Prinsip etik

dan
Pembuktian keamanan-kemanfaatan
TO-OT
Pada Saintifikasi Jamu

Pelatihan Apoteker Saintifikasi Jamu

UPF Yankestrad Tawangmangu
13 Desember 2023
Nani Sukasediati
InaREC
Outline
1. Pendahuluan
2. Etik penelitian kesehatan
- Sejarah
- Prinsip etik litkes
3. Pendekatan pembuktian keamanan-manfaat TO-OT
- Reverse pharmacoly
- Mix method
4. Kaidah etik pada studi klinik TO-OT-Hatra
1. Pendahuluan
1. Etik litkes dan KEPK
✓Penelitian kesehatan menerapkan kaidah saintifik dan etik
✓Scientifically sound and ethically sensitive
✓Penelitian mengikutkan sertakan subjek manusia dan hewan coba → kaji etik
oleh KEPK independen
✓Penelitian dapat dilaksanakan jika telah mendapat EA/EC
2. Istilah TO-OT-OH-OMAI
✓ TO: tanaman/tumbuhan obat
✓OT adl TO yang memiliki privilege: empirik
✓WHO: T/CM, TCI, herbal medicine
✓OMAI
✓UU ttg Kesehatan No. 17: Obat bahan alam
• Body of knowledge pengobatan tradisional Indonesia, sudah tersedia

• PP 103/2014 Tentang pelayanan kesehatan tradisional menjadi dasar

pengembangan yankestrad di Indonesia
✓Yankestrad empirik
✓Yankestrad komplementer: biomedik dan biokultural
✓Yankestrad integrasi: konvensional dan komplementer

• Pasal 4 mendorong penelitian: ketersediaan data QSE, integrasi

• Dua modalitas yankestrad

✓Ketrampilan: manual, energi, olah pikir
✓Ramuan: TO, OT
• Pembuktian keamanan-kemanfaatanTO-OT-Batantra
✓Pendekatan reverse pharmacology, lityan
✓Mix Method kualitatif -kuantitatif

• Studi klinik TO-OT-Batantra →

✓mengikuti kaidah etik yang berlaku:
✓terstandar, terdokumentasi,
✓scientificaly sound, ethically sensitive
2. Etik Litkes
Menggunakan manusia semena-mena dalam penelitian

Jerman, Nazi: Joseph Mengele

Jepang : Shirō Ishii
Pengadilan Nuremberg

Nuremberg Code 1947 (10)

Cikal bakal prinsip etik litkes
Pedoman etik Litkes
1. 1947 Nuremberg code (10 bullets)
2. 1948 Declaration of Human right
3. 1964 Declaration of Helsinki dari WMA. Selalu di perbaharui, → DoH Fortaleza
2013 (37 articles)
4. 1979 Belmont report : 3 ethical principles
5. 2000, 2011 WHO Guidelines on Ethics review
6. International Ethical Guidelines for Health-related Research Involving Humans,
CIOMS latest 2016 (25 guidelines)
7. GCP-IHC 1996; E6-R2 2018 (13 principles)
8. Pedoman CUKB, BPOM 2016
9. Pedoman Dan Standar Etik Penelitian Dan Pengembangan Kesehatan Nasional,
LPB, 2021
Prinsip dasar etik Litkes/Belmont report

1. Respect for persons (Menghormati harkat

dan martabat manusia)
2. Beneficence –non maleficence
3. Justice (Keadilan)

4. Integritas peneliti
Respect for person
• Kesejahteraan dan keselamatan subjek adalah yang
utama, di atas keinginan/kepentingan peneliti
mendapatkan kemajuan iptek→ integritas peneliti
• Calon subjek memiliki kebebasan utk ikut serta atau
tidak→ IC/PSP.
1932-1972
• PSP dilakukan sebelum subjek mengalami tindakan
apapun
• Subjek rentan→ hrs mendapat perlindungan lebih
• Jika sudah menjadi subjek, dapat menarik diri sewaktu-
waktu, tanpa sanksi apapun
• Conflict of interest (Dan Markingson, Jesse Geslinger)
1999
Beneficence – non malifcence
• Manfaat harus lebih besar dari risiko
• Upaya meminimalkan risiko meningkatkan manfaat
• Jika selama studi berlangsung risiko meningkat→ suspended,
terminated
• Tidak termasuk manfaat:
- penggantian transport,
- penggantian daily wages/upah sehari,
- penggantian pengobatan akibat SAE/KTD, SADR
Justice
• Semua calon subjek yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi,
mendapat kesempatan yang sama
• Randomisasi
• Kelompok perlakuan setara dengan kelompok kontrol, mengurangi
bias
• Seleksi populasi /subjek yang sesuai
• Post trial access
INTEGRITAS PENELITI

• IMAGE OF SOLID MORAL PRINCIPLES

• PEOPLE OF INTEGRITY
➢MORALLY UP RIGHT
➢HONEST
➢FAIR
➢SINCERE
(Francis L. Macrina, 1995 ; ICMJE, 1997)
• Peneliti berintegritas (utuh):
- Bermoral tinggi ,
- Berperilaku baik, jujur, adil
- Bekerja dengan sepenuh hati
- Bertanggung jawab
Perilaku tercela
• Plagiarism
• Falcification
• Fabrication
• Conflict of interest/konflik kepentingan
• Gift authorship
• Perilaku korup
3. Pendekatan Pembuktian
Keamanan Dan Kemanfaatan TO-OT
Regional workshop on clinical research methodologies in traditional medicine for the WHO SEARO, 2019

Areas that differ Contemporary science Traditional medicine

Basic principles Cell-molecular biology, focus on the Focus on physiological, psychological, behavior and
physiological (reductionist) spiritual aspects
Approach Disease-focused, symptom-oriented and Holistic and individualized approach
standardized
Diagnosis Well-defined diagnosis, which is uniform and Diagnosis is non-standard, considers stage of the disease,
valid throughout the world constitution and external, internal, diet and lifestyle
factors
Tools of diagnosis Valid and reliable tools for diagnosis Non-standard and no SOPs for uniform diagnosis. Relies
(laboratory, radiology, etc.) on examination techniques such as inspection, palpation
and interrogation
Mode of treatment Disease-based, may be medical/surgical Dependent on the examination, but may include a
treatment or lifestyle combination
Research Well-developed, specifically for Western Lack of standard research methodology to suit TM
medicine
Drug action Well-charted PK and PD Compound formulation based on traditional
use and drug qualities suited for the individual
Efficacy Evidence-based Practice-based
Safety Documented AE/ADR Documented data are lacking
 Pengembangan OH
OH
Kelompok herbal dan bukti dukung
Pedoman UKOH dlm CUKB 2016

Herbal Herbal /OT/TO

Non tradisional

Jamu
Bukti empirik
Herbal Herbal Herbal trad
Tdk punya Non indigenous dg kompisisi
riwayat trad (bukti empirik + dan klaim tdk
Non klinik + klinik )
sesuai dg trad
OHT
(bukti empirik Fitofarmaka
Fitofarmaka + non klinik) (bukti non klinik +
(bukti non klinik + Klinik)
Klinik)
Fitofarmaka
(bukti non klinik +
Klinik)
 Reverse pharmacology

Clinical Research in complementary therapies: principle, problem and solution.

Lewit, GT, Jonas WB, Walach H. 2011
 Jamu

Siswanto, 2010
 ALTERNATIF PENEMUAN BUKTI ILMIAH PENGOBATAN TRADISIONAL (TCM)

Jamu

Siswanto, 2010
19
 The House of Evidence

Reality
(objectivity) Relevance
Research methods (Goals)

Systematic review Health services

Regulator Public
(meta-analysis) research
health

Randomized Mixed Epidemiology

controlled trials research Clinicians
Clinical methods
research (attribution) (association)

Laboratory Qualitative Patients

Basic (mechanism) research
science (meanings)
Values

20
Metodologi mixed method
Penggunaan metode kuantitatif dan
kualitatif dalam satu penelitian
Terdapat 3 jenis:
Tandem (simultan): Kuanti ≈ Kuali
Sekuensial:
Model pertama: Kuanti → Kuali
Model kedua : Kuali → Kuanti

21
Eksplorasi, Survei etnomedisin
• Ristoja 2012, 2015, 2017 (B2P2TOOT, Balitbangkes)
Observasi klinik
Obs klinik pasif
• Mengamati batra melakukan
pengobatan
• Lakukan analisis thd jenis
penyakit, bahan uji/OT,
therapeutic outcome
• Analisis kualitatif
• Simpulkan the most eligible
indications of the medicinal plant
• Subjek : Hatra
Obs. Klinik aktif
• Ada intervensi: pembakuan
• Indikasi terpilih
• Bahan uji terstandar
• Parameter klinik terstandar
• Analisis: kuantitatif n kualitatif
• Subjek: Hatra
Studi klinik jamu SJ
• Before-after : uji klinik tanpa pembanding, one arm
- Indikasi →kriteria inklusi, eksklusi
- Karakteristik subyek
- Parameter outcome
- Belum memberikan bukti efikasi
• Dose ranging study
• Lanjut RCT jika memungkinkan, dg pembanding, top up
• Goal of the study
▪ Untuk tujuan public health→ kembalikan kepada masyarakat pemilik
▪ Untuk tujuan komersial→ market approval, perlu PPUK BPOM
China experience : no short cut TMC (NICE, Nanning, Agst 2006)
➢Clinical trials for
• Kanglaite (anticancer) : extract of Coix lacrimajobi, started from scratch, undertook
expensive phase I trial, embarked long road to coveted approval by US FDA as
injectables
• Artemisia annua → artemisinin
• Star anise → Shikimic Acid → Oseltamivir
• Battery of test, elephant test
All are went through all stages of testing and development through molecular
analysis of its active ingredients → normal way in which pharmaceutical products
are developed at an industrial level
Even if local people have used a medicine for many decades, it usually start from the
bottom of the research ladder, if the goal is international approval
➢Market orientation
➢Partnership : Companies – Universities – Gov’t
4. Kaidah etik pada studi klinik OT-TO
NIH Definition of a Clinical Trial
A research study in which one or more human subjects are prospectively assigned to
one or more interventions (which may include placebo or other control) to evaluate
the effects of those interventions on health-related biomedical or behavioral
outcomes.

1. Human participants?
2. Prospectively assigned to an intervention?
3. Is the study designed to evaluate the effect of the intervention?
4. Is the effect being evaluated a health-related biomedical or behavioral outcome?
 What is a Clinical Trial?
Apakah Uji klinik itu?
A properly planned and executed clinical
trial is a powerful experimental technique for
assessing the effectiveness of an
intervention

Suatu uji klinik yang direncanakan dan dijalankan dengan baik

merupakan suatu teknik eksperimental yang sangat kuat untuk
menilai efektivitas suatu perlakuan (intervensi)
Level of evidence
Level Research design

1 Systematic review/meta analysis of RCTs

2 Randomized Controlled Trials

3 Quasi experimental studies

4 Non – experimental studies

5 Expert opinions, case studies

TUJUAN
Studi klinik OT-TO untuk apa?
• Pembuktian keamanan dan keamanan OT/TO
• Mendorong pengembangan OT-TO→ sejajar dg obat konvensional
- Haruskah menjadikan OT-TO sebagai alternatif, sebagai kuratif?
- Kalau bukan sebagai kuratif tidak akan masuk BPJS
- Keajaiban TO: kandungan zat kimia yang luar biasa
- Data empirik di Indonesia tidak komprehensif
- Systematic review, meta analisis, kurang memuaskan→metodologi
• Positioning
- R n D ke arah penemuan NCE atau inovasi NCE
- Jamu ikon Indonesia sbg preventif, promotif, kebugaran, → pasar konsumen
lebih luas
Other aims of clinical research include (NIH)
1. Testing ways to diagnose a disease early, sometimes before
there are symptoms.
2. Finding approaches to prevent a health problem, including
in people who are healthy but at increased risk of
developing a disease
3. Improving quality of life for people living with a life-
threatening disease or chronic health problem
4. Studying the role of caregivers or support groups
Other aims of clinical research
Regional Workshop of T/CM, WHO Searo, 2019
• Meningkatkan pengetahuan sistem pengobatan tradisional
• Melengkapi informasi yang belum jelas
• Memperjelas mekanisme kerja OT-TO
• Memahami sinergi dg obat konvensional menuju penelitian mendukung
health care strategies
• Mendapatkan bukti2 yang dapat diterima oleh kalangan peneliti
biomedik, akademisi, klinisi, pemegang kebijakan, industri, masyarakat
pengguna
• Validasi terhadap: established dose, onset, duration of action, indication,
side effect profile → treatment procedure for therapies
• Studi klinik (obat, TO-OT, diagnosis, intervensi medik) harus memenuhi kaidah etik uji klinik
konvensional

• Pertimbangan etik dan ilmiah dalam pengembangan protokol studi SJ/TO-OT

a. Justifikasi dilakukannya studi

b. Perlindungan subjek,
c. Kelayakan desain uji
d. Kelayakan bahan uji,
e. Validitas pengukuran therapeutic outcome.
Efficacy and safety end point
f. Pencatatan
g. Infrastruktur terstandar, terakreditasi

• Pertimbangan lain: sosial, budaya,

benefit sharing,
kemitraan ABGC
a. Justifikasi melakukan uji klinik OH
• Utk mendapat ijin edar → harus ada CTA/PPUK, post trial access
untuk public health/ Kesmas → pemberdayaan masyarakat, benefit
sharing, post trial access
• Prospek hasil uji → hanya menjadi point atau sampai coin?
• Kecukupan data dukung, seberapa banyak, updated. Cek dalam IB
• Kepatuhan thd GCP/CUKB/OH
• Kelayakan masuk ke industri / pemasaran
- Kelayakan bentuk sediaan/formulasi
- Ketersediaan bahan baku yang bermutu ajeg dan
berkesinambungan
- Tersedia pasar/konsumen
b. Perlindungan thd subjek
• Karakteristik subjek, rentan
• Seleksi subjek secara jujur,
• Proses mendapatkan persetujuan/PSP perlu
cermat dan sesuai kondisi subjek
• Perlindungan thd fisik dan kerahasiaan subjek
• Desain, pelaksanaan mengakhiri studi klinik
• Monitor thd risiko
c. Kelayakan bahan uji
• Justifikasi pemilihan bahan uji/TO, bukti empirik
• Kebenaran nama TO
• Pembakuan bahan uji, CPOTB
• Justifikasi pemilihan pembanding
• Regimen, posologi, pengolahan end user
• IB: bukti dukung ilmiah utk mutu, keamanan, efikasi
empirik, praklinik, FiH, sehingga layak maju ke UK
• Pengelolaan dan pengendalian produk uji: Sistem
logistik/SCM, storage
• Komersial atau public health
Investigator’s brochure
Tujuan IB adalah untuk mengkompilasi data bahan uji yang relevan, dari uji-uji praklinik dan
studi klinik yg lain.
• IB dimaksudkan untuk memberikan pemahaman tentang bahan uji yang diperlukan
terutama pengendalian keamanan bahan uji selama studi berlangsung.

• IB untuk menjamin keamanan subyek penelitian.

• IB perlu di-update

• IB berisi informasi a.l. asal, cara-cara standarisasi, cara pengolahan (CPOTB) dan prosedur
jaga mutu, justifikasi masuk dlm studi klini, sifat fisika, kimia dan farmasetik serta formulasi,
studi non-klinik, toksikologi PK-PD, keamanan-efikasi, rencana pemasaran

• IB menuntun peneliti dg informasi tentang kemungkinan risiko dan kejadian tidak diinginkan
(AE/KTD) yang diakibatkan oleh bahan uji pengujian-pengujian spesifik, pengamatan dan
cara-cara mengatasi kejadian tidak diinginkan jika terjadi selama studi berjalan. Pengetahuan
ini didasarkan atas informasi di atas.
d. Therapeutic outcome
• Alat ukur sesuai dan terstandar
• Patient reported outcomes, safety, efficacy,
quality-of-life measures, comparing outcomes,
comparative effectiveness research
• PGII, CGII, wellness index, QoL
• Response rate, uji beda,
• Kemaknaan statistik, kemaknaan klinik
• Prosedur interim analysis
• Prosedur penghentian studi
• Tercatat dalam CRF
Case Report Form
• Form khusus untuk UK
• Hanya mengumpulkan data yang tercantum dalam protocol
• Terdiri atas 3 bagian
✓Header
✓Safety evaluation, AE/SAE, ADR/SADR, concomitant therapy
✓Efficacy evaluation
• Berisi semua informasi tentang subyek:
- Sesuai tuntutan protokol
- Perlu kecermatan pengisian (panduan pengisian), tepat waktu, timely
- Target monitoring/Audit/Inspection→ verifikasi
- Mampu telusur/traceable
Sarana pendukung

• Terstandar, akreditasi terkini

• Wards, study sites
• Lab pengujian terakreditasi (GLP, ISO-17025)
• Sarana diagnostik terakreditasi (GLP, ISO 15189)
• Sarana produksi: CPOTB
• Sarana pengelolaan bahan uji: GPP, GDP/GSP
Pertimbangan lain
• Studi TO-OT tidak bisa merupakan riset tunggal yang selesai tanpa
kelanjutan. Studi literatur harus cukup luas
• Studi TO-OT yang tidak memiliki prospek pemanfaatan, dari aspek etik
dapat dipertanyakan atau kurang etis karena telah mengikutsertakan
manusia yang sangat berharga, sbg subjek
• Calon subjek umumnya pengguna pengobatan tradisional dari kalangan
menengah ke bawah, mungkin kurang terpapar modernisasi, kurang
memiliki akses terhadap pelayanan kesehatan formal karena miskin
atau tinggal terpencil. Berdasarkan asumsi logis, calon subyek adalah
kelompok rentan.
• Pencermatan protokol melihat kemungkinan terjadi ekploitasi, mulai
dari proses seleksi calon subyek, proses perekrutan subyek, kejelasan
manfaat studi dan post trial access thd calon subjek.
• Hasil studi yang berorientasi pada kesehatan masyarakat, harus dapat
meningkatkan pelayanan kesehatan setempat, tanpa menafikkan sistem
kesehatan yang ada
Take home messages:
• Studi klinik TO-OT: mematuhi kaidah etik dan prinsip GCP
• Pembuktian keamanan-kemanfaatan dalam SJ: mix-method
• Justifikasi tujuan dan benefit melakukan studi klinik TO-OT,
• Prediksi kelanjutan studi. Jika tidak punya prospek, maka dinilai tidak etis
• Justifikasi pemilihan produk uji, terutama ramuan, penggunaan
pembanding/plasebo/sham,
• Jaminan mutu atas bahan uji/pembanding terstandar, COPTB
• Semua komponen penilaian efikasi dan keamanan terstandar
• Sarana prasarana : terakreditasi, tersertifikasi (GLP, ISO 17025)
• Semua informasi ditulis lengkap dalam protokol dan lampiran2: PSP, IB,
CRF, dokumen UK
ASJ
• Tg jawab ASJ dalam penelitian
▪ Bahan uji TO-OT terutama aspek mutu, stabilitas
▪ Pengelolaan/SCM bahan uji, sesuai best practices
▪ Posologi, kepatuhan subjek thd intervensi
• Jenis penelitian:
▪ Eksplorasi etnofarmakologi
▪ Observasi pasif atau aktif, fase IV jamu SJ dalam masyarakat
▪ Konversi dosis TO-OT sesuai daerah tumbuh
▪ Analisis interaksi concomitant therapy n bahan uji
▪ Analisis lanjut kandungan kimia aktif
• Melakukan studi sendiri
▪ Pastikan memiliki protokol studi scientificaly sound and ethically sensitive
▪ Protokol telah mendapat EA/persetujuan etik
▪ Lakukan pelatihan protokol studi kepada semua anggota tim peneliti
References
• NICE, Nanning, August 2006
• Siswanto, Bagaimana meneliti jamu secara ilmiah dan etik sound? Balitbangkes,
2010
• Siswanto, Mix Method penelitian SJ. Balitbangkes 2015
• Lewit, GT, Jonas WB, Walach H. Clinical Research in complementary therapies:
principle, problem and solution. 2011
• Pedoman CUKB dan uji klinik obat Herbal Badan POM, 2016
• PP 103/2014 tentang Pelayanan Kesehatan Tradisional dan Komplementer
• Ashok D.B. Vaidya. Reverse Pharmacology-A Paradigm Shift for Drug Discovery
and Development. Current Research in Drug Discovery 2014, 1 (2): 39.44. open
access
• Regional workshop on clinical research methodologies in traditional medicine for
the WHO South-East Asia Region, Report, Jamnagar, Gujarat, India, 9–11
September 2019
• Sukasediati N. Isu etik pada Penelitian TO/OT/Batantra, 2020-2021
 Terimakasih
• Khusus kepada pimpinan dan staf
B2P2TOOT, Tawangmangu, atas
perkenaan mengambil beberapa
foto untuk presentasi ini