial quality
standards, if applicable.
Peraturan Kepala BPOM Nomor
HK.03.1.23.12.11.10217 TAHUN 2011
dimaksud pada ayat (1) tidak tersedia,
maka dapat dipilih dengan urutan
prioritas sebagai berikut:
a. Obat yang telah terdaftar di negara
yang tergabung dalam International
Conference on Harmonization (ICH) dan
negara asosiasinya (associated
countries);
b. Obat Copy yang telah terbukti
bioekivalen terhadap obat inovator
dengan hasil paling mendekati obat
inovator; atau
c. Obat yang termasuk dalam daftar
prakualifikasi World Health Organization
(WHO).
 PROTOKOL UJI BIOEKIVALENSI

♦ „A document that describes the

objective(s), design, methodology,
statistical consideration and organisation of
a trial. It usually gives the background and
rationale of the trial …“
Ref.: ICH GCP Guidance
 Protokol Uji BE/Laporan UJI BE

INFORMASI UMUM
♦ JUDUL
♦ Nomor Protokol
♦ Versi/tanggal
♦ Identitas Sponsor
♦ Nama, alamat, telefon, email
♦ Personel Uji
 Tanggung jawab personel
 Protokol Uji BE/Laporan UJI BE

Informasi umum

♦ Peneliti
♦ Daftar peneliti, Dokter penanggung jawab
♦ Lab lain yang terlibat

 Dijelaskan tanggung Jawab masing-masing

 Protokol Uji BE/Laporan UJI BE

Definisi dan tanggung jawab

 Menjelaskan tanggung jawab personel

 Tahap Uji Klinik Pengambilan cuplikan darah

 Tahap Pdenetapan Kadar di Lab
 Analisis Statistik dan penyusunan laporan
 Pengarsipan semua dokumen terkait
 Design

• Randomized controlled double-blind cross-over design

Parallel Cross-over

A B
R

B A
 Penetapan waktu pengambilan
cuplikan darah
• Sebanyak 16 cuplikan yang mencakup waktu
absorbsi, kadar puncak, dan masa
pembersihan
 Kriteria subyek

♦ Ciri-ciri subyek; perokok ?, vegetarian,

EU: healthy, BMI; FDA: both sexes, > 18y;
WHO/ASEN: 18-55y)
♦ Pemeriksaan untuk memastikan
kesehatan(EKG, lab kimia darah, tekanan
darah…)
♦ Jumlah subyek tergantung jenis obatdan
hasil statistik (minimal 12)
 JUMLAH SUBYEK

Berdasarkan hasil perhitungan statistik

 Diperlukan data uji statistik intra-individual variability
yang diketehui dari pengujian sebelumnya atau
dihitung setelah uji selesai

“low” variability: ~ 12 – 20 subyek

“high” variability: ~ 24 – 26 (plus) subyek

• WHO Technical Report Series, No. 937, Annex 7

• Eur J Drug Metab Pharmacokinet 30 (2005) 41;
• J Biopharm Stat 13 (2003) 529;
• Stat Med 18 (1999) 93 )
 Standarisasi pelaksanaan Pengujian

 Makanan selama di tempat

Waktu pemberian obat (puasa atau bersama

makanan)

Jumlah makanan

Ketertelusuran pencatatan
 Standarisasi pelaksanaan Pengujian
dan Peran Tenaga Pendukung
 Kondisi Puasa

 Puasa 10 jam sebelum pemberian obat

 Makanan ~10 jam sebelum pemberian obat
 Tidak makan miunum 2 jam sebelum pemberian
obat
 Obat diminum dengan 200ml air
 Makanan dapat diberikan setelah 2- 4 jam
pemberian obat (jumlah dan jenisnya sebanding
untuk 2 periode penelitian)
 Pengambilan cuplikan darah

Peralataan untuk pengambilan cuplikan

darah
Pertimbangan pemilihan
Volume
Anti koagulan
Sentrifugasi
Pengambilan serum/plasma
labeling
Penyimpanan
Transportasi
Hasil Uji biavalilabilitas
 Gambar hasil uji bioekivalensi
perbandingan inovator vs generiknya
 Parameter yang di uji

Dalam protokol harus disebut

 Metode perhitungan parameter

 AUC, Cmax dan Tmax

 Pharmacokinetics:
drug concentrations in plasma over time

Plasma drug concentration

100
Cmax Minimum Toxic Concentration

Kel and T1/2

10
AUC

Minimum Effective Concentration

Tlag Tmax

1 Time
10

12

14

16

18

20

22

24
0

8
 Data Keamanan Obat

 Definisi

 Jika ada efek yang serius (memerlukan tindaakaan

medis, perlu dirawat di rumah sakit,...)
 Peran Tenaga Administrasi Dan
Laboran Dalam uji BE
• Regulasi uji BE mengikuti pola ISO “ catat
yang dikerjakan dan kerjakan apa yang
tertulis”
• Segala sesuatu terkait uji BE harus tercatat
dan dapat ditelusuri kebenarannya
 Peran Tenaga adminsitratif
• Dokumentasi arsip
– Terkait sponsor
– Terkait komisi Etik dan BPOM
– Terkait rekruitmen subyek
– Skrining subyek
– Pelaksanaan Uji klinik pengambilan cuplikan
darah
– Penetapan kadar
– Uji statistik
– Laporan
 Peran laboran
• Pra uji
– Validasi metode
• Selama uji klinik dan penetapan kadar
– Pelaksanaan uji
– Pencatatan kegiatan dan hasilnya dalam log book
– Uji statistik
 Peran Peneliti
• Merancang uji
• Mengembangankan protokol
• Melaksanakan uji
• Melaporkan hasil uji
Terima Kasih