Victor W.
Rodwell, PhD
PERANAN BIOMEDIS
Biosintesis purin dan pirimidin diatur dan dikoordinasikan
dengan ketat oleh mekanisme umpan-balik yang menjamin
agar waktu dan .iumlah produksi kedua zat tersebut selalu
sesuai dengan kebutuhan fisiologis yang bervariasi. Penyakit
genetik metabolisme purin mencakup gout, sindrom Lesch-
Nyhan, defisiensi adenosin deaminase, dan defisiensi purin
nukleosida fosforilase. Sebaliknya, selain asiduria orotat,
hanya sedikit kelainan katabolisme pirimidin yang secara
klinis bermakna.
PURIN & PIRIMIDIN TIDAK ESENSIAL
SECARA DIETETIK
Jaringan tubuh dapat menyintesis purin dan pirimidin
dari zat-zat antara amfibolik. Aam nukleat dan nukleotida
yang dimakan yang karenanya bersifat nonesensiai secara
dietetik diuraikan di saluran cerna menjadi mononukleotida
sehingga dapat diserap atau diubah menjadi basa purin dan
pirimidin. Basa purin kemudian dioksidasi menjadi asam
urat, yang dapat diabsorbsi atau diubah menjadi basa purin
atau pirimidin. Basa purin lalu dioksidasi menjadi asam urat
yang akan diabsorbsi maupun diekskresikan dalam urine.
Jika hanya sedikit atau tidak ada purin/pirimidin dalam
makanan untuk dijadikan asam nukleat jaringan, senyawa
yang disuntikkan dapat digunakan untuk membentuk
asam nukleat. Oleh karena itu, penggabungan [3H]timidin
(senyawa yang disuntikkan) menjadi DNA ini dapat
digunakan untuk mengukur laju sintesis DNA.
BIOSINTESIS NUKTEOTIDA PURIN
Nukleotida purin dan pirimidin disintesis in vivo dengan
kecepatan yang konsisten dengan kebutuhan fisiologis'
Mekanisme intrasel mendeteksi dan meregulasi besarnya
jumlah kompartemen nukleotida trifosfat (NTP), yang
meningkat selama masa pertumbuhan atau regenerasi
3rr
jaringan ketika sel-sel membelah dengan cepat. Penelitian-
penelitian awal mengenai biosintesis nukleotida mula-
mula menggunakan burung dan kemudian Escherichia coli'
Prekursor isotopik yang diberikan sebagai makanan bagi
burung dara terbukti sebagai sumber dari setiap atom pada
suatu basa purin (Gambar 33-1) dan memicu dilakukannya
penelitian mengenai zat-zat antata dalam biosintesis purin.
Ada tiga proses yang berperan dalam biosintesis
nukleotida purin. Ketiga proses tersebut, diurutkan mulai
dari yang paling penting, yaitu: (1) sintesis dari zat antara
amfibolik (sintesis de novo), (2) fosforibosilasi purin, dan (3)
Fosforilasi nuldeosida purin.
rNosrN MoNoFoSFAT (lMPl DlslNTESls
DARI ZAT ANTARA AMFIBOTIK
Gambar 33-2 memperlihatkan zat-zat dan 1 1 reaksi
^ntar^
yang dikatalisis oleh enzim yang mengubah cr-D-ribosa 5
fosfat menjadi inosin monofosfat (IMP). Cabang-cabang
terpisah kemudian menghasilkan AMP dan GMP (Gambar
33-3). Pemindahan fosforil selanjutnya dari ATP mengubah
AMP dan GMP menjadi ADP dan GDP Perubahan GDP
menjadi GTP melibatkan pemindahan fosforil kedua dari
AIP, sementara perubahan ADP menjadi AIP tercapai
terutama melalui fosforilasi oksidatif (lihat Bab 13).
Kqtolis Muhifungsionol lkut Serto dqlom
Biosintesis Nukleorido Purin
Pada prokariot, setiap reaksi di Gambar 33-2 dikatalisis
oleh polipeptida yang berlainan. Sebaliknya, pada eukariot,
enzi.m-enzimnya adalah polipeptida yang mempunyai
aktivitas katalitik multipel dan tempat-tempat katalitiknya
saling berdekatan sehingga zat-zat antara mudah disalurkan di
antara tempat-tempat tersebut. Tiga enzim multifungsional
yang berbeda mengatalisis reaksi @, @, dan @, reaksi O dan
@, serta reaksi @ dan @ pada Gambar 33-2.
312 / BAGIAN lV:STRUKTUR, FUNGSI, & REPLIKASIMAKROMOLEKUL PEMBAWA INFORMASI

CO, pernapasan kinase memfosforilasi deoksisitidin dan 2'-deoksiguanosin

' Glisin menjadi dCMP dan dGMP.
Aspartat
I
. +
\*/\e-,\./
Hepar, sebagai tempat utama biosintesis nukleotida purin,
menyediakan purin dan nukleosida purin untuk "diselamatkan"

'4"-- dan digunakan oleh jaringan-jaringan yang tidak mampu

I lll
"\.llc--'r/ -#;l#:':l
--
Mo-Formil-/ N
letrahidrofolat , yang rendah (realsi @, Gambar 33-2) sehingga bergantung
"
\/
Nitrogen amida glutamin
Gambar 33-1. Sumber atom nitrogen dan karbon cincin purin. Atom
4, 5, dan 7 (berarsir) berasal dari glisin.
Obqr Anfifolqr qtou Anqlog Glulomin
Menghombor Biosinresis Nukleotidq Purin
Penambahan karbon pada realai @ dan @ pada Gambar 33-
2 berasal dari turunan tetrahidrofolat. Meskipun jarang terja-
di pada manusia, defisiensi purin umumnya mencerminkan
defisiensi asam folat. Senyawa-senyawa y^ng menginhibisi
pembentukan tetrahidrofolat sehingga menghambat sintesis
purin, sudah digunakan dalam kemoterapi kanker. Berba-
gai senyawa inhibitorik dan reaksi yang dihambat senyawa
tersebut mencakup azaserin (reaksi @, Gambar 33-2), dia-
zanorleusin (reaksi @, Gambar 33 -2), 6-merkaptopurin (re-
aksi @ dan @, Gambar 33-3), dan asam mikofenolat (realai
@;, Gambar 33-3).
"REAKSI PENYETAMATAN" MENGUBAH
PURIN & NUKLEOSIDANYA MENJADI
MONONUKTEOTIDA
Perubahan purin, ribonukleosida, dan deoksiribonukleosida-
nya menjadi mononukleotida memerlukan apa yang disebut
sebagai "reaksi penyelamatan' (saluage reactioz). Reaksi ini jauh
lebih sedikit memerlukan energi dibanding sintesis de novo.
Mekanisme yang lebih penting melibatkan fosforibosilasi
oleh PRPP (struktur II, Gambar 33-2) purin bebas (Pu)
untuk membentuk purin 5'-mononukleotida (Pu-RP).
Pu + PR-PP -+ PRP + PP,
Dua fosforibosil transferase kemudian mengubah adenin
menjadi AMB serta mengubah hipoxantin dan guanin
menjadi IMP atau GMP (Gambar 33-4). Mekanisme
"penyelamatan' kedua melibatkan transfer fosforil dari ATP
ke ribonukleosida purin (PuR):
PuR + ATP -+ PuR-P + ADP
Adenosin kinase mengatalisis fosforilasi adenosin dan
deoksiadenosin menjadi AMP dan dAMB dan deoksisitidin
membentuk kedua zat tersebut. Contohnya, otak manusia
memiliki PRPP glutamil amidotransferase dalam kadar
pada purin eksogen. Eritrosit dan leukosit polimorfonuklear
tidak mampu menyintesis 5-fosforibosilamin (struktur III,
Gambar 33-2) sehingga menggunakan purin eksogen untuk
membentuk nukleotida.
Umpon-Bolik AMP dqn GMP Meregulosi
PRPP Glutomil Amidotrqnsferqse
Karena membutuhkan glisin, glutamin, turunan tetrahi-
drofolat, aspartat, serta ATB biosintesis IMP bermanfaat
dalam regulasi biosintesis purin. Hal yang paling menentu-
kan laju biosintesis nukleotida purin de novo adalah kon-
sentrasi PRPP, laju sintesis, pemakaian, dan penguraiannya'
Laju sintesis PRPP bergantung pada ketersediaan ribosa 5-
fosfat dan pada aktivitas PRPP sintase, suatu enzim yang
peka terhadap inhibisi umpan-balik AMB ADB GMB dan
GDP.
Umpon-Bolik AMP & GMP Meregulosr
Pembentukon AMP & GMP dqri IMP
Dua mekanisme merqSulasi perubahan IMP menjadi GMP
dan AMP. Umpan balik AMP dan GMB masing-masing
menginhibisi adenilosuksinat sintase dan IMP dehidrogenase
(reaksi @ dan @, Gambar 33-3). Selain itu, perubahan IMP
menjadi adenilosuksinat hingga menjadi AMB memerlukan
GTB dan perubahan xandnilat (XMP) menjadi GMP
memerlukan AIP Oleh karena itu, regulasi-silang jalur-jalur
metabolisme IMP ini berfungsi menurunkan sintesis sebuah
nukleotida purin jika terjadi defisiensi nukleotida-nukleotida
lain. AMP dan GMP juga menginhibisi hipoxantin-guanin
fosforibosiltransferase, yang mengubah hipoxantin dan
guanin menjadi IMP dan GMP (Gambar33-4), dan umpan-
balik GMP menginhibisi PRPP glutamil amidotransferase
(reaksi @, Gambar 33-2).
REDUKSI RIBONUKTEOSIDA DIFOSFAT
MEMBE NTUK DEOKSI RI BONUKTEOSIDA
DIFOSFAT
Reduksi 2'-hidroksil ribonukleotida purin dan pirimidin,
yang dikatalisis oleh komplels ribonukleotida reduktase
(Gambar 33-5), membentuk deoksiribonukleosida difosfat
(dNDP). Komplela enzim ini aktif hanya jika sel sedang
 BAB 33: METABOLISME NUKLEOTIDA PURIN & PlRlMlDlN / 313

/@ O trE E5
11* .i-&.
-
.En9 oh=
-
Y'fu
qffii g-
=g-
-9)=
Ei
oL
L

6E
60
EO
.E32.
CO
-
zPtz-tq t
og
'=O
Err =, 3^
<,1
O:<J
,b=Q E 3
\//: ';
=-9 o
E
t
G
o o
f< ls Hl L,)

o6
i+
o
; []&I
f
6

E X=
@l g [61 U
€E= o-
.!G
i-so l*
l-E
[E'l E @
c

' .0
.o
G
6
I ^-'.E c
=*',1
b:J
€t
TE?
I
c)

f
/ \ d=e c
o:d Lr EB
Mffi
ffiHi
.F+ I
=

ffiE (d

-o
6\+
>-e.
-o
'=o
p+
G

- lm
Ab rr =
F

28
olt F.l 6

i;E [,.ffi
6
'=P,
CE
'68
co
E.9 ['gl 6
=:-e
lffi
'=x
EO o
<€ 'I
I
6
Ad
E
6
-(u)O
+ Y I-
1:>-p
\ /
€{
tf^
'=
C

O=O\
/ -rQX
o:e
o:dr ffi $3
.9
0)
o
o I- @ffi 2 ffiffi
+-o
Ec .;c
O
IOE i!
-O=O-() -c
.9
OE
rf
co
ni
L € ct

€G
a
314 / BAGIAN lV: STRUKTUR, FUNGSI, & REPLIKASI MAKROMOLEKUL PEMBAWA INFORMASI

H
-ooc
-c-c-
H
coo- ooc-c-c- coo
t'
B .. ,h. Hzo

"N/Y\
.t." il 7)
jiiiiii}*.
\@. *
-N-/^\- GTP, Mg2*

i
R-s-(D
1 4"",6.u'.suri
s'NrAsE
I I
lnosin monofosfat
(rMP)

NAD. H,o
\t-q9J
NADH
+H* .I |*pEHfi*E"o''l

e Glutamin Glutamat

\e-l
airir

"r-^:r-\r -
A,A,)
Hl i,,.,-ff
ATP

R-5-(ry
Xantosin monofosfat
(xMP)

Gambar 33-3, Perubahan IMP menjadi AMP dan CMP.

aktif menyintesis DNA. Reduksi memerlukan tioredoksin,
tioredoksin reduktase, dan NADPH. Reduktan yang
terbentuk, yaitu tioredoksin tereduksi, dihasilkan oleh
NADPH:tioredoksin reduktase (Gambar 33-5). Reduksi
ribonukleosidadifosfat (NDP) menjadi deoksiribonukleosida
difosfat (dNDP) berada di bawah kontrol regulatorik yang
rumit agar tercapai produksi deoksiribonukieotida
seimbang untuk sintesis DNA (Gambar 33-6).
BIOSINTESIS NUKTEOTIDA PIRIMIDIN
Gambar 33-7 menjelaskanzat-zat antara dan berbagai enzim
dalam biosintesis nukleotidapirimidin. Katalis reaftsi awalnya
adalah karbamoil fosfat sintase II sitosolik, suatu enzim
yang berbeda dari karbamoil fosfat sintase II mitokondrial
yang berperan dalam sintesis urea (Gambar 28-9). Karena
itu, perbedaan letak ini menghasilkan dua kompartemen
karbamoil fosfat yang independen. PRPB salah saat zatyang
berperan pada awal sintesis nukleotida purin (Gambar 33-2),
akan ikut serta pada tahap yang jauh lebih belakangan dalam
biosintesis pirimidin.
Protein Mulrifungsionol Mengotolisis Reoksi
Arrol Biosintesis Pirimidin
Lima dari enam akdvitas enzim pertama dalam biosintesis
pirimidin dilakukan oleh polipeptida multifungsioinal.
Salah satu polipeptida ini mengatalisis tiga reaksi pertama
dalam Gambar 33-7 dan memastikan bahwa karbamoil
fosfat disalurkan secara efisien ke jalur biosintesis pirimidin.
Enzim bifungsional kedua mengatalisis reaksi @ dan @.
DEOKSIRIBONUKTEOSIDA URASIL &
SITOSIN "DISELAMATKAN"
yang
Karena sel mamaiia tidak banyak menggunakan ulang
pirimidin bebas, "reaksi penyelamatan" mengubah
ribonukleosida pirimidin (uridin dan sitidin) serta
deoksiribonukleosida Birimidin (timidin dan deoksisitidin)
menjadi nukleotida masing-masing. Fosforiltransferase
(kinase) yang bergantung-ATP mengatalisis fosforilasi difosfat
(2'-deoksisitidin, 2'-deoksiguanosin, dan 2'-deolaiadenosin)
menjadi nukleosida trifosfat padanan masing-masing.
Selain itu, orotat fosforibosiltransferase (reaksi @, Gambar
33-7), sratr enzim pada sintesis nukleotida pirimidin,
"menyelamatkan" asam orotat dengan mengubahnya
menjadi orotidin monofosfat (OMP).
Metotreksot Menghombot Reduksi
Dihidrofolot
Reaksi @ di Gambar 33-7 adalah satu-satunya reaksi
biosintesis nukleotida pirimidin yang membutuhkan
turunan tetrahidrofolat. Gugus metilen padaAF,A/0-medlen-
tetrahidrofolat diredulsi menjadi gugus metil yang ditransfer,
dan tetrahidrofolat dioksidasi menjadi dihidrofolat. Agar
 BAB 33: METABOLISME NUKLEOTIDA PURIN & PlRlMlDlN / 315

\
T*,
,z\
i:Y\ .' pRpp
-N t
\,--!! n
ppi

Ribonukleotida
difosfat
2 -Deoksiribonukleosida
difosfat

Adenin f--
@-o-
- -]l Tioredoksin
I ADEISN I
Tioredoksin
t teroksidasi

lryry-]
FosFoRlEostt l tereduksi
\ F,aR.qqsnl
REpuKrAsE l/
/
OH OH \l
AMP *o*-VNAD'H+H-

.#) \o
PRPP
\
PP,
r''"'L---L)
o
II

**t^-:-N.
Gambar 33-5. Reduksi ribonukleosida difosfat menjadi 2'-deoksiri-
bonukleosida difosfat.

REGULASI BIOSINTESIS NUKTEOTIDA

Hipoxantin @-o-nrc I PIRIMIDIN

KT
nl-{n
Ekspresi Gen moupun Aktivitos Enzim,
Keduonyo Diregulosi
C
-
Aktivitas enzim pertama dan kedua dalam biosintesis
nukleotida pirimidin dikendalikan oleh regulasi alosterik-
Karbamoil fosfat sintase II (reaksi O, Gambx 33-7) diinhibisi
oleh UTP dan nukleotida purin, namun diaktifkan oleh
PRPP. Aspartat transkarbamoilase (reaksi @, Gambar 33-7)
diinhibisi oleh CTB narnun diaktifl<an oleh ATP Selain itu,
tiga enzim pertama dan dua enzim terakhir dalam jalur ini
diregulasi oleh represi dan derepresi yang terkoordinasi.

Biosintesis Nukleorido Purin don Pirimidin

Diregulosi Secnro Terpodu
8il"o"
Biosintesis purin dan pirimidin paralel satu sama lain untuk
Gambar 33-4. Fosforibosilasi adenin, hipoxantin, dan guanin setiap molnya. Hal ini mengisyaratkan adanya kontrol
masing-masing untuk membentuk AMP. lMP, dan CMP-

sintesis pirimidin dapat berlangsung, dihidrofolat harus

direduksi kembali menjadi tetrahidrofolat. Reaksi ini
dikatalisis oleh dihidrofolat reduktase. Oleh karena itu, sel
yang sedang membelah, yang harus menghasilkan TMP dan
dihidrofolat, sangat peka terhadap inhibitor dihidrofolat
reduktase, misalnya obat antikanker metotrelsat'

Anolog Pirimidin Tertentu Merupokon n""

jj-9-------* 2'dGDp @
Substrot bogi Enzim-enzim Biosinbsis ----------+
Nukleofido Pirimidin
Orotat fosforibosiltrasefase (realai O, Gambar 33-7)
mengubah obat alopurinol (Gambar 32'L2) menjadi suatu
nukleotida yang menjadi tempat melekatnya ribosil fosfat Gamhar 33-6. Regutasi reduksi ribonukleotida purin dan pirimidin
pada N-l cincin pirimidin. Obat antikanker 5-fluorourasil menjadi 2'-deokiribonukleotida. Garis utuh menunjukkan aliran
(Gambar 32-12) juga mengalami fosforibosilasi oleh orotat kimiawi. Caris putus-putus menunjukkan regulasi umpan-balik
fosforibosi I transferase. negati{ Q atau positif Q.
 316 / BAGIAN lV: STRUKTUR, FUNGSI. & REPIIKASI MAKROMOLEKUL PEMBAWA INFORMASI

COr+61LtLt1n+ATP

ffiF
Karbamoil Asam
fosfat aspartat
(cAP)

HN\

"Aolww,.ru
l^
R-5-(D
Asam orotat
UMP OMP (oA)
ATP. I

)@
ooo 4 NADPH + H* NADP*
t
ul, \@ tdUDp(deoksiuridindirosrat)
ArP- I tEffiuffi'PA]
)(D I ReDUt(rA$E I

^oP 4
UTP
@;
dUMP
nreal lr.- tF,Nlo-t'ttetilen Ho folat

f5-,, -.;fl l/ -Gtutamin

-1tfflS:il-fj.lfi
Flir-ii
fi4,n$HtEll*lEitt-::::l
7
I A
'JK'HH' I.@
li:,1 -,:.1:.:!r{I I IfS.+)
H'rorat
** l\
NHz o

*/\ ,*\"*'
A-/ A_/
A-u-@-@-@ cl-s-6
CTP TMP

Gambar 33 -7. lal u r biosi ntesis nu kleotida pi ri m id i n

 BAB 33: METABOLISME NUKLEOTIDA PURIN & PlRlMlDlN I 317

terkoordinasi dalam biosintesis keduanya. Biosintesis

nukleotida purin dan pirimidin ditandai oleh adanya
bebeiapa tempat regulasi-silang. PRPP sintase (reaksi O,
Gambar 33-2), yang membentuk suatu prekursor yang
esensial bagi kedua proses, diinhibisi secara umpan-balik Ho-H2C I

oleh nukleotida purin dan pirimidin.

MANUSIA MENGATABOTISME PURIN

,I/IENJADI ASAM URAT
tril
Adenosin

Manusia mengubah adenosin dan guanosin menjadi asam "ro-.rl f4pq1-.-ltl

urat (Gambar 33-8). Adenosin mula-mula diubah menjadi /
*Ho.-l .-
I DEAMINAS€ ]

inosin oleh adenosin deaminase. Selain pada primata tingkat

tinggi" uratase (uricase) mengubah asam urat meniadi alatoin, o
tffi
suatu produk yang larut-air pada mamalia. Namun, karena
manusia tidak memiliki uratase, produk akhir metabolisme
purin adalah asam urat.
'13) ,,-r:)
HO-H,C {".# Ho-H,c ,lftJ

GOUT ADATAH GANGGUAN METABOTIK

KATABOTISME PURIN
Berbagai defek genetik pada PRPP sintetase (reaksi O,
ksOH OH
h$OH OH
Guanosin

'l
lnosin
Gambar 33-2) bermanifestasi secara klinis sebagai gout
(pirai). Masing-masing defek-misalnya peningkatan
V *, peningkatan afinitas terhadap ribosa 5-fosfat, atau
.P
t I
resistensi terhadap inhibisi umpan-balik-menyebabkan
produksi dan ekskresi berlebihan berbagai katabolit purin.
f- o
Ribosa 1-fosfa
o
Ketika kadar asam urat serum melebihi batas kelarutannya,
terjadilah kristalisasi natrium urat di jaringan lunak dan
sendi sehingga menimbulkan reaksi inflamasi, artritis gout.
Namun, sebagian besar kasus gout mencerminkan gangguan
'#'t *^t*
HiPoxantin Guanin
pengaturan asam urat di ginjal. \/
HrO+Or-\ /
GANGGUAN.GANGGUAN LAIN o
KATABOTISME PURIN
Keadaan defisiensi purin jarang dijumpai pada manusia,
Hzoz ^\
-r\\:,/\,*.
namun banyak terdapat penyakit genetik terkait-katabolisme
aAp/_r.r,x
Xantin
purin. Hiperurisemia dapat dibedakan berdasarkan apakah
pasien mengekskresikan urat total dalam jumlah normal atau Hzo+oz-al
berlebihan. Beberapa hiperurisemia mencerminkan defek
r *NnJ
lo*si*As*
enzim tertentu. Hiperurisemia lainnya diakibatkan oleh ,ro"4 I

suatu penyakit, misalnya kanker atau psoriasis yang dapat o

mempercepat pergantian (turnouer) jaringan.
-t\'!w.
Sindrom Lesch-Nyhon oa.*6\ru'H
Asam urat
Sindrom Lesch-Nyhan, suatu hiperuriasemia akibat
Gambar 33-8. Pembentukan asam urat dari nukleosida purin melalui
produksi berlebihan (ditandai oleh serangan-serangan litiasis
basa purin: hipoxantin, xantin, dan guanin. Deoksiribonukleosida
asam urat berulang dan suatu sindrom aneh "mutilasi-diri")' purin diuraikan melalui enzim-enzim dan jalur katabolik yang
mencerminkan defek pada hipoxantin-guanin fosforibosil serupa, yang semuanya ini terjadi di mukosa saluran cerna
transferase, suatu enzim dalam ialur "penyelamatan' purin mamalia.
318 / BAGIAN lV: STRUKTUR, FUNGSI, & REPLIKASIMAKROMOLEKUL PEMBAWA INFORMASI

(Gambar 33-4). Hal ini disertai dengan peningkatan PRPP

intrasel dan menyebabkan produftsi purin secara berlebihan.
w
N/\
Mutasi yang menurunkan atau melenyapkan aktivitas
hipoxantin-guanin fosforibosil transferase mencakup delesi, A-'!J
mvtxi fameshifi, substitusi basa, dan penyimpangan H
penggabungan mRNA (aberrant wRNA splicing).
Sitosin
,Or-rJ
Penyokit Von Gierke I
Produksi berlebihan purin dan hiperurisemia pada penyakit lt
o
*r, o
von Gierke (defisiensi glukosa 6-fosfatase) terjadi sekunder Hrv&cg^
I W--"r
akibat peningkatan pembentukan prekursor PRPP ribosa 5- HN\
d
)wN==
fosfat. Juga terjadi asidosis laktat yang akan meningkatkan
ambang asam urat di ginjal sehingga meningkatkan kadar
A_E H
H Timin
asam total dalam tubuh. Urasil
NADPH + H*---\ I

>..
Hipourisemio
Hipourisemia dan meningkatnya ekskresi hipoxantin dan
I
[\-'---, NADP+ *1 *
xantin disebabkan oieh defisiensi xantin oksidase (Gambar o
o
33-8), akibat defek genetik atau kerusakan hepar yang parah.
Pasien dengan defisiensi enzim berat dapat mengalami NN\H nN\3'.
xantinuria dan litiasis xantin.
A--kH A*-kH
H H

Defisiensi Adenosin Deqminqse don Dihidrourasil Dihidrotimin

Nukleosidq Purin Fosforilqse l -Hro
r ?^,"
Defisiensi adenosin deaminase (Gambar 33-8) berkaitan t
{
dengan penyakit imunodefi siensiyang kedua jenis limfositnya,
coo- coo-
yaitu limfosit T yang berasal dari timus (sel T) maupun yang H"N -cH. \c- cH.
berasal dari sumsum tulang (sel B) menjadi berkurang atau & t' H"N
ffi l-H
disfungsiond. Defisiensi nulrleosida purin fosforilase 6/9&Y1cn' &Wr,(cH,
H
berkaitan dengan defisiensi berat sel T, tetapi fungsi sel B H
B-Ureidopropionat p-Ureidoisobutirat
normal. Disfungsi imun terjadi akibat akumulasi dGTP dan (N-karbamoil-p-alanin) {N-karbamoil-P-
dAIII yang menginhibisi ribonukleotida reduktase sehingga aminoisobutirat)
mengurangi jumlah sel prekursor DNA.

KATABOLISTIE PI R I'YII DI N
MEMPRODUKSI METABOLIT LARUT.AIR
it-ffi'r:ffi'?
H3N*-CH2-CH2- COO- H3N*-CH2- CH-
-l COO-

Tidak seperti produk-produk akhir katabolisme purin, P-Alanin CHs

produk akhir katabolisme pirimidin sangat larut-air: COr, g-Aminoisobutirat
NH,,, B-alanin, dan B-aminoisobutirat (Gambar 33-9). Gambar 33 -9. Katabol isme pirimidin.
Ekskresi B-aminoisobutirat meningkat pada leukemia dan
pajanan radiasi sinar-Xyang parah akibat meningkatnya pe-
rusakan DNA. Namun, banyak orang keturunan Cina atau Pseudouridin Diekskresikqn fonpo
J.p*g secara rudn mengekskresikan B-aminoisobutirat. illlengolomi Perubohon
Pada rnanusia mungkin terjadi transaminasi p-aminoiso-
butirat menjadi metilmalonat semialdehida yang kemudian Karena tidak ada enzim manusia yang rnengatalisis hidrolisis
memt entuk sul<sinil-KoA (lihat Garnbar 20-2). atau fosforolisis pseudouridin, nukleosida taklazim ini
 BAB 33: METABOLISME NUKLEOTIDA PURIN &
diekskresikan dala-m urine orang normal tanpa mengalami
perubahan sehingga dapat diisolasi dari urine'
PEMBENTUKAN BERLEBIHAN KATABOTIT
PI RITI'TI DIN JARANG IYIENIMBU IKAN
KELAINAN YANG SIGNIFIKAN SECARA
KLINIS
Produk-produk akhir katabolisme pirimidin sangat larut
dalam air. Hal ini menyebabkan pembentukan berlebihan
pirimidin jarang menimbulkan gejala atau tanda klinis' Pada
hiperurisemia terkait-produksi berlebihan PRPP, terjadi
produksi berlebihan nukleotida pirimidin dan peningkatan
ekskresi p-alanin. Karena lP,Al0-metilen-tetrahidrofolat
diperlukan untuk sintesis timidilat, gangguan metabolisme
folat dan vitamin 8,, menyebabkan defisiensi TMP-
Asidurio Orotot
Asiduria orotat yang menyertai sindrom Reye mungkin
terjadi akibat kerusakan Parah mitokondria sehingga
tidak mampu menggunakan karbamoil fosfat, sehingga
terjadi pembentukan asan orotat sistolik secara berlebihan.
Asiduria orotat tipe I mencerminkan defisiensi baik orotat
fosforibosiltransferase maupun oroddilat dekarboksilase
(reaksi @ dan @, Gambar 33-7); asiduria orotat tipe
II (lebih jarang) disebabkan oleh defisiensi orotidilat
dekarboksilase saja (reaksi @, Gambar 33-7)-
Defisiensi Suqtu Enzim Siklus Ureq
Menyebobkon Ekskresi Prekursor Pirimidin
Peningkatan elskresi asam orotat, urasil, dan uridin menyertai
defisiensi ornitin transkarbamoilase di mitokondria hepar
(reaksi @, GamL,ar 28-9). Karbamoil fosfat yang berlebihan
kemudian keluar ke sitosol dan merangsang triosintesis
nukleotida pirimidin. Asiduria orotat ringan yang terjadi
diperparah oieh makanan tinggi nitrogen-
Obor Dopot Memicu Asidurio Orotol
Alopurinol (Gambar 32-12), suatu substrat alternatif
unruk orotat fosforibosiltransferase (reaksi @, Gambar
33-7), bersaing dengan asaln orotat. Produk nukleotida
yang terbentuk juga menghambat orotidilat dekarboksilase
(realsi @, Gambar 33-7) sehingga terjadi asiduria orotat
dan orotidinuria. 6-Azauridin, setelah diubah menjadi 6-
azauridilat, juga menghambat secara kompetitif orotidilat
dekarb,olsilase (reaksi @, Gambar 33-7), yang meningkatkan
ekskesi asarrl orotat dan orotidin.
PlRlMlDlN I 319
RINGKASAN
. Asam nukleat dicerna menjadi purin dan pirimidin'
Purin dan pirimidin terbentuk dari zat-zat antara
amfibolik sehingga keduanya bersifat nonesensial secara
dietetik.
Beberapa reaksi dalam biosintesis IMP membutuhkan
'
turunan folat dan glutamin. Oleh karena itu, obat
antifolat dan analog glutamin menginhibisi biosintesis
purin.
. Oksidasi dan aminasi IMP membentukAMP dan GMB
dan transfer fosforil selanjutnya dari AIP membentuk
ADP dan GDP Tiansfer fosforil berikutnya dari ATP ke
GDP membentuk GTP. ADP diubah menjadi ATP oleh
fosforilasi oksidatif. Redul<si NDP membentuk dNDP.
. Biosintesis nukleotida purin di hepar diatur secara ketat
oleh ukuran kompartemen PRPP dan oleh inhibisi
umpan-balik AMP dan GMP terhadap PRPP-glutamil
amidotransferase.
' purin dan
Regulasi terpadu biosintesis nukleotida
pirimidin menjamin jumlah purin dan pirimidin
sesuai dengan kebutuhan biosintesis asam nukleat dan
kebutuhan metabolik lain.
. Manusia mengatabolisme purin menjadi asam urat (pK
5,8), yang terdapat sebagai asam yang relatif taklarut
pada pH asarn atau sebagai garam natrium urat lang
lebih larut pada pH mendekati netral. Kristal urat adalah
gambaran diagnostik gout. Penyakit lain katabolisme
purin adalah sindrom ksch-Nyhan, penyakit von
Gierke, dan hipourisemia.
. Karena katabolit pirimidin larut dalam aia produlsi
berlebihan katabolit-katabolit ini tidak akan
menyebabkan kelainan klinis. Namun, ekskresi
prekursor pirimidin dapat terjadi karena defisiensi
ornitin transkarbamoilase akibat karbamoil fosfat yang
berlebihan digunakan ultuk biosintesis pirimidin-
REFERENSI
Brooks EM, et al. Molecular description of three macro-deletion
and an Alu-Alu recombination-mediated duplication in the
HPRT gene in four patients witi ksch-Nyhan disease. Mutat
?es2OO1;476:43.
Chow EL, et al. Reassessing Reye syndrome. Arch Pediatr Adolesc
Med 2003;157:1241.
'lf-rlson PK. Inhibitors of de novo
Christopherson R[, Lyons SD,
nucleotide biosynthesis drugs. Acc Chem Res 2002;35:961 '
as
Curto R, Voit EO, Cascante M. Analysis of abnormalities in purine
metal,olisrne leading to gout and to neurological dysfunctions
in man. Biochem J 1998:329:477.
 32O / BAGIAN lV: STRUKTUR, FUNGSI, & REPLIKASIMAKROMOLEKUT PEMBAWA INFORMASI

KamalMA,ChristophersonRl.Accumulationof5-phosphoribosf' Olsen DB, er,d. A 7-deaza-adenosine analog is a potent and

l-pyrophosphate in human CCRF-CEM leukemia cellstreated selective inhibitor of hepatitis C virus replication with excellent
. with antifolates. Int J Biochem Cell Biol 2004;35:957. pharmacokinetic properties. Anrimicrob Agents Chemother
Lipkowitz MS, et al. Functional reconsrirution, membrane 2004;48:3944.
targeting,genomicstructure,andchromosomallocalizationof ScriverCRetal(ed). TheMe:tabolicand.MolecularBasesoflnherited
ahuman urate transporter. J Clin Invest 2001;107:7703. Disease, ed ke-8. McGraw-Hill, 2001.
Martinez J, et al. Human genetic disorders, a phylogenetic \7u VC, et al. Renal hypouricemia is an ominous sign in patients
perspective.J Mol Biol 2001;308:587. with severe acute respiratory syndrome. Am J Kidney Dis
Moyer RA, John DS. Acute gout precipitated by total parenreral 2005;45:88.
nutrition. J Rheumatol 2003;30:849.
NeychevVK, Mitev\ll. The biochemical basis ofthe neurobehavioral
abnormalities in the Lesch-Nyhan syndrome: a hypothesis.
Med Hypothes is 2004;63 : 1 3 L