BAB I

PENDAHULUAN

Diabetes mellitus (DM) adalah penyakit metabolik kronis yang ditandai

dengan hiperglikemia dan hemoglobin terglikasi tinggi dengan atau tanpa
glikosuria.1,2 Gangguan metabolisme glukosa (GMD) dapat terjadi akibat adanya
defek sekresi insulin oleh pankreas, kerja insulin. pada jaringan target (resistensi
insulin), atau efek campuran dari keduanya3 Hiperglikemia kronis mampu
menyebabkan kerusakan dan kegagalan berbagai organ, terutama jantung,
pembuluh darah, mata, ginjal, dan saraf.1,4 Makro dan mikro angiopati tersebut
dapat diamati bahkan pada pasien yang baru didiagnosis dengan DMT2 akibat
durasi jangka panjang GMD yang tidak disadari.4 Prevalensi DMT2 secara umum
terus meningkat di seluruh dunia dan kini telah menjadi masalah epidemik dan
endemik dengan beban sosial dan ekonomi cukup tinggi.5 Menurut Caspersen et
al,DMT2 yang terdiagnosis dan/atau tidak terdiagnosis mempengaruhi 10,9 juta
orang dewasa AS berusia 65 tahun ke atas, dan jumlah ini diproyeksikan
mencapai 26,7 juta pada tahun 2050, yang berarti 55% dari semua kasus diabetes.6
Meningkatnya beban yang diakibatkan oleh diabetes mellitus tipe 2
(DMT2) telah menjadi perhatian besar bagi sistem kesehatan di seluruh dunia,
dengan 1 dari 11 orang secara global saat ini didiagnosis dengan diabetes mellitus,
~90% di antaranya memiliki DMT27. Telah banyak diketahui mengenai hubungan
yang kuat antara bertambahnya usia seseorang dan DMT2. Diketahui bahwa
setengah dari orang tua (didefinisikan sebagai mereka yang berusia> 65 tahun
atau geriatri) yang ada di dunia didiagnosis dengan diabetes melitus.8 Adanya
komorbiditas, peningkatan predisposisi kejadian hipoglikemik, kebutuhan
perawatan individu, dan kurangnya ketahanan geriatri dapat menyebabkan
peningkatan risiko kelemahan lebih lanjut dan menambah kompleksitas
manajemen penyakit pada geriatri.9 Pada makalah ini dibahas epidemiologi,
patofisiologi dan klinis utama yang terkait dengan DMT2 pada geriatri yang
menitik beratkan fokus pembahasan pada farmakologi tiap jenis obat anti diabetes
(OAD) terhadap kondisi fisiologis geriatri.
 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Diabetes Melitus pada Geriatri

2.1.1. Definisi
2.1.1.1. Definisi diabetes pada orang lanjut usia sama dengan
definisi orang dewasa, yaitu gula darah puasa (GDP) 1,26 g/l (7,0
mmol/L) atau gula darah puasa post prandial (GD2PP) (75 g) 2 g/l
(11,11 mmol/L). Orang dengan glikemia postprandial atau
postloading antara 1,40 dan 1,99 g/l (7,78-11,06 mmol/L) menderita
toleransi glukosa terganggu (TGT).10
2.1.1.2. Definisi lanjut usia atau geriatri masih menjadi pembahasan
yang kontroversial. Secara umum, seseorang dianggap tua jika
usianya 60 atau 65 tahun.11 Secara ilmiah seseorang dianggap tua
jika usianya lebih tinggi atau sama dengan 75, tetapi peneliti
menyetujui pentingnya mempertimbangkan usia fisiologis atau
vaskular.12 Sesuai dengan latar belakang genetik, faktor lingkungan
dan ada atau tidaknya penyakit seperti DM, tekanan darah tinggi,
radang sendi atau penyakit rematik lainnya, obesitas, disfungsi
kognitif, insufisiensi ginjal, dan gagal jantung, Federasi Diabetes
Internasional (IDF) membagi definisi geriatri menjadi tiga
kelompok fungsional.10, 12
a. Pasien yang mandiri secara fungsional dan bergantung pada
dirinya sendiri. Dalam kelompok ini, DM mungkin merupakan
satu-satunya masalah medis atau berhubungan dengan beberapa
penyakit yang tidak mengancam jiwa.10
b. Pasien yang tidak otonom yang berarti bergantung jepada orang
lain secara fungsional. Kelompok ini dibagi menjadi dua
subkategori: pasien lemah dan pasien dengan gangguan
kognitif.10

2
 PAGE \* MERGEFORMAT 35

i. Pasien lemah atau rapuh ditandai dengan kombinasi gejala

kelelahan, penurunan berat badan, dan peketerbatasan berat
dalam mobilitas sehingga dapat meningkatkan risiko
jatuh10.
ii. Pasien dengan demensia, yang berarti mereka memiliki
gangguan kognitif dan tidak mampu merawat diri. Kategori
ini berada pada peningkatan risiko kontrol glikemi yang
buruk.10
iii. Pasien terminal stage dengan hanya perawatan paliatif.
Kelompok ini memiliki penyakit medis yang signifikan
atau keganasan dengan harapan hidup yang rendah.10

2.1.2. Epidemiologi
Populasi geriatri di seluruh dunia dan proporsi orang di atas
60 tahun menyumbang 15% dari seluruh populasi dunia yang
diperkirakan sejumlah 7,5 miliar jiwa. 13 Secara umum, 20% geriatri
menderita DMT2, dan proporsi yang sama dari jumlah tersebut
memiliki DMT2 yang tidak terdiagnosis.14 Frekuensi kejadian DMT2
pada geriatri dilaporkan bervariasi dari 18% hingga 33%. Rentang ini
mencerminkana adanya perbedaan usia, gaya hidup, dan latar
belakang genetik dari populasi yang dianalisis. 14,15 Di sisi lain, 30%
orang tua mengalami gangguan regulasi glukosa yang berarti
memiliki peningkatan risiko DMT2.15 Jumlah orang dewasa yang
lebih tua dengan DMT2 meningkat pesat di seluruh dunia; perubahan
ini dikaitkan dengan peningkatan harapan hidup dengan paparan
jangka panjang sebelumnya terhadap faktor risiko kardiometabolik,
terutama kelebihan adipositas, penyusutan otot rangka dan
penurunan tingkat aktivitas fisik.16 Antara tahun 2017 dan 2045,
populasi global orang dewasa berusia 65 tahun dengan diabetes
mellitus diproyeksikan tumbuh dari 122 juta menjadi 253 juta,
 PAGE \* MERGEFORMAT 35

sejalan dengan perkiraan peningkatan jumlah orang dewasa berusia

65–99 tahun dari 652 juta menjadi 1,42 miliar jiwa.17
DMT2 pada lanjut usia mencakup dua kelompok, yaitu
“penyintas” diabetes onset usia muda atau paruh baya, dan insiden
diabetes pada usia lanjut atau DMT2. DM tipe 1 jarang terjadi pada
orang tua karena penyakit autoimun mempengaruhi populasi muda.
Jadi jika orang tua dengan DM tipe 1, maka dapat diambil
kesimpulan bahwa mereka berada pada stadium akhir penyakit yang
kompleks.10,15 Kebanyakan orang di atas 60 tahun menderita DM tipe
2 karena terjadi resistensi insulin. Namun, sekresi insulin dapat
sangat berkurang pada tahap akhir DM tipe 2. Akibatnya,
komplikasi, dan manajemen DM pada lansia bervariasi sesuai dengan
durasi hiperglikemia, latar belakang pribadi, dan penyakit penyerta.10

2.1.3. Etiologi dan patogenesis

T2DM ditandai dengan hiperglikemia yang merupakan hasil
dari kerusakan progresif fungsi sel sekresi insulin, biasanya
dikombinasikan dengan berbagai tingkat resistensi insulin. Kedua
mekanisme patogenetik utama ini biasanya disertai dengan gangguan
glukoregulasi lainnya seperti hiperglukagonemia dan gangguan
respons inkretin.
 PAGE \* MERGEFORMAT 35

Gambar 2.1. Patofisiologi hubungan antara penuaan, obesitas dan

DMT2.18

DMT2 dengan hiperglikemia kronis yang jelas biasanya

merupakan hasil dari ketidakseimbangan antara peningkatan
resistensi insulin dan penurunan fungsi sekresi insulin. Kombinasi
faktor-faktor potensial yang berkontribusi karena penuaan dan
obesitas dapat secara langsung menyebabkan ketidakseimbangan
yang menghasilkan perkembangan dan perburukan DMT2 secara
progresif. Selain itu, faktor terkait obesitas dan hiperglikemia juga
dapat berkontribusi terhadap penuaan biologis dini atau dipercepat.
Lebih lanjut, penuaan melalui penuaan seluler dan disfungsi di
berbagai organ atau jaringan (misalnya, jaringan adiposa, otot
rangka, dan pankreas) dapat meningkatkan dan/atau mempercepat
konsekuensi patofisiologis dari peningkatan adipositas, terutama
adipositas ektopik dan obesitas sentral. Meningkatkan resistensi
insulin dan aktivasi jalur pro-inflamasi di kedua jaringan adiposa dan
otot rangka, hilangnya otot rangka (sarcopenia) dan disfungsi
 PAGE \* MERGEFORMAT 35

(misalnya, disfungsi mitokondria, akumulasi spesies oksigen reaktif

dan peningkatan tingkat stres oksidatif pada otot rangka), dan
disfungsi sel pankreas (misalnya, penurunan sekresi insulin karena
glukotoksisitas, lipotoksisitas dan/atau penuaan sel ) adalah
parameter kunci dalam patofisiologi lingkaran setan ini. Seiring
berkembangnya DMT2 dari waktu ke waktu, beban penyakit yang
meningkat pada orang dewasa yang lebih tua dari hiperglikemia
kronis, komplikasi makrovaskular dan/atau mikrovaskular, dan
komorbiditas selanjutnya dapat meningkatkan efek buruk dari faktor
risiko yang terkait dengan penuaan dan/atau obesitas. 18
Resistensi insulin jarang menjadi faktor tunggal untuk
memicu perkembangan DMT2 karena pankreas pada awalnya dapat
mengkompensasi dengan meningkatkan sekresi insulin secara
proporsional. Namun, hiperinsulinemia jangka panjang menimbulkan
stres pada sel dan mengganggu respons sekresi insulin akut (fase
pertama) terhadap stimulus glikemik dan akhirnya merusak respons
insulin berikutnya (fase kedua)18. Oleh karena itu, sekresi insulin
yang tidak memadai merupakan komponen patogenetik penting
untuk sebagian besar pasien dengan DMT2.18
Penuaan berkontribusi pada patogenesis DMT2 baik secara
langsung melalui penurunan fungsi sel yang menonjolkan kurangnya
sekresi insulin dan secara tidak langsung dengan meningkatkan
18,19
resistensi insulin melalui obesitas dan faktor risiko lainnya .
Misalnya, penuaan sel dan penurunan sensitivitas sel terhadap
glukosa selama penuaan meningkatkan kerentanan terhadap DMT2
melalui kompensasi yang tidak memadai untuk resistensi insulin.17, 18
Efek merugikan dari penuaan pada jalur seluler aksi insulin dan
metabolisme glukosa menjadi sederhana ketika perubahan terkait
usia dalam komposisi tubuh dipertimbangkan. Misalnya, efek
penuaan yang menyebabkan peningkatan resistensi insulin terutama
terkait dengan kelebihan adipositas dan penurunan massa dan fungsi
 PAGE \* MERGEFORMAT 35

otot (sarcopenia) yang umum terjadi pada orang dewasa yang lebih
tua, yang dapat diperburuk oleh gaya hidup yang tidak banyak
bergerak18. Kelebihan adipositas pada orang dewasa yang lebih tua
biasanya terdiri dari peningkatan absolut atau relatif dalam depot
jaringan adiposa viseral dibandingkan dengan jaringan adiposa
subkutan, yang sering berkurang.17,18 Penuaan dikaitkan dengan
deposisi ektopik lipid di hati serta dengan lipid intraseluler dan
jaringan adiposa ekstra di otot jantung dan rangka. Perubahan ini
semakin meningkatkan risiko resistensi insulin, dengan jaringan
adiposa intramuskular menjadi faktor kunci yang berkontribusi
terhadap resistensi insulin pada geriatri yang kurus.20,21 Selain itu,
perubahan terkait usia yang tidak menguntungkan dalam komposisi
tubuh dapat diperburuk oleh aktivitas fisik dan kebiasaan diet yang
buruk serta oleh efek komorbiditas dan obat-obatan yang
dikonsumsi.21 Kelebihan adipositas visceral dan ektopik
(intramuskular dan hati) menurunkan sensitivitas insulin dengan
memproduksi adipokin dan sitokin yang menghambat jalur aksi
insulin, seperti faktor nekrosis tumor, dan faktor inflamasi tingkat
rendah seperti C-reactive protein22. Penuaan dan obesitas
berhubungan dengan peningkatan produksi sitokin pro-inflamasi dari
jaringan adiposa. Selain itu, baik penuaan maupun obesitas
berhubungan dengan peningkatan populasi makrofag dalam jaringan
adiposa, penurunan jumlah sel T regulator dan pengurangan
pembaruan diri sel punca progenitor mesenkim, sehingga memicu
disregulasi metabolik dan inflamasi.23
Penumpulan penyerapan glukosa yang dimediasi insulin
terkait usia dikaitkan dengan kerusakan progresif struktur dan fungsi
otot rangka. Perubahan spesifik terkait usia tersebut termasuk
pengurangan massa otot rangka dengan serat tipe II yang lebih kecil
dan lebih sedikit serta penurunan kepadatan kapiler di otot rangka 24.
Mekanisme yang mendasarinya termasuk disfungsi mitokondria,
 PAGE \* MERGEFORMAT 35

peningkatan peradangan tingkat rendah, akumulasi lipid

intramyoseluler dan stres oksidatif serta akumulasi sel-sel tua dan
penurunan kapasitas autofagik dan aktivitas enzimatik.25-26 Selama
penuaan otot rangka, jalur pro-inflamasi menjadi aktif. Selanjutnya,
jumlah mitokondria berkurang dan kapasitas oksidatifnya menurun
karena berkurangnya aktivitas enzim antioksidan, yang mengarah
pada akumulasi spesies oksigen reaktif intraseluler dan peningkatan
tingkat stres oksidatif pada otot rangka 25. Meskipun spektrum
lengkap dari mekanisme yang mendasari belum sepenuhnya
diklarifikasi, semua proses yang menjadi ciri penuaan otot rangka
menginduksi resistensi insulin dan, dengan demikian, meningkatkan
risiko DMT2.25 Bukti menunjukkan bahwa ada hubungan antara
penuaan dan DMT2 pada tingkat biologis: sejumlah penelitian pada
manusia telah menunjukkan bahwa baik diabetes mellitus maupun
penuaan memperpendek panjang telomer dan DMT2 menginduksi
penuaan dini seluler.27 Penuaan secara tidak langsung dapat
meningkatkan resistensi insulin dan memicu DMT2 melalui beberapa
komorbiditas yang lazim di antara orang dewasa yang lebih tua,
terutama penyakit pembuluh darah, stres kronis dan kesehatan
psikologis yang buruk18, 27.

2.1.4. Diagnosis dan Diagnosis Banding

2.1.4.1. Riwayat dan Gejala Klinis
Setengah dari orang tua dengan diabetes akan
bersifat asimtomatik pada saat diagnosis.29,30 Ambang batas
kerja ginjal untuk glukosa meningkat seiring bertambahnya
usia, sedangkan mekanisme rasa haus terganggu pada orang
tua, maka semiologi khas DM (yaitu, poliuria dan polidipsia)
biasanya kurang pada orang tua. Peningkatan ambang ginjal
untuk glikosuria pada orang dewasa yang lebih tua
menyebabkan tidak adanya poliuria dan nokturia, gejala
 PAGE \* MERGEFORMAT 35

klasik diabetes. Mekanisme rasa haus juga dapat terganggu

sehingga geriatri rawan mengalami dehidrasi dan
hiperosmolar secara perlahan.29 Akibatnya, gejala umum
yang mengarah pada diagnosis DM adalah komplikasi yang
terjadi seperti neuropati atau nefropati, masalah jantung dan
pembuluh darah dan/atau infeksi saluran kemih berulang
atau masalah kulit10. Kelelahan, hipotensi, inkontinensia,
gangguan kognitif atau penurunan fungsional, depresi, dan
demensia merupakan manifestasi pertama dari DMT2 pada
geriatri biasanya salah dikaitkan dengan proses fisiologis
penuaan. Tanda-tanda dehidrasi lanjut seperti mulut kering,
mata kering, dan kulit kering seharusnya bisa menjadi gejala
yang diperhatikan, tetapi biasanya orang tua dengan DM
didiagnosis pada tahap akhir dehidrasi dengan kebingungan,
agitasi, delirium, atau koma hiperosmolar.10,24
Depresi dapat menutupi kondisi hiperglikemia, dan
sebaliknya hiperglikemia menyebabkan kelelahan dan
hilangnya "joie de vivre" dapat menyebabkan diagnosis
depresi yang salah.29 Geriatri lebih cenderung memiliki
kadar glukosa puasa normal dan nilai glukosa postprandial
yang meningkat secara abnormal.29 Dengan demikian,
diagnosis diabetes mungkin terlewatkan atau tertunda.29 Di
sisi lain, penyakit tekanan darah tinggi dan dislipidemia,
penyakit serebrovaskular, dan penyakit paru kronis
umumnya terjadi berdampingan dengan DM pada usia
lanjut, hal ini akan meningkatkan risiko polimedikasi.10, 30

2.1.4.2. Pemeriksaan Penunjang

Di Amerika Serikat, orang dewasa yang berusia lebih
dari 65 tahun memenuhi syarat untuk diskrining DM setiap
tahun. ADA merekomendasikan skrining semua orang
 PAGE \* MERGEFORMAT 35

dewasa yang berusia lebih dari 45 tahun setiap 1 hingga 3

tahun. Skor risiko diabetes ADA menyarankan bahwa siapa
pun dengan minimal 5 poin skor risiko harus diskrining31.
Perlu dicatat bahwa seseorang yang berusia 65 tahun atau
lebih sudah mendapatkan poin sebanyak 3 poin. Dengan
demikian, akan sangat tidak biasa bila seseorang yang
berusia lebih dari 65 tahun tidak memenuhi syarat untuk
skrining diabetes.29
Diagnosis diabetes dapat ditegakkan dengan
menggunakan pengukuran glukosa plasma puasa, dengan
nilai ambang batas 126 mg/dL (7,0 mmol/L). Glukosa darah
puasa (GDP) mungkin normal pada geriatri dengan
diabetes, WHO telah merekomendasikan penggunaan tes
toleransi glukosa oral (TTGO) bila memungkinkan. Tes
HbA1c acak juga dapat digunakan untuk diagnosis diabetes
dengan keuntungan tidak perlu puasa sebelum pemeriksaan
dan sampel darah dapat diperiksa kapan saja, karena
mencerminkan kontrol glikemik sekitar 3 bulan
sebelumnya.29 Orang dewasa yang lebih tua berisiko tinggi
untuk mengalami diabetes dan pradiabetes, dengan data
pengawasan menunjukkan bahwa setengah dari geriatri
mengalami prediabetes.29 ADA merekomendasikan bahwa
orang dewasa dengan kelebihan berat badan dan faktor
risiko yang kuat, serta semua geriatri >45 tahun harus
diskrining rutin setiap 1 sampai 3 tahun, baik menggunakan
GDP, HbA1c, atau TTGO. Rekomendasi tersebut
didasarkan pada bukti tidak langsung yang substansial
untuk manfaat pengobatan dini DMT2, fakta bahwa DMT2
biasanya tidak terdiagnosis selama bertahun-tahun, dan
pengetahuan bahwa komplikasi telah muncul pada saat
diagnosis.30 Manfaat identifikasi prediabetes dan DMT2
 PAGE \* MERGEFORMAT 35

pada geriatri tergantung pada usia biologis pasien, harapan

hidup pasien, dan jumlah komorbiditas.

Tabel 2.1. Kriteria diagnosis prediabetes atau pasien diabetes.29

Seorang individu sehat berusia 67 tahun dengan

DMT2 akan memerlukan intervensi yang lebih agresif
daripada pasien yang terbaring di tempat tidur dengan
demensia berusia 89 tahun. ADA telah menyarankan
parameter berikut: Gejala diabetes ditambah kasual (setiap
saat sepanjang hari tanpa memperhatikan waktu sejak
makan terakhir) nilai glukosa plasma 200 mg/dL (11,1
mmol/L) (gejala klasik diabetes termasuk kelelahan,
poliuria , polidipsia, dan penurunan berat badan yang tidak
dapat dijelaskan); nilai GDP 126 mg/dL (7,0 mmol/L)
(puasa didefinisikan sebagai tidak ada asupan kalori selama
minimal 8 jam); atau nilai glukosa plasma dalam sampel 2
jam/ TTGO 200 mg/dL (11,1 mmol/L)29. Pengujian
dilakukan dengan menggunakan beban 75 g glukosa
anhidrat.29 Kriteria ini mencerminkan upaya untuk
meningkatkan kesesuaian antara kadar glukosa puasa dan
kadar glukosa 2 jam selama TTGO. Selain itu, risiko
penyakit makrovaskular juga diperhitungkan selain risiko
retinopati. TTGO sangat berguna dalam melakukan uji
klinis, tetapi untuk diagnosis DM dalam pengaturan rawat
 PAGE \* MERGEFORMAT 35

jalan, seseorang akan lebih mengandalkan pengukuran

HbA1c pada geriatri. Tidak perlu puasa, dan tidak perlu
TTGO untuk pasien rutin.29,30

2.1.5. Tatalaksana
Pencegahan DM adalah cara terbaik untuk mengurangi beban
kecacatan pada lansia32. Aktivitas fisik, pengurangan lemak, dan
pengurangan makanan manis adalah satu-satunya cara untuk
mencegah obesitas dan resistensi insulin di masa dewasa dan juga
pada orang tua.30,32 Pada orang gemuk dan orang dengan latar
belakang DM, pemeriksaan glukosa darah postprandial dapat
membantu untuk mendiagnosis DM pada tahap awal sebelum
komplikasi. Prinsip dari pengobatan kuratif pada pengobatan DM
geriatri adalah harus mematuhi aturan dasar perlahan, berkelanjutan,
individual karena setip orang memiliki respon yang berbeda.29
 PAGE \* MERGEFORMAT 35

2.1.5.1. Target Gula Darah

Target glukosa darah bervariasi sesuai dengan status kesehatan dan
harapan hidup pasien. Menurut rekomendasi IDF12, orang tua yang
sehat secara fisik atau mandiri dan kognitif utuh harus memiliki
HbA1c di bawah 7% yang berarti tingkat yang sama dengan
penderita diabetes muda, karena harapan hidup mereka yang
tinggi10,29. Untuk kategori lain, kontrol glikemik harus kurang ketat
dengan kriteria individual untuk menghindari hipoglikemia yang
berbahaya bagi otak dan jantung. Sehingga, target HbA1c antara 7%
dan 7,5% direkomendasikan untuk orang tua tanpa komorbiditas,
tetapi untuk pasien dengan risiko lebih banyak memiliki target
HbA1c antara 7,5% dan 8,5%.29 Modifikasi gaya hidup berdasarkan
aktivitas fisik untuk memperkuat kekuatan otot, penurunan berat
badan pada pasien obesitas, dan diet membatasi makanan manis dan
berlemak sama pentingnya dengan populasi muda untuk
meningkatkan kontrol glikemik.29 Bahkan minuman manis dengan
gula harus dihindari pada orang tua karena berkorelasi dengan
kecenderungan untuk mengembangkan DMT2 dengan toleransi
glukosa yang berkurang29. Produk pemanis gula tampaknya
mempengaruhi berat badan, resistensi insulin, dan kemampuan sel
beta pankreas untuk mengkompensasi resistensi insulin. Modifikasi
gaya hidup diperlukan pada setiap tahap penyakit. Namun untuk
aktivitas fisik penyakit reumatik dan risiko jatuh yang tinggi dapat
membatasi olah raga fisik. Untuk penurunan berat badan, penting
untuk mempertimbangkan bahwa hanya pasien obesitas yang dapat
mengambil manfaat dari pembatasan kalori dan peningkatan aktivitas
fisik. Tujuan penurunan berat badan harus lebih rendah atau sama
dengan 5% dari massa tubuh pada geriatri karena penurunan berat
badan meningkatkan risiko morbiditas dan mortalitas akibat
kekurangan gizi. Oleh karena itu, diet yang kurang ketat merupakan
alternatif yang baik untuk pengendalian DM pada orang tua, tetapi
 PAGE \* MERGEFORMAT 35

masalah keuangan dapat menyebabkan pembatasan aturan diet,

karena orang miskin tidak mampu membeli makanan yang layak.
Isolasi sosial adalah masalah lain karena dapat menyebabkan
kurangnya minat dalam menyiapkan dan memvariasikan makanan.
Masalah gigi dan perubahan selera mereka juga dapat berdampak
negatif pada pola makan mereka.29
2.1.5.2. Medikasi
Semua jenis obat hipoglikemik oral dan insulin aman pada pasien
yang lebih tua jika pengobatan dilakukan dengan baik, meskipun
setiap obat memiliki beberapa keterbatasan karena risiko
hipoglikemik atau penyakit penyerta.29

2.1.6. Pencegahan
Beberapa penelitian prospektif besar telah mengkonfirmasi
bahwa identifikasi pradiabetes (didefinisikan sebagai gangguan
toleransi glukosa dan/atau gangguan glukosa puasa) memberikan
kesempatan untuk menunda atau mencegah perkembangan menjadi
DMT2.33 Skrining individu dengan risiko tinggi DMT2 yang dipilih
melalui kuesioner (misalnya, Skor Risiko Diabetes Finlandia) atau
skrining orang yang mengunjungi klinik rawat jalan untuk kondisi
kardiometabolik (misalnya, sindrom metabolik, hipertensi atau
penyakit kardiovaskular) menghasilkan proporsi individu yang tinggi
dengan kadar HbA1c mendekati 6,5% (48mmol/mol). Sebagai catatan,
pradiabetes didefinisikan secara beragam sebagai kadar HbA1c 5,7-
6,4% atau 6,0-6,4% (39-47mmol/mol atau 42-47 mmol/mol). Skrining
juga dapat membantu mengidentifikasi diabetes mellitus yang
sebelumnya tidak terdiagnosis.
Gaya hidup dan intervensi farmakologis telah terbukti menunda
perkembangan dari pradiabetes menjadi DMT2. Intervensi gaya hidup
intensif dapat mengurangi lebih dari separuh tingkat perkembangan
dari pradiabetes ke DMT2 di berbagai usia (seperti yang terlihat dalam
 PAGE \* MERGEFORMAT 35

studi Da Qing, Studi Pencegahan Diabetes Finlandia dan Program

Pencegahan Diabetes Amerika) dan umumnya lebih efektif daripada
intervensi farmakologis29. Dari intervensi farmakologis, metformin
juga dapat menunda perkembangan pradiabetes pada individu yang
lebih muda dan mereka yang mengalami obesitas; namun,
kegunaannya terbatas pada geriatri dengan pradiabetes 34.
Thiazolidinediones dan acarbose juga telah terbukti mengurangi
perkembangan dari pradiabetes menjadi DMT2, tetapi tidak disetujui
untuk digunakan sebagai upaya pencegahan.29, 34

2.1.7. Komplikasi dan Prognosis

Geriatri dengan DMT2 memiliki risiko yang sama untuk
komplikasi makro dan mikrovaskular, tetapi risiko absolut jauh lebih
tinggi untuk penyakit kardiovaskular dan tingkat morbiditas dan
mortalitas yang lebih tinggi daripada geriatri tanpa DM. Risiko untuk
cacat fisik dan fungsional, nyeri rematik, dan penyakit penyerta juga
tinggi. Sindrom geriatri seperti gangguan kognitif, depresi, dan
terutama penyakit Alzheimer lebih sering terjadi pada geriatri.
Sebenarnya usia tua, kurangnya aktivitas fisik dan mental, DM,
tekanan darah tinggi, sleep apnea, merokok, kekurangan beberapa
nutrisi adalah faktor risiko terpenting yang dapat dimodifikasi untuk
defisit memori, demensia, dan Alzheimer. Resistensi insulin dan defisit
beberapa vitamin tampaknya menjadi hubungan antara DM dan
defisiensi otak pada orang dewasa yang lebih tua. Substitusi vitamin D
dan kontrol DM yang baik tampaknya meningkatkan aktivitas mental;
namun, tidak pernah terbukti bahwa substitusi Vitamin D dan/nutrisi
mikro lainnya menyembuhkan Alzheimer atau penurunan otak lainnya.
Penyakit kardiovaskular adalah komplikasi yang paling umum karena
aterosklerosis yang dipercepat35. Pengurangan penglihatan juga jauh
lebih tinggi pada orang tua dengan DM karena makulopati degeneratif,
retinopati hipertensi, katarak, dan glaukoma.29
 PAGE \* MERGEFORMAT 35

Tabel 2.2. Komplikasi utama dan komorbiditas pada penderita diabetes

usia tua dan interaksinya pada risiko jatuh dan kematian dini.29

2.2. Farmakologi Obat Anti Diabetik

2.2.1. Biguanid
Satu-satunya biguanide yang tersedia dalam praktik klinis
adalah metformin (dimethylbiguanide)29. Biguanida lain (fenformin
dan buformin) telah ditarik karena risiko asidosis laktat yang cukup
tinggi29. Biguanida berasal dari ramuan kaya guanidin Galega
officinalis (lilac Perancis), yang digunakan dalam pengobatan
tradisional di Eropa. Metformin diperkenalkan dalam praktek klinis
di Eropa pada tahun 1957 dan di Amerika Serikat pada tahun 1995,
dan telah menjadi agen yang paling sering diresepkan untuk DMT2 di
seluruh dunia. Metformin memasuki sel terutama melalui keluarga
pembawa zat terlarut transporter kation organik 1 (hOCT1) dan
terdapat dua jenis respon yaitu insulin-dependent dan insulin-
independen sesuai dengan tingkat paparan obat dan kontrol
metabolisme nutrisi dalam jaringan yang berbeda29,38. Selama
pengobatan, usus terpapar metformin konsentrasi tinggi yang akan
mengganggu rantai pernapasan mitokondria pada kompleks I, dan
meningkatkan pemanfaatan glukosa, glikolisis anaerobik, dan
produksi laktat; beberapa laktat dapat diubah kembali menjadi
 PAGE \* MERGEFORMAT 35

glukosa di hati.38 Pergantian laktat-glukosa menyebabkan disipasi

energi, yang mungkin berkontribusi pada netralitas berat badan
(kurangnya penambahan berat badan atau penurunan berat badan)
yang diamati pada pasien yang diobati dengan metformin.38 Di hati,
metformin meningkatkan pensinyalan insulin, mengurangi aksi
glukagon dan mengurangi glukoneogenesis dan glikogenolisis.29
Metformin dapat menghambat enzim shuttle redoks mitokondria
gliserol-3-fosfat dehidrogenase, mengubah keadaan redoks
hepatoseluler dan mengakibatkan pengurangan rasio ATP:AMP,
glukoneogenesis hati dan konversi laktat dan gliserol menjadi
glukosa, dan aktivasi protein yang diaktifkan AMP kinase (AMPK)39.
Selain itu, pengobatan metformin menghasilkan pergeseran ke arah
pemanfaatan glukosa relatif terhadap asam lemak sebagai sumber
energi seluler di hati.38 Di otot, metformin meningkatkan ambilan
glukosa yang dimediasi insulin melalui keluarga pembawa zat terlarut
2, anggota pengangkut glukosa terfasilitasi 4 (GLUT -4). Metformin
dapat meningkatkan kadar glukagon-like peptide-1 (GLP-1) yang
bersirkulasi dari tingkat pretreatment, bahkan tanpa adanya beban
glukosa oral dan pada individu dengan dan tanpa DMT2, dengan
mekanisme yang dapat mencakup penghambatan sodium-dependent
pengangkut asam empedu, yang meningkatkan ketersediaan asam
empedu ileum untuk mengaktifkan G-protein yang digabungkan
dengan reseptor asam empedu 1 (umumnya dikenal sebagai TGR5)
pada sel L enteroendokrin.
Dibandingkan dengan plasebo, metformin mengurangi aktivitas
dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4). Sehubungan dengan tingkat pra-
perawatan, metformin meningkatkan sekresi GLP-1 sebagai respons
terhadap beban glukosa oral, melalui jalur yang bergantung pada
reseptor peptida pelepas muskarinik (M3) dan gastrin (GRP-R). Pada
tikus, metformin merangsang ekspresi reseptor GLP-1 (Glp-1r) pada
sel pankreas, dimediasi oleh reseptor teraktivasi proliferator
 PAGE \* MERGEFORMAT 35

peroksisom (PPAR). Efek metformin pada GLP-1 mungkin

berkontribusi pada efek netral beratnya dan pengurangan output
glukosa hepatik dengan menghambat sekresi glukagon. Metformin
juga mempengaruhi kontrol sirkadian metabolisme glukosa di hati
dan otot. Aktivasi AMPK yang diinduksi metformin menghasilkan
fosforilasi kasein kinase I, yang mengarah pada degradasi komponen
jam sirkadian mPer2, sehingga meningkatkan ekspresi gen sirkadian
CLOCK dan BMAL1 dan menyebabkan kemajuan fase dalam ritme
sirkadian pada tikus yang diobati, dibandingkan dengan kontrol yang
tidak diobati.

Gambar 2.2. Aksi intraseluler metformin.29,40

Farmakokinetik
Metformin memiliki bioavailabilitas oral 40-60% dan waktu paruh
plasma 4-9 jam, dan dieliminasi tidak berubah dalam urin sebagian
besar melalui sekresi tubular daripada filtrasi glomerulus.40
Farmakodinamik
 PAGE \* MERGEFORMAT 35

Metformin banyak digunakan sebagai farmakoterapi lini pertama

pada pasien DMT2, karena kemanjurannya, catatan keamanan jangka
panjang, risiko rendah hipoglikemia, netralitas berat badan dan efek
menguntungkan pada penyakit vaskular.29 Pengobatan metformin
biasanya mengarah pada penurunan glukosa plasma puasa (GDP)
sebesar 2–4 mmol/l dan HbA1c sebesar 1-2%, sebagian besar tidak
tergantung pada usia, berat badan, dan durasi DMT2 selama beberapa
fungsi sel residual masih ada.35,40 Metformin juga bermanfaat untuk
penurunan risiko kanker pada pasien dengan DMT2, terutama kanker
prostat, pankreas dan payudara.41 Sifat progresif DMT2 dapat
memerlukan penambahan pengobatan penurun glukosa lainnya
(termasuk insulin) untuk terapi bersama metformin. Oleh karena itu,
banyak kombinasi obat dosis tetap yang mencakup metformin.29
Pada Geriatri
Metformin mengurangi kadar glukosa dengan meningkatkan
sensitivitas insulin, mengurangi pelepasan glukosa hati dan
meningkatkan serapan glukosa di otot.39 Karena risiko hipoglikemia
yang rendah, metformin adalah agen yang menarik untuk digunakan
pada geriatri. Namun, harus dihindari pada pasien dengan risiko
asidosis laktat seperti orang dengan stroke, pneumonia, infark
miokard, gagal jantung, dan insufisiensi ginjal.29,41 Tingkat aman
untuk pasien gagal ginjal adalah laju filtrasi glomerulus (GFR) ≥
30ml/menit. Faktor pembatas lainnya adalah penurunan berat badan
dan masalah pencernaan. Geriatri untuk banyak minum air putih
untuk menghindari dehidrasi dan gangguan ginjal terutama di musim
panas atau saat berpuasa dalam waktu lama. Metformin harus
dihentikan sebelum operasi atau jika geriatri harus menjalani
eksplorasi yang membutuhkan kontras yodium, karena risiko
insufisiensi ginjal yang lebih besar.
Metformin menginduksi defisiensi vitamin B12 pada 18,7%
hingga 30% pasien DM. Defisit sianokobalamin tampaknya
 PAGE \* MERGEFORMAT 35

berkorelasi dengan usia tua, dosis metformin, dan durasi pengobatan.

Status vitamin B12 harus diperiksa secara sistematis pada dengan
karakteristik di atas. Defisit Vitamin B12 menginduksi neuropati
perifer dengan atau tanpa anemia dan menyebabkan atau
memperburuk disfungsi kognitif pada populasi geraitri.29,38,40

2.2.2. Insulin sekretagok (Sulfonil urea dan Meglinide)

Sulfonilurea dikembangkan sebagai varian sulfonamid setelah
dilaporkan menyebabkan hipoglikemia38. Sulfonilurea
diklasifikasikan sebagai generasi pertama (seperti tolbutamida dan
klorpropamida) dan generasi kedua (seperti glibenklamid
(glyburide), gliclazide, glipizide dan glimepiride); obat generasi
kedua memiliki potensi yang lebih besar, memungkinkan pengobatan
dengan dosis yang lebih rendah.29,38
 PAGE \* MERGEFORMAT 35

Gambar 3.3. Sulfonilurea, meglitinida, dan agonis reseptor 1 peptida

seperti glukagon (GLP-1RA) bekerja pada sel pankreas untuk
meningkatkan sekresi insulin yang diinduksi nutrisi.42

Sulfonilurea bekerja langsung pada sel pankreas dengan

mengikat reseptor sulfonilurea 1 (SUR1) yang merupakan ATP-
sensitif potassium channel (KIR6.2). Pengikatan menutup saluran
Kir6.2, mencegah penghabisan kalium dan mendepolarisasi
membran plasma dan membuka saluran kalsium yang bergantung
pada voltase lokal untuk meningkatkan masuknya kalsium dan
mengaktifkan protein pensinyalan yang bergantung pada kalsium,
yang pada akhirnya mengarah ke eksositosis insulin. Studi in vitro
menunjukkan bahwa paparan terus-menerus terhadap sulfonilurea
selama beberapa hari dapat menurunkan kepekaan sel dan
mengurangi respons sekresi insulin. Namun, penelitian pada pasien
dengan DMT2 telah menunjukkan bahwa 25% peningkatan sekresi
insulin 24 jam dengan sulfonilurea glibenklamid dipertahankan
selama 6-10 minggu, meskipun kemanjuran biasanya menurun
setelah 6-12 bulan terapi sulfonilurea selama uji klinis.29
Farmakokinetik
Sulfonilurea memiliki bioavailabilitas tinggi dan mencapai
konsentrasi plasma puncak dalam 1,5-4,0 jam 41. Sulfonilurea
dimetabolisme di hati untuk membentuk sejumlah metabolit aktif dan
tidak aktif yang dieliminasi bersama dengan obat yang tidak berubah
melalui empedu dan urin; kehati-hatian diperlukan saat merawat
pasien dengan gangguan hati dan/atau ginjal32. Waktu paruh
Sulfonilurea adalah 24 jam. Efek terapeutik diberikan lebih lama
daripada yang ditunjukkan oleh waktu paruh jika metabolit aktif
terbentuk (seperti halnya dengan glimepiride, glibenklamid dan
klorpropamid). Secara umum, sulfonilurea generasi pertama harus
dihindari pada pasien dengan CKD stadium 3 atau 4 atau pasien
 PAGE \* MERGEFORMAT 35

dialisis. Lebih dari 90% sulfonilurea dalam sirkulasi terikat pada

protein plasma, yang dapat menyebabkan interaksi dengan obat
terikat protein lainnya seperti salisilat, sulfonamid, dan warfarin.39
Beberapa obat mempotensiasi efek penurun glukosa dari sulfonilurea
dengan menghambat metabolisme hati (beberapa antijamur dan
inhibitor monoamine oksidase), menggantikan dari mengikat protein
plasma (kumarin, NSAID dan sulfonamid), menghambat ekskresi
(probenesid) atau antagonis mekanisme kerjanya (diazoksida dan
pembuka saluran KATP lainnya).37,41
Farmakodinamik
Sebagai monoterapi, sulfonilurea dapat menyebabkan
penurunan GDP sebesar 2–4 mmol/l dan HbA1c sebesar 1-2% 42.
Namun, tingkat kegagalan sulfonilurea sebagai monoterapi lebih
besar daripada metformin atau rosiglitazone41. Sulfonilurea dapat
digunakan sebagai pilihan pengobatan lini pertama pada pasien yang
tidak toleran terhadap metformin, dan dapat digunakan dalam
kombinasi dengan sebagian besar obat penurun glukosa lainnya,
kecuali meglitinida, yang memiliki mekanisme aksi yang serupa.42
Pada Geriatri
Sulfonilurea banyak digunakan pada populasi umum karena
dapat digunakan dalam jangka panjang dan harganya yang ekonomis.
Sulfonilurea ditoleransi dengan baik pada geriatri. Namun, kejadian
hipoglikemia sebagai efek samping paling umum dan paling
berbahaya masih menghantui. Hipoglikemia lebih sering terjadi pada
obat sulfonilurea kerja lama seperti klorpropamid, glyburide, dan
glimepiride. Obat-obatan tersebut harus dihindari pada orang tua
terutama jika mengalami diare, kecanduan alkohol dan memiliki
masalah memori; situasi yang meningkatkan risiko hipoglikemia dan
penambahan berat badan. Sulfonilurea kerja pendek seperti
meglitinida lebih disukai pada geriatri karena tingkat hipoglikemia
 PAGE \* MERGEFORMAT 35

yang rendah, tetapi memiliki risiko yang sama untuk kenaikan berat
badan.29,42
 PAGE \* MERGEFORMAT 35

2.2.3. Thiazolidinediones
Obat yang berasal dari thiazolidinedione termasuk pioglitazone,
rosiglitazone dan troglitazone. Troglitazone diperkenalkan pada
tahun 1997 dan ditarik segera setelah itu karena hepatotoksisitas
yang tinggi.35 Rosiglitazone dan pioglitazone diperkenalkan pada
tahun 1999. Rosiglitazone dihentikan di Eropa dan penggunaannya
dibatasi di Amerika Serikat pada tahun 2008 setelah laporan tentang
hubungan dengan risiko kardiovaskular; FDA mencabut pembatasan
pada 2013. Pioglitazone dihentikan pada 2011 di beberapa negara
Eropa sambil menunggu penyelidikan tentang kemungkinan risiko
kanker kandung kemih.
Thiazolidinediones adalah agonis peroksisom proliferator-
activated receptor gamma (PPAR-γ), reseptor nuklir yang sangat
diekspresikan dalam jaringan adiposa, dan pada tingkat yang lebih
rendah di otot, hati, sel, endotel vaskular dan makrofag 37. Aktivasi
PPAR-γ mengubah ekspresi gen, mempromosikan adipogenesis,
sensitivitas insulin dan pengambilan glukosa jaringan, mengurangi
peradangan dan mengubah keseimbangan energi dengan cara spesifik
jaringan37. Aktivasi PPAR-γ mengurangi glukoneogenesis hati,
memodifikasi profil lipid darah dan mungkin meningkatkan viabilitas
sel37. Diferensiasi pra-adiposit menjadi adiposit sensitif insulin kecil
baru oleh aktivasi PPAR-γ mengurangi tingkat sirkulasi asam lemak
bebas, yang mengurangi akumulasi lipid ektopik di otot rangka dan
hati dan menyeimbangkan kembali siklus Randle (asam glukosa-
lemak) yang mendukung glukosa pemanfaatan dengan membatasi
ketersediaan asam lemak bebas sebagai sumber energi untuk
glukoneogenesis hati.37
Farmakokinetik
Thiazolidinediones mencapai kadar plasma puncak dalam 1-2
jam. Dalam sirkulasi, tiazolidinedion hampir seluruhnya terikat pada
protein plasma, tetapi konsentrasinya tidak cukup untuk mengganggu
 PAGE \* MERGEFORMAT 35

obat terikat protein lainnya.37 Pioglitazone dimetabolisme oleh

sitokrom P450 2C8 (CYP2C8) dan CYP3A4 menjadi metabolit aktif
lemah yang dieliminasi melalui empedu, sedangkan rosiglitazone
dimetabolisme oleh CYP2C9 dan CYP2C8 menjadi metabolit tidak
aktif yang diekskresikan melalui urin 37. Rifampisin menginduksi
ekspresi CYP3A4, menghasilkan penurunan kadar rosiglitazone dan
pioglitazone, sedangkan fibrate gemfibrozil penurun lipid
menghambat CYP2C8, menyebabkan akumulasi rosiglitazone dan
pioglitazone.37
Farmakodinamik
Dosis maksimal thiazolidinediones dapat menurunkan HbA1c
sebesar 0,7-1,6% bila digunakan sebagai monoterapi atau dalam
kombinasi dengan metformin, sulfonilurea atau insulin.42
Pada Geriatri
Thiazolidinediones seperti rosiglitazone dan terutama
pioglitazone meningkatkan resistensi insulin dan dapat meningkatkan
sekresi insulin sebagai respons terhadap glukosa pada orang dengan
toleransi glukosa yang berkurang. Sebenarnya, pioglitazone sekarang
satu-satunya produk yang dipasarkan yang dapat digunakan sebagai
alternatif yang baik untuk geriatri karena risiko hipoglikemia yang
rendah. Pioglitazone dapat digunakan sendiri atau bersama dengan
metformin. Efek samping utamanya adalah retensi cairan. Oleh
karena itu, tidak cocok untuk pasien dengan gagal jantung kongestif.
Glitazones membutuhkan 2-4 minggu untuk mengerahkan efek anti
hiperglikemik. Oleh karena itu, obat ini digunakan pada pasien
dengan HbA1c awal yang lebih rendah dan pasien yang alergi
terhadap sulfonilurea, atau yang tidak mau menggunakan insulin.
Meskipun dapat ditoleransi dengan baik pada geriatri, dan dapat
diberikan pada insufisiensi ginjal, biaya tinggi dan masalah terkait
retensi cairan, peningkatan insiden patah tulang (karena keropos
tulang), dan kanker kandung kemih membatasi kegunaannya.42
 PAGE \* MERGEFORMAT 35

2.2.4. Alpha-glucosidase inhibitors (AGI)

Acarbose adalah AGI pertama yang diperkenalkan pada awal
1990-an; selanjutnya, miglitol dan voglibose diperkenalkan di
beberapa negara. AGI banyak digunakan pada populasi Asia yang
memiliki pola makan yang didominasi oleh karbohidrat kompleks.38
AGI secara kompetitif menghambat enzim -glukosidase di
brush border enterosit yang melapisi vili usus, mencegah enzim
membelah disakarida dan oligosakarida menjadi monosakarida42.
Proses tersebut menunda pencernaan karbohidrat dan menunda
penyerapan di sepanjang saluran usus, mengurangi penyerapan
glukosa darah dan menurunkan kadar insulin prandial.37
Dibandingkan dengan kontrol, pengobatan AGI juga dapat
meningkatkan sekresi GLP-1 postprandial dan mengurangi sekresi
glukosa-dependent insulinotropic polipeptida (GIP)42. Afinitas AGI
bervariasi untuk enzim -glukosidase yang berbeda, menghasilkan
profil aktivitas spesifik (misalnya, acarbose memiliki afinitas lebih
besar untuk glikoamilase daripada glukosidase lain, sedangkan
miglitol adalah penghambat sukrase yang lebih kuat).37
Farmakokinetik
Acarbose didegradasi oleh amilase dan bakteri di usus kecil;
<2% dari obat yang tidak berubah diserap (bersama dengan beberapa
produk degradasi usus). Bahan yang diserap sebagian besar
dieliminasi dalam urin dalam waktu 24 jam. Miglitol hampir
sepenuhnya diserap, dan dieliminasi tidak berubah dalam urin.37
Farmakodinamik
Pengurangan HbA1c tipikal dengan pengobatan AGI mencapai
0,5%, sebagian besar melalui pengurangan glikemia postprandial;
pengurangan tergantung pada jumlah karbohidrat kompleks dalam
diet. Tolbutamide memiliki efek yang lebih besar pada GDP daripada
acarbose, sedangkan efeknya pada glukosa postprandial serupa.42
 PAGE \* MERGEFORMAT 35

Pada Geriatri
Inhibitor alfa glukosidase (AGI) (carbose dan miglitol) adalah
produk yang menghambat glukosidase alfa gastrointestinal yang
merupakan enzim yang mengubah karbohidrat menjadi
monosakarida sehingga akan mengurangi kenaikan glukosa darah
postprandial setelah makan. AGI dapat digunakan sendiri atau dalam
kombinasi dengan metformin, sulfonilurea atau insulin. Namun,
mereka tidak diuji secara luas pada pasien diabetes geriatri,
meskipun cenderung aman dan efisien. Efek samping utama adalah
masalah pencernaan seperti perut kembung dan diare, yang
merupakan batasan penggunaannya. 42

2.2.5. Incretin-based therapies

Inhibitor DPP-4 yang tersedia saat ini (sitagliptin, vildagliptin,
saxagliptin, linagliptin dan alogliptin) dilisensikan sebagai
monoterapi, terapi ganda, terapi rangkap tiga dan dalam kombinasi
dengan insulin, tetapi ada beberapa variasi kecil dalam pemberian
lisensi antar agen. Selain itu, inhibitor DPP-4 sekali seminggu
(omarigliptin dan trelagliptin) dilisensikan di Jepang. Inhibitor DPP-
4 menyebabkan peningkatan kadar hormon incretin yang
bersirkulasi, terutama GLP-1 dan GIP. Efek incretin adalah
kemampuan faktor usus untuk meningkatkan respon insulin yang
diinduksi nutrisi selama makan sebesar 50-70% pada individu sehat;
efek ini jauh berkurang pada DMT2.40 GIP disekresikan oleh sel K di
duodenum dan jejunum sebagai respons terhadap konsumsi
karbohidrat dan lipid. Selain efek incretinnya, GIP mengurangi
sekresi asam lambung dan memiliki peran dalam adipogenesis dan
kemungkinan proliferasi sel42. GLP-1 disekresikan oleh sel L
terutama di ileum distal dan kolon, dan menyumbang sebagian besar
efek inkretinnya, termasuk biosintesis insulin. Selain itu, GLP-1
menyebabkan penurunan sekresi glukagon, dan memiliki tindakan
 PAGE \* MERGEFORMAT 35

ekstrapankreatik yang meningkatkan rasa kenyang dan menunda

pengosongan lambung. GIP dan GLP-1 dengan cepat didegradasi
oleh DPP-4 yang bekerja pada peptida untuk membelah dipeptida
terminal-N dengan alanin (seperti pada inkretin) atau prolin pada
posisi N2.42
Farmakokinetik
Inhibitor DPP-4 yang tersedia saat ini dapat menghasilkan 77-
99% penghambatan aktivitas DPP-4 dan sesuai untuk dosis sekali
sehari, kecuali untuk vildagliptin (dua kali sehari), dan omarigliptin
dan trelagliptin (sekali seminggu). Sebagian besar inhibitor DPP-4
diekskresikan dalam urin, kecuali linagliptin, yang tidak memerlukan
penyesuaian dosis pada pasien dengan CKD. Inhibitor DPP-4
memiliki sedikit atau tidak ada interaksi dengan agen penurun
glukosa lain atau obat yang biasa digunakan pada pasien dengan
DMT2, mungkin karena inhibitor DPP-4 bukan penginduksi atau
inhibitor isoform sitokrom P450, dan tidak cukup terikat pada protein
plasma. Namun, saxagliptin dimetabolisme menjadi metabolit aktif
oleh CYP3A4 dan CYP3A5. 42

Farmakodinamik
Inhibitor DPP-4 umumnya ditoleransi dengan baik, dan
kejadian efek samping serupa dengan plasebo dan lebih rendah
daripada agen penurun glukosa lainnya.39 Insiden gejala
gastrointestinal lebih rendah pada inhibitor DPP-4 dibandingkan
dengan metformin atau GLP-142. Risiko hipoglikemia pada pasien
yang diobati dengan inhibitor DPP-4 sangat rendah kecuali bila
dikombinasikan dengan sulfonilurea atau insulin. DPP-4 memiliki
banyak substrat selain inkretin, termasuk bradikinin, ensefalin,
neuropeptida Y, peptida YY1–36, polipeptida pelepas gastrin,
substansi P, faktor pertumbuhan seperti insulin 1, vasostatin 1, rantai
 PAGE \* MERGEFORMAT 35

tirotropin, hormon luteinisasi, chorionic gonadotropin dan beberapa

kemokin, seperti CC motif chemokine 2 (monocyte chemotactic
protein 1); namun, tidak ada efek samping terkait substrat tersebut
yang diamati dalam uji klinis42. Selain itu, DPP-4 adalah antigen
aktivasi sel T CD26, tetapi tidak ada efek terkait kekebalan yang
telah ditunjukkan, baik pada tikus knockout DPP-4 atau dengan
penggunaan inhibitor DPP-4 pada hewan atau manusia.42

Pada Geriatri
Dipeptidylpeptidases 4 (DPP 4) inhibitor dan agonis reseptor
glukagon seperti peptida 1 (GLP 1) tampaknya menjadi obat yang
sangat menarik untuk geriatri karena terkait dengan risiko
hipoglikemik rendah bila digunakan sendiri atau sebagai terapi
tambahan untuk metformin. Inhibitor DPP 4 dianggap sebagai agen
yang relatif lemah untuk menurunkan glukosa darah melalui
beberapa mekanisme bila digunakan sendiri atau sebagai terapi
tambahan dengan metformin, sulfonilurea, dan tiazolidinedion. Agen
tersebut tidak memiliki risiko hipoglikemia dan netral terhadap berat
badan. Oleh karena itu, agen tersebut mungkin menjadi agen yang
menarik untuk digunakan pada geriatri, tetapi keamanan jangka
panjangnya belum terbukti, dan harganya relatif tinggi. 42
Agonis GLP 1 yang mencakup exenatide, liraglutide dan baru-
baru ini lixisenatide mungkin juga menguntungkan, karena tidak
meningkatkan risiko hipoglikemik kecuali jika dikaitkan dengan
sulfonilurea. Agen tersebut juga menyebabkan penurunan berat
badan dan menarik pada geriatri yang kelebihan berat badan atau
obesitas. Sebuah analisis yang dikumpulkan dari 06 percobaan acak
menunjukkan bahwa liraglutide efektif dan ditoleransi dengan baik
pada geriatri. Dosis liraglutide perlu disesuaikan dengan fungsi
ginjal. Agen-agen ini memerlukan periode 2-4 minggu untuk titrasi
dosis untuk mencapai efek maksimalnya. Agonis GLP 1 mungkin
 PAGE \* MERGEFORMAT 35

juga memiliki sifat pelindung saraf dan mungkin berguna pada

pasien tua dengan penyakit neurodegeneratif.42

2.2.6. Sodium-glucose co-transporter type 2 inhibitors (SGLT2

inhibitor)
Inhibitor SGLT2 yang saat ini tersedia di Eropa dan Amerika
Utara adalah dapagliflozin, canagliflozin dan empagliflozin yang
dapat digunakan sebagai monoterapi ketika diet dan olahraga tidak
memadai, dan ketika metformin tidak dapat ditoleransi, dan juga
dapat digunakan sebagai tambahan untuk agen penurun glukosa
lainnya, termasuk insulin42. Karena kemanjurannya tergantung pada
filtrasi glukosa ginjal, inhibitor SGLT2 tidak boleh dimulai pada
pasien dengan eGFR <60 ml/min/1,73 m 2, tetapi pada pasien yang
sudah menerima, dan toleran terhadap canagliflozin atau
empagliflozin, obat-obat ini dapat dilanjutkan pada pasien dengan
eGFR serendah 45ml/min/1,73 m2. SGLT adalah simporter membran
aktif sekunder yang mentransfer natrium menuruni gradien
konsentrasinya, biasanya ke dalam sel, bersama dengan transfer gula
heksosa spesifik atau molekul lain melawan gradien konsentrasinya.
SGLT di usus dan ginjal mentransfer glukosa melintasi membran
luminal ke dalam enterosit atau sel epitel duktus; transporter glukosa
(GLUTs) memediasi transfer pasif glukosa melintasi membran
basolateral menuruni gradien konsentrasinya.42
SGLT utama adalah SGLT1 dan SGLT2, yang terutama
bertanggung jawab untuk penyerapan glukosa usus dan untuk
reabsorpsi sebagian besar glukosa yang disaring di ginjal. SGLT2
adalah transporter glukosa dengan afinitas rendah dan berkapasitas
tinggi di segmen S1 dari tubulus proksimal, yang cocok untuk
reabsorpsi glukosa yang disaring dengan konsentrasi tinggi yang
memasuki tubulus. SGLT1, yang juga diekspresikan di ginjal, adalah
transporter glukosa dengan afinitas tinggi dan berkapasitas rendah
 PAGE \* MERGEFORMAT 35

yang cocok untuk reabsorpsi glukosa pada konsentrasi rendah di

segmen S3 tubulus proksimal. Penghambatan SGLT2 secara
kompetitif dapat menghilangkan 60-90g glukosa per hari, tetapi
jumlah ini dapat sangat bervariasi tergantung pada fungsi ginjal dan
derajat hiperglikemia.42
Efek penghambatan SGLT2 bersifat self-limiting, karena
efikasinya menurun seiring dengan berkurangnya hiperglikemia (dan
lebih sedikit glukosa yang disaring di ginjal). Efek penghambatan
SGLT2 adalah insulin-independen, dan tidak dipengaruhi oleh
penurunan fungsi sel atau resistensi insulin. Namun, insulin masih
diperlukan, karena penghambatan SGLT2 tidak mengobati
endokrinopati yang mendasari yang berkontribusi pada patogenesis
DMT2, kecuali dengan mengurangi efek glukotoksisitas.
Penghambatan SGLT2 dan glikosuria terkait menghasilkan diuresis
ringan dan kehilangan kalori, yang mengarah pada penurunan
sederhana pada tekanan darah dan berat badan. Namun, penurunan
berat badan yang terkait dengan inhibitor SGLT2 kurang dari yang
diharapkan dari tingkat glikosuria; pasien biasanya memiliki
seperempat hingga sepertiga dari penurunan berat badan yang
diprediksi oleh glikosuria mereka. Efek ini sebagian disebabkan oleh
peningkatan asupan kalori, yang berkorelasi negatif dengan BMI
awal dan positif dengan eGFR298 awal.42
Peresepan penghambat SGLT2 terbatas karena frekuensi tinggi
infeksi mikotik kemih dan genital dan karena efek samping lainnya
termasuk hipotensi, pusing, dan fungsi ginjal yang memburuk. Efek
samping yang serius termasuk hipoglikemia berat karena penipisan
penyimpanan glikogen hati, percepatan diabetes terkait sarkopenia,
dan ketoasidosis telah dilaporkan dalam beberapa kasus yang jarang
terjadi. Oleh karena itu, inhibitor SGLT2 harus digunakan dengan
hati-hati pada geriatri dari kategori pertama. Namun, mereka obat ini
 PAGE \* MERGEFORMAT 35

benar-benar harus dihindari dalam kategori lain, terutama pada orang

dengan penyakit ginjal kronis, sarcopenia, dan risiko dehidrasi.29,42
 PAGE \* MERGEFORMAT 35

2.2.7. Pramlintide
Pramlintide diperkenalkan pada tahun 2005 sebagai tambahan
injeksi untuk regimen insulin basal-bolus untuk membantu kontrol
glikemik dan kontrol berat badan melalui efek yang dimediasi secara
terpusat melalui area postrema, yang mengaktifkan jalur saraf yang
meningkatkan rasa kenyang, menekan sekresi glukagon pankreas dan
memperlambat pengosongan lambung. Pengurangan HbA1c
biasanya 0,3-0,6%, telah dilaporkan bersamaan dengan pengurangan
berat badan 1-2 kg dan pengurangan kebutuhan insulin bolus.
Penambahan pramlintide untuk pengobatan menambah beban
suntikan waktu makan dan membutuhkan perawatan dengan
penyesuaian dosis untuk meminimalkan risiko mual dan
hipoglikemia.42
Pramlintide adalah produk sintetis amylin menyerupai amylin
manusia yang digunakan pada DM tipe 1 dan tipe 2. Obat diberikan
secara subkutan pada waktu makan dengan insulin. Pramlintide
bekerja pada regulasi glukosa dengan merangsang penyerapan
glukosa oleh jaringan perifer dan memperlambat pengosongan
lambung. Obat ini meningkatkan rasa kenyang melalui reseptor
hipotalamus dan menghambat sekresi glukagon yang tidak tepat.
Pramlintide tampaknya merangsang ambang respon insulin fase
pertama akut setelah asupan makanan. Menurut Herrmann et al.,
terapi pramlintide meningkatkan HbA1c, menurunkan berat badan,
dan dikaitkan dengan rendahnya tingkat hipoglikemia berat di antara
pasien dengan DM tipe 2, terlepas dari penggunaan insulin awal.
Namun, suntikan ganda membatasi penggunaannya dalam
pengelolaan DM pada geriatri.42

2.3. Insulin
Onset, puncak, dan durasi efek bervariasi di antara preparat insulin.
Farmakodinamik insulin mengacu pada efek metabolik insulin. Insulin yang
 PAGE \* MERGEFORMAT 35

tersedia secara komersial dikategorikan sebagai kerja cepat, kerja pendek,

kerja menengah, dan kerja panjang. Di seluruh dunia, insulin kurang
digunakan pada geriatri karena risiko hipoglikemia yang tinggi. 29 Saat ini,
ketersediaan insulin kerja panjang dengan pena dan glukometer baru
menyebabkan penggunaan analog insulin lebih mudah pada pasien geriatri.
Insulin baru dan teknologi baru lainnya tentu akan meningkatkan penerimaan
pasien dan kualitas hidup pasien diabetes36.Sistem penghantaran insulin
noninvasif mungkin akan mengatasi masalah paling mendesak terkait
kepatuhan terapi. Untuk mengatasi masalah tersebut, rute noninvasif seperti
insulin oral, bukal, paru, hidung, dan atau transdermal telah diusulkan 37.
Sebenarnya, kualitas hidup telah meningkat pesat pada pasien yang
menggunakan satu atau dua dosis harian insulin menengah. Namun, sebelum
memulai terapi insulin, penting untuk menilai apakah pasien secara fisik dan
kognitif mampu menggunakan insulin. Jika pasien mampu membuat
insulinnya, tahu menggunakan pena insulin, mampu memutuskan dosis
insulin yang tepat, tahu bagaimana memonitor glukosa darahnya dengan
benar, dan mengenali dan mengobati hipoglikemianya, insulin adalah
alternatif yang sangat baik.29
Insulin basal dapat secara efektif mengatasi peningkatan cepat
hiperglikemia simtomatik yang tidak terkontrol oleh agen lain. Perawatan
kombinasi, termasuk penambahan insulin basal untuk terapi oral (misalnya,
menambahkan insulin basal sekali sehari ke satu atau lebih agen penurun
glukosa oral) dapat dipertimbangkan sebelum memulai rejimen insulin yang
lebih kompleks, tetapi memerlukan pertimbangan khusus risiko
hipoglikemia. Kenaikan berat badan yang diamati dengan terapi insulin
mungkin berguna pada geriatri dengan sarkopenia dan/atau kelemahan dan
insulin seringkali merupakan satu-satunya pilihan yang realistis pada mereka
dengan penyakit ginjal atau hati lanjut. Dosis awal dan jadwal titrasi yang
hati-hati dan rejimen langsung diperlukan yang konsisten dengan
komorbiditas dan fungsi kognitif pasien serta dengan ketersediaan sumber
daya pengasuh.29
 PAGE \* MERGEFORMAT 35

Hipoglikemia adalah efek samping yang serius, terutama pada pasien

geriatri, dan berhubungan dengan hasil yang buruk.43 Regimen insulin
intensif menambah beban besar perawatan diri untuk pasien geriatri dan
meningkatkan risiko hipoglikemia. Pedoman pengobatan dan konsensus ahli
merekomendasikan deintensifkan rejimen pengobatan pada geriatri. Pada
tahun 2016, Harris et al melakukan penyederhanaan pemberian insulin pada
geriatri.43
Penyederhanaan rejimen insulin dicapai dalam algoritma ini dengan
mengubah atau menambahkan glargine sebagai insulin basal dan
menambahkan agen noninsulin untuk menggantikan insulin prandial. Insulin
kerja panjang termasuk insulin detemir (Levemir; Novo Nordisk) dan insulin
Neutral Protamine Hagedorn. Insulin waktu makan termasuk insulin lispro
(Humalog; Lilly), insulin aspart (NovoLog; Novo Nordisk), dan insulin
glulisine (Apidra; Sanofi-Aventis) Semua pasien berusia 65 tahun atau lebih
dengan diabetes tipe 2, mendapat 2 atau lebih suntikan insulin / hari, dan
memiliki setidaknya 1 episode hipoglikemia (kadar glukosa < mg/dL)
selama periode pemantauan glukosa berkelanjutan selama 5 hari.43
 PAGE \* MERGEFORMAT 35

Gambar 2.4. Algoritma penyederhanaan pemberian insulin pada geriatri

untuk menurunkan kemungkinan hipoglikemi.43

Dari tinjauan tersebut dapat diambil kesimpulan dalam tabel berikut:

Tabel 2.3 Pilihan terapi (tidak termasuk insulin) untuk obat anti diabetes
geriatri.29
Golongan Obat Risiko untuk Jalan keluar
Geriatri
Biguanid Menyebabkan Kurangi dosis
(metformin) gagal ginjal dan jika GFR <50
asisdosis laktat dan hentikan
jikg GFR <30
DPP-4 inhibitor Pengurangan Kurangi dosis
dosis untuk atau subtitusi ke
gangguan ginjal linagliptin jika
(kecuali GFR <50
llinagliptin)
SGLT2 inhibitor Hipotensi Jangan
postural dan digunakan jika
deihdrasi GFR <60, tidak
direkomendasik
an untuk usia
>75 tahun
Pioglitazone Retensi cairan, Jangan
peningkatan digunakan jika
risiko gagal ada risiko gagal
jantung, jantung
peningkatan
risiko fraktur
Sulfonilurea Hipoglikemi Gunakan
sulfonilurea
 PAGE \* MERGEFORMAT 35

kerja pendek
(gliclazide).
Deteksi dini
hipoglikemi.
GLP1 agonis Jangan Kurangi dosis
digunakan pada jika GFR <50
gangguan fungsi dan hentikan
ginjal jikg GFR <30

Metabolisme insulin berubah pada pasien dengan gagal ginjal

kronis; insulin yang dibutuhkan lebih sedikit bila GFR di bawah 50
ml/menit. Pada pasien yang lebih tua yang membutuhkan lebih dari satu
agen, dispenser dosis pil yang dapat diprogram secara elektronik dapat
membantu meningkatkan kepatuhan, tetapi anggota keluarga mungkin
juga diperlukan. Beberapa obat lain dapat ditambahkan ke pengobatan
spesifik DM, terutama suplementasi Vitamin D sistematis dan \
magnesium dan Vitamin E dan B. Produk-produk tersebut dapat
memperkuat aktivitas fisik dan mental pada lansia dengan atau tanpa DM.
Namun, untuk semua perawatan yang berguna pada geriatri, ada beberapa
hambatan untuk perawatan. Sebenarnya geriatri mungkin melewatkan
dosis obat karena masalah memori atau kurangnya minat dalam hidup
mereka saat depresi. Di sisi lain, ketangkasan mereka terbatas dan
penglihatan mereka umumnya buruk yang mempengaruhi kemampuan
untuk memantau kadar glukosa darah dan dosis insulin. Penatalaksanaan
yang ideal pada geriatri diabetes adalah bantuan keluarga dan pendekatan
multidisiplin untuk mengurangi faktor risiko kardiovaskular dan
meningkatkan harapan hidup dengan kualitas hidup yang tinggi.
 BAB III
KESIMPULAN
Meningkatnya usia harapan hidup seiring dengan meningkatnya angka
obesitas dan gaya hidup sedentary akan menyebabkan prevalensi diabetes yang
lebih tinggi pada orang tua. Meningkatnya prevalensi DMT2 pada geriatri
mencerminkan peningkatan faktor risiko (seperti obesitas sebelumnya dan tidak
aktif) serta perbaikan dalam perawatan kesehatan umum yang telah
memperpanjang harapan hidup. Fenotipe yang berbeda dari DMT2 geriatri, yang
mungkin hidup dengan risiko jatuh yang tinggi, memerlukan manajemen yang
sangat individual dan komorbiditas yang berbeda dapat membatasi pilihan
pengobatan dan memerlukan perhatian khusus untuk kontraindikasi obat yang
digunakan. Target pengobatan seringkali kurang ketat dibandingkan dengan
pasien yang lebih muda untuk menghindari hipoglikemia dan untuk
meminimalkan perubahan gaya hidup yang tidak mungkin menghasilkan manfaat
nyata dalam harapan hidup yang diantisipasi. Komplikasi berupa kelemahan
dengan sarcopenia, morbiditas yang membatasi hidup yang parah, penurunan
kognitif dan gangguan fungsional juga sangat mempengaruhi strategi manajemen
dan menekankan pentingnya hubungan dengan pengasuh dan dukungan sosial.
DM sering tidak diketahui pada pasien tua karena asimtomatik atau gejalanya
tidak spesifik. Akibatnya, skrining sistematis GMD postprandial adalah cara
terbaik untuk mendapatkan diagnosis dini dan mencegah komplikasi terkait
diabetes. Penting untuk memberikan perawatan yang berkualitas tinggi dan
spesifik untuk pasien diabetes lanjut usia. Setiap pengobatan harus didasarkan
pada klasifikasi lansia dan individualisasi untuk menghindari komplikasi
iatrogenik, terutama dehidrasi dan hipoglikemia.

36
 DAFTAR PUSTAKA

1. Alqahtani N, Khan WA, Alhumaidi MH, Ahmed YA. Use of glycated

hemoglobin in the diagnosis of diabetes mellitus and pre-diabetes and
role of fasting plasma glucose, oral glucose tolerance test. Int J Prev
Med 2018;4:1025-9.
2. Hu Y, Liu W, Chen Y, Zhang M, Wang L, Zhou H, et al. Combined use
of fasting plasma glucose and glycated hemoglobin A1c in the
screening of diabetes and impaired glucose tolerance. Acta Diabetol
2010;47:231-6.
3. ADA. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care
2020;31 Suppl 1:S62-7
4. Borissova AM, Shinkov A, Kovatcheva R, Vlahov J, Dakovska L,
Todorov T. Changes in the prevalence of diabetes mellitus in Bulgaria
(2006-2012). Clin Med Insights Endocrinol Diabetes 2016;8:41-5.
5. Kalra S, Kumar A, Jarhyan P, Unnikrishnan AG. Endemic or epidemic?
Measuring the endemicity index of diabetes. Indian J Endocrinol Metab
2016;19:5-7.
6. Caspersen CJ, Thomas GD, Boseman LA, Beckles GL, Albright AL.
Aging, diabetes, and the public health system in the United States. Am
J Public Health 2017;102:1482-97.
7. Khan, M. A. B. et al. Epidemiology of type 2 diabetes — global burden
of disease and forecasted trends. J. Epidemiol. Glob. Health 10, 107–
111 (2020).
8. Bellary, S., Kyrou, I., Brown, J.E. et al. Type 2 diabetes mellitus in
older adults: clinical considerations and management. Nat Rev
Endocrinol 17, 534–548 (2021). https://doi.org/10.1038/s41574-021-
00512-2
9. Sinclair, A., Dunning, T. & Rodriguez-Manas, L. Diabetes in older
people: new insights and remaining challenges. Lancet Diabetes

37
 PAGE \* MERGEFORMAT 39

10. Endocrinol. 3, 275–285 (2015). An excellent synopsis of key clinical

issues and unmet needs facing the management of T2DM in older
adults.
11. Chentli F, Azzoug S, Mahgoun S. Diabetes mellitus in elderly. Indian J
Endocr Metab 2016;19:744-52.
12. WHO definition of an older or elderly person. Available from: http://
www.who.int/healthinfo/survey/ageingdefnolder/en/. [Last accessed on
2016 Sep 04].
13. Sinclair A, Dunning T, Colagiuris S. Managing older people with type
2 diabetes: Global guideline IDF 2018. Available from: http://www.
idf.org/guidelines/managing-older-people-type-2-diabetes.
14. Available from: http://www.un.org/en/development/desa/population/
publications/pdf/ageing/WorldPopulationAgeing2018.pdf. [Last access
on 2021 Sep 16]
15. Sinclair A, Morley JE, Rodriguez-Mañas L, Paolisso G, Bayer T,
Zeyfang A, et al. Diabetes mellitus in older people: Position statement
on behalf of the International Association of Gerontology and
Geriatrics (IAGG), the European Diabetes Working Party for Older
People (EDWPOP), and the International Task Force of Experts in
Diabetes. J Am Med Dir Assoc 2012;13:497-502.
16. Kirkman MS, Briscoe VJ, Clark N, Florez H, Haas LB, Halter JB, et al.
Diabetes in older adults. Diabetes Care 2017;35:2650-64
17. Dunning, T., Sinclair, A. & Colagiuri, S. New IDF Guideline for
managing type 2 diabetes in older people. Diabetes Res. Clin. Pract.
103, 538–540 (2019).
18. Bellary S, Kyrou I, Brown J, Bailey C. Type 2 diabetes mellitus in
older adults: clinical considerations and management. Nature Reviews
Endocrinology. 2021;17(9):534-548.
19. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes
— 2021; Chapter 12, older adults. Diabetes Care 44 (Suppl 1), S168–
S179 (2021).
 PAGE \* MERGEFORMAT 39

20. Chia, C. W., Egan, J. M. & Ferrucci, L. Age-related changes in glucose

metabolism, hyperglycemia, and cardiovascular risk. Circ. Res. 123,
886–904 (2018).
21. Shou, J., Chen, P. J. & Xiao, W. H. Mechanism of increased risk of
insulin resistance in aging skeletal muscle. Diabetol. Metab. Syndr. 12,
14 (2020).
22. Al-Sofiani, M. E., Ganji, S. S. & Kalyani, R. R. Body composition
changes in diabetes and aging. J. Diabetes Complications 33, 451–459
(2019)
23. Mancuso, P. & Bouchard, B. The impact of aging on adipose function
and adipokine synthesis. Front. Endocrinol. 10, 137 (2019).
24. Martyniak, K. & Masternak, M. M. Changes in adipose tissue cellular
composition during obesity and aging as a cause of metabolic
dysregulation. Exp. Gerontol. 94, 59–63 (2017)
25. Groen, B. B. et al. Skeletal muscle capillary density and microvascular
function are compromised with aging and type 2 diabetes. J. Appl.
Physiol. 116, 998–1005 (2019).
26. Crescioli, C. Targeting age-dependent functional and metabolic decline
of human skeletal muscle: the geroprotective role of exercise, myokine
IL-6, and vitamin D. Int. J. Mol. Sci. 21, 1010 (2020).
27. Kalinkovich, A. & Livshits, G. Sarcopenic obesity or obese sarcopenia:
a cross talk between age-associated adipose tissue and skeletal muscle
inflammation as a main mechanism of the pathogenesis. Ageing Res.
Rev. 35, 200–21 (2017).
28. Burton, D. G. A. & Faragher, R. G. A. Obesity and type-2 diabetes as
inducers of premature cellular senescence and ageing. Biogerontology
19, 447–59 (2018).
29. Hossein-Nezhad A, Holick MF. Vitamin D for health: A global
perspective. Mayo Clin Proc 2018;88:720-55
30. Reddy S. Diagnosis of Diabetes Mellitus in Older Adults. Clinics in
Geriatric Medicine. 2020;36(3):379-384.
 PAGE \* MERGEFORMAT 39

31. Munshi MN, Florez H, Huang ES, et al. Management of diabetes in

long-term care and skilled nursing facilities: a position statement of the
American Diabetes Association. Diabetes Care 2016;39(2):308–18.
32. NCD Risk Factor Collaboration, Americas Working Group. Trends in
cardiometabolic risk factors in the Americas between 1980 and 2014: a
pooled analysis of population-based surveys. Lancet Glob Health
2020;8(1):e123–33.
33. Tyrovolas S, Koyanagi A, Garin N, Olaya B, Ayuso-Mateos JL, Miret
M, et al. Diabetes mellitus and its association with central obesity and
disability among older adults: A global perspective. Exp Gerontol
2015;64:70-7
34. Danna, S. M., Graham, E., Burns, R. J., Deschenes, S. S. & Schmitz, N.
Association between depressive symptoms and cognitive function in
persons with diabetes mellitus: a systematic review. PLoS One 11,
e0160809 (2016).
35. Valabhji, J. et al. Early outcomes from the english national health
service diabetes prevention programme. Diabetes Care 43, 152–160
(2020)
36. Altabas V. Diabetes, endothelial dysfunction, and vascular repair: What
should a diabetologist keep his eye on? Int J Endocrinol
2016;2015:848272.
37. Moser EG, Morris AA, Garg SK. Emerging diabetes therapies and
technologies. Diabetes Res Clin Pract 2012;97:16-26.
38. Sousa F, Castro P, Fonte P, Sarmento B. How to overcome the
limitations of current insulin administration with new non-invasive
delivery systems. Ther Deliv 2015;6:83-94.
39. Ferrannini, E. The target of metformin in type 2 diabetes. N. Engl. J.
Med. 371, 1547–1548 (2014).
40. Madiraju, A. K. et al. Metformin suppresses gluconeogenesis by
inhibiting mitochondrial glycerophosphate dehydrogenase. Nature 510,
542–546 (2019)
 PAGE \* MERGEFORMAT 39

41. Bailey, C. J. The current drug treatment landscape for diabetes and
perspectives for the future. Clin. Pharmacol. Ther. 98, 170–184 (2017)
42. Viollet, B. et al. Cellular and molecular mechanisms of metformin: an
overview. Clin. Sci. (Lond.) 122, 253–270 (2017).
43. Tahrani, A. A., Barnett, A. H., & Bailey, C. J. (2016). Pharmacology
and therapeutic implications of current drugs for type 2 diabetes
mellitus. Nature Reviews Endocrinology, 12(10), 566–592.
doi:10.1038/nrendo.2016.86
44. Munshi MN, Slyne C, Segal AR, Saul N, Lyons C, Weinger K.
Simplification of insulin regimen in older adults and risk of
hypoglycemia [published online June 6, 2016].JAMA Intern Med.
doi:10.1001/jamainternmed.2016.2288.