BAB I PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang Penelitian Sindrom Stevens-Johnson merupakan reaksi hipersensitivitas kompleks imun pada mukokutan yang paling sering disebabkan oleh obat-obatan dan lebih sedikit oleh infeksi. Sindrom Stevens-Johnson adalah kelainan yang ditandai dengan cepatnya perluasan ruam makula, sering dengan lesi target atipikal (datar, irreguler), dan keterlibatan lebih dari satu mukosa (rongga mulut, konjungtiva, dan genital) (Fitzpatrick, et al., 1999; Namayanja, et al., 2005). Penggunaan obat antibiotik, analgesik, antikonvulsan, antiinflamasi nonsteroid, allopurinol, dan kortikosteroid merupakan etiologi dari Sindrom StevensJohnson (Roujeau, 1995). Pada penelitian Ananworanich, et al, ( 2005), Nevirapine menyebabkan 2 pasien yang terinfeksi Human Imunodeficiency Virus (HIV) menderita Sindrom Stevens-Johnson. Nevirapine adalah non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor yang digunakan dalam kombinasi dengan obat antiretroviral lain untuk pengobatan infeksi HIV. Human Imunodeficiency Virus (HIV) merupakan retrovirus penyebab AIDS (Acquired Immuno Deficiency Syndrome) yaitu kondisi dari sekumpulan gejala akibat berkurangnya sel pertahanan tubuh yang disebabkan penekanan pada sel-sel limfosit T oleh HIV (Samarayanake, et al., 2002).

Pada tahun 2002 diperkirakan antara 90.000-130.000 orang di Indonesia hidup dengan HIV/AIDS, dari jumlah tersebut diperkirakan sebanyak 10.000 orang yang terinfeksi HIV/AIDS membutuhkan terapi antiretroviral segera (Depkes RI, 2004). Obat-obatan anti-HIV menolong orang yang terinfeksi HIV bertahan lebih lama dan hidup lebih sehat. Obat-obatan antiretroviral harus diberikan dalam kombinasi, dan semua obat tersebut dapat menyebabkan efek samping yang negatif yaitu hepatotoksik, hiperglisemia, hiperlipidemia, laktik asidosis, lipodistrofi, osteonekrosis, osteoporosis, osteopenia, dan Sindrom Stevens-Johnson (Department of Health and Human Services, 2008). Kelainan mukokutan seperti Sindrom Stevens-Johnson bisa muncul pertamatama di dalam mulut, dan tindakan dini dapat mencegah keterlibatan kulit lebih lanjut (Lewis, 1998). Dokter dan dokter gigi seringkali berdiskusi untuk mengevaluasi dan megobati ulserasi pada rongga mulut. Dokter gigi umum dapat mengambil peran utama dalam mengidentifikasi pasien dengan ulser dalam rongga mulut yang disebabkan oleh obat dan memfasilitasi pengobatan dan perawatan pasien (Cohen, et al., 1999). Berdasarkan latar belakang tersebut, penulis tertarik untuk melakukan penelitian mengenai prevalensi Sindrom Steven Johnson akibat penggunaan obat anriretroviral (ARV) pada pasien rawat inap di RSUP Dr. Hasan Sadikin Bandung periode Januari-Desember 2008.

1.2 Identifikasi Masalah Berdasarkan latar belakang penelitian dapat dirumuskan masalah yaitu :
1) Berapa prevalensi Sindrom Stevens Johnson akibat antiretroviral (ARV) pada

pasien rawat inap di RSUP Dr. Hasan Sadikin Bandung periode JanuariDesember 2008.
2) ARV yang paling banyak menyebabkan Sindrom Stevens Johnson pada pasien

rawat inap di RSUP Dr. Hasan Sadikin Bandung periode Januari-Desember 2008.

1.3 Tujuan Penelitian Tujuan dari penelitian ini adalah untuk memperoleh informasi mengenai prevalensi Sindrom Steven-Johnson akibat obat antiretroviral (ARV) pada pasien rawat inap di RSUP Dr. Hasan Sadikin Bandung periode Januari-Desember 2008.

1.4 Kegunaan Penelitian Hasil penelitian ini diharapkan dapat menambah pengetahuan bagi dokter umum maupun dokter spesialis mengenai prevalensi Sindrom Steven-Johnson akibat antiretroviral serta sebagai pertimbangan dalam mencegah atau meminimalisir terjadinya reaksi alergi obat. Bagi dokter gigi, hasil penelitian ini diharapkan pula menambah ilmu pengetahuan mengenai prevalensi Sindrom Stevens-Johnson akibat antiretroviral sehingga dapat menegakkan diagnosa serta bekerjasama dengan dokter umum untuk melakukan terapi yang tepat.

Hasil penelitian ini juga merupakan upaya informatif bagi pasien bahwa reaksi alergi obat seperti Sindrom Steven-Johnson dapat terjadi akibat efek samping obat antiretroviral sehingga pasien dapat lebih berhati-hati dalam mengkonsumsi obat.

1.5 Kerangka Pemikiran Sindrom Stevens-Johnson merupakan suatu kelainan mukokutan akut akibat reaksi hipersensitivitas dengan gejala klinis makula eritem, papula, vesikel, dan bula juga tedapat lesi pada 2 atau lebih membran mukosa disertai dengan gejala sistemik (Martodihardjo, 1990; Roujeau, 1995; Rose, 2005). Beberapa faktor sebagai pencetus Sindrom Stevens-Johnson antara lain obatobatan, bahan kimia, keganasan, dan infeksi. Obat-obatan yang mencetuskan sindrom Stevens-Johnson yaitu antibiotik, antikonvulsan, antijamur, analgesik, sulfonilurea, allopurinol, dan kortikosteroid (Lagayan, 2005). Menurut Meechan and Seymour (2002), Efavirenz dan nevirapine menyebabkan Sindrom Stevens-Johnson. Nevirapine dan efavirenz merupakan obat antiretroviral golongan NNRTI. Antiretroviral (ARV) merupakan obat yang melawan HIV yang bekerja menekan replikasi HIV dalam darah, sehingga mengendalikan infeksi HIV serta melindungi sistem kekebalan dari kerusakan. Golongan ARV yaitu NsRTI atau nucleoside reverse transcriptase inhibitor (abacavir, didanosine, stavudine, lamivudine, dan zidovudine), NtRTI atau nucleotide reverse transcriptase inhibitor (tenofovir), NNRTI atau non nucleoside reverse transcriptase inhibitor (efavirenz dan nevirapine), dan PI atau protease inhibitor (nelfinavir, saquinavir, ritonavir, amprenavir, indinavir, dan lopinavir) (Depkes RI, 2004).

1.6 Metodologi Penelitian Penelitian dilakukan dengan metode deskriptif dengan mengumpulkan data dari catatan medis morbiditas pasien rawat inap dengan kode ICD L51.1 dan L51.2, dimana kode ICD L51.1 adalah kode resmi dari WHO untuk diagnosa bullous dan kode ICD L51.2 adalah resmi dari WHO untuk diagnosa Toxic Epidermal Necrolysis di RSUP Dr. Hasan Sadikin Bandung periode Januari-Desember 2008.

1.7 Waktu dan Lokasi Penelitian Penelitian ini dilakukan di instalasi rawat inap bagian Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin serta bagian rekam medis RSUP Dr. Hasan Sadikin Bandung pada bulan Maret sampai dengan bulan Mei 2009.

6 BAB II TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Sindrom Steven Johnson 2.1.1 Definisi Sindrom Stevens-Johnson adalah penyakit akut dan berat, terdiri dari erupsi kulit, kelainan mukosa dan lesi pada mata (Siregar, 1996). Sedangkan menurut Laskaris (2000), Sindrom Stevens-Johnson atau eritema multiformis mayor adalah variasi eritema multiformis mukokutan yang lebih parah dengan ditandai keterlibatan membran mukosa. Menurut Sharma and Sethuraman (1996), Sindrom Stevens-Johnson adalah bentuk penyakit mukokutan dengan tanda dan gejala sistemik yang dari ringan sampai berat berupa lesi target dengan bentuk yang tidak teratur, disertai makula, vesikel, bula dan purpura yang tersebar luas terutama pada rangka tubuh, terjadi pengelupasan epidermis kurang lebih 10 % dari area permukaan tubuh, serta melibatkan lebih dari satu membran mukosa. Kasus dengan pengelupasan epidermis antara 10% sampai dengan 30% disebut dengan overlap StevensJohnson Syndrome-Toxic Epidermal Necrolysis (SJS-TEN), sedangkan kasus dengan pengelupasan epidermis lebih dari 30% disebut Toxic Epidermal Necrolysis (TEN) (BastujiGarin, et al., 1993).

2.1.2

Etiologi

Tabel 2.1 Etiologi Sindrom Stevens-Johnson

No 1. Etiologi Idiopatik Keterangan Banyak kasus Sindrom Stevens-Johnson yang tidak diketahui secara pasti etiologinya, diduga Referensi Cawson, 1994; Laskaris, 2000; Parillo, et al., 2005.

7
sebesar 50% etiologi Sindrom Stevens-Johnson adalah idiopatik. Kebanyakan pasien memiliki riwayat menggunakan obat-obatan sebelum timbulnya gejala-gejala Sindrom Stevens-Johnson. Erupsi alergi obat secara sistemik adalah reaksi pada kulit atau daerah mukokutan yang terjadi sebagai akibat pemberian obat. Golongan penisilin dan semisintetiknya, tetrasiklin, sulfonamid, sefalosporin, eritromisin, vankomisin. Barbiturat, fenitoin, hidantoin, karbamazepin, fenobarbital Oksikam, parasetamol, derivat salisilat, pirazolon Alopurinol Rifampisin Nevirapin Sulfonilurea Glukokortikoid Mebendazol Metronidazol Lamotrigin Kinin, meflokuin, klorokuin perak nitrit, trikloretilen, nikel, air raksa, arsenik, 9-bromofluoren, trinitrotuen dan formaldehid Herpes Simpleks, HIV, Coxsakie, orthomyxovirus, paramyxovirus, hepatitis B, Lymphogranuloma venereum (LGV), Rickettsia sp, variola, Epstein-bar dan enterovirus Mycoplasma pneumonia, Streptokokus beta Grup A, tularemia yang disebabkan oleh Francisella tularensis dan demam typhoid yang disebabkan oleh Salmonella sp Coccidioidomycosis oleh Coccidioides immitis, histoplasmosis oleh Histoplasma capsulatum, dermathophytosis oleh Trichophyton sp, Epidermophyton sp dan Microsporin sp. Trichomonas Keganasan yang sering dihubungkan dengan Sindrom Stevens-Johnson adalah beberapa varian karsinoma dan limfangioma pemberian vaksin dipteri, tiphoid, Bacillus Calmette Guerin (BCG), Oral Polio Vaccine (OPV), smallpox, antraks, tetanus dan campak lupus eritematosus sistemik sinar X, sinar matahari, cuaca, keadaan kehamilan, kontaktan, terapi radiasi dan alergi makanan

2.

Erupsi alergi secara sistemik

obat

Mansjoer, dkk., 2000.

a. Antibiotik b. Antikonvulsan c. Antiinflamasi d. Antirematik e. Antituberkulosis f. Antiretroviral g. Antihiperglikemi h. Kortikosteroid i. Antihelmintik j. Amebisid k. Antiepilepsi l. Antimalaria Bahan-bahan kimia Infeksi a. Infeksi virus

Roujeau, 1995; Noel, et al., 2000; Rose, 2005. Roujeau, 1995; Lagayan, 2005. Villar, et al., 2001; Rose, 2005. Ghislain and Roujeau, 2005 Fritsch and Sidoroff, 2000. Fagot, et al., 2001. Roujeau, et al., 1995. Roujeau, et al., 1995. Tong Chen, et al., 2003. Tong Chen, et al., 2003. Shuen Lam, et al., 2004 Mansjoer, dkk., 2000 Smelik, 2005; Lagayan, 2005.

3. 4.

b. Infeksi bakteri

Villar, et al., 2001; Dunant, 2002; Shuen Lam, et al., 2004; Lagayan, 2005; Parillo et al., 2005. Lagayan, 2005; Parillo, et al., 2005. Lagayan, 2005; Parillo, et al., 2005. Parillo, et al., 2005 Smelik, 2002; Lagayan, 2005; Parillo, et al., 2005). Chopra, et al., 2004; Smelik, 2005; Rose, 2005; Parillo, 2005. Ghislain and Roujeau, 2005. Mansjoer, dkk., 2000.

c. Infeksi jamur

5. 6. 7. 8.

d. Infeksi protozoa Neoplasma Reaksi pascavaksinasi Penyakit kolagen Faktor lain

2.1.3

Insidensi dan Prevalensi Sindrom Stevens-Johnson paling sering terjadi pada anak-anak dan orang dewasa muda,

jarang terjadi di bawah usia 3 tahun (Sularsito, dkk., 1986; Siregar, 1996; Mansjoer, dkk., 2000; Smelik, 2005). Menurut Parillo, et al. (2005), rata-rata umur penderita adalah 20-40 tahun,

8 walaupun pernah dilaporkan penderita anak berumur 3 bulan. Hasil penelitian Foster, et al. (2005) menyatakan bahwa rata-rata umur penderita Sindrom Stevens-Johnson adalah 25-47 tahun. Menurut Foster, et al. (2005), di Jerman dilaporkan insidensi Sindrom Stevens-Johnson sebesar 1,1 kasus tiap satu juta orang pertahun. Berdasarkan jenis kelamin, perbandingan antara pria dan wanita pada penderita Sindrom Stevens-Johnson adalah 2:1 (Sularsito, dkk., 1986; Parillo, et al., 2005). Data yang diperoleh berdasarkan penelitian oleh Committee Drug Adverse Reaction Monitoring, Directory for Drug and Food Administration, Departemen Kesehatan Republik Indonesia pada tahun 1981-1995 menyatakan selama periode tersebut terjadi 2646 kasus reaksi samping obat. Dari 2646 kasus, sebanyak 35,6% atau 942 kasus berupa erupsi kulit. Sindrom Stevens-Johnson dilaporkan terjadi pada 8,57% dari kasus erupsi kulit atau sebesar 81 kasus (Budimulja dan Selamat, 1998). Di bagian Ilmu Penyakit Kulit dan Kelamin, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, insidensi Sindrom Stevens-Johnson setiap tahun kira-kira terdapat 10 kasus, sindrom ini makin meningkat karena salah satu penyebabnya ialah alergi obat dan sekarang semua obat dapat diperoleh secara bebas (Hamzah, 2002).

2.1.4 Patofisiologi Patogenesis Sindrom Stevens-Jonson sampai saat ini belum jelas namun sering dihubungkan dengan reaksi hipersensitivitas lambat tipe IV (delayed-type hypersensitivity reactions) adalah reaksi yang dimediasi oleh Limfosit T yang spesifik (Foster, et al., 2005). Sindrom Stevens-Johnson merupakan reaksi imun sitotoksik dengan sasaran destruksi keratinosit. Pembentukan imun ditandai dengan kelambatan antara paparan hingga permulaan penyakit (1 sampai 45 hari; rata-rata 14 hari). Aktivasi sel T (termasuk CD4+ dan CD8+) telah

9 dilihat secara in vitro pada sel-sel darah perifer dari pasien dengan erupsi obat berlepuh (bullous drug eruption); adanya produksi yang tinggi dari interleukin-5. Kerusakan epidermis berdasarkan pada induksi apoptosis. Terdapat ekspresi berlebih yang drastis dari TNF pada epidermis. TNF memainkan peranan penting dalam destruksi epidermis, dengan menginduksi apoptosis secara langsung atau dengan menarik sel-sel efektor sitotoksik atau keduanya (Fitzpatrick, 1999; Foster, et al., 2005). Antigen penyebab berupa hapten akan berikatan dengan karier yang dapat merangsang respons imun spesifik sehingga terbentuk kompleks imun beredar. Hapten atau karier tersebut dapat berupa faktor penyebab (misalnya virus, partikel obat atau metabolitnya) atau produk yang timbul akibat aktivitas faktor penyebab tersebut (struktur sel atau jaringan sel yang rusak dan terbebas akibat infeksi, inflamasi, atau proses metabolik). Kompleks imun beredar dapat mengendap di daerah kulit dan mukosa, serta menimbulkan kerusakan jaringan akibat aktivasi komplemen dan reaksi inflamasi yang terjadi. Kerusakan jaringan dapat pula terjadi akibat aktivitas sel T serta mediator yang dihasilkannya. Kerusakan jaringan yang terlihat sebagai kelainan klinis lokal di kulit dan mukosa dapat pula disertai gejala sistemik akibat aktivitas mediator serta produk inflamasi lainnya. Bila pemberian obat diteruskan dan geja]a klinis membaik maka hubungan kausal dinyatakan negatif. Bila obat yang diberikan lebih dari satu macam maka semua obat tersebut harus dicurigai mempunyai hubungan kausal. Sindrom Stevens-Johnson dapat muncul dengan episode tunggal namun dapat terjadi berulang dengan keadaan yang lebih buruk setelah paparan ulang terhadap obat-obatan penyebab (Fitzpatrick, 1999; Foster, et al., 2005).

2.1.5 Gejala Klinis Umum

10 Secara umum gejala klinis Sindrom Stevens-Johnson didahului gejala prodormal yang tidak spesifik seperti demam, malaise, batuk, sakit kepala, nyeri dada, diare, muntah dan artralgia. Gejala prodormal ini dapat berlangsung selama dua minggu dan bervariasi dari ringan sampai berat. Pada keadaan ringan kesadaran pasien baik, sedangkan dalam keadaan yang berat gejala-gejala menjadi lebih hebat, sehingga kesadaran pasien menurun bahkan sampai koma (Siregar, 1996; Mansjoer, dkk., 2000; Langlais and Miller, 2003).

2.1.6 Gejala pada Kulit Lesi kulit pada Sindrom Stevens-Johnson dapat timbul sebagai gejala awal atau dapat juga terjadi sesudah gejala klinis di bagian tubuh lainnya. Lesi pada kulit umumnya bersifat asimetri dan ukuran lesi bervariasi dari kecil sampai besar. Mula-mula lesi kulit berupa erupsi yang bersifat multiformis yaitu eritema yang menyebar luas pada rangka tubuh. Eritema ini menyebar luas secara cepat dan biasanya mencapai maksimal dalam waktu empat hari, bahkan seringkali hanya dalam hitungan jam. Pada kasus yang sedang, lesi timbul pada permukaan ekstensor badan, dorsal tangan dan kaki sedangkan pada kasus yang berat lesi menyebar luas pada wajah, dada dan seluruh tubuh (Gambar 2.1).

Gambar 2.1 Eritema yang tersebar luas pada wajah (Dunne, 2000).

11 Eritema akan menjadi vesikel dan bula yang kemudian pecah menjadi erosi, ekskoriasi, menjadi ulkus yang ditutupi pseudomembran atau eksudat bening. Pseudomembran akan terlepas meninggalkan ulkus nekrosis, dan apabila terdapat perdarahan akan menjadi krusta yang umumnya berwarna coklat gelap sampai kehitaman. Variasi lain dari lesi kulit berupa purpura, urtikaria dan edema. Selain itu, adanya erupsi kulit dapat juga menimbulkan rasa gatal dan rasa terbakar (Roujeau and Stern, 1994; Emond, et al., 1995; Lagayan, 2005; Parillo, et al., 2005).

2.1.7 Gejala pada Mata Manifestasi pada mata terjadi pada 70% pasien Sindrom Stevens-Johnson. Kelainan yang sering terjadi adalah konjungtivitis (Gambar 2.2).

Gambar 2.2 Konjungtivitis (Cohen, 2000). Selain konjungtivitis, kelopak mata seringkali menunjukkan erupsi yang merata dengan krusta hemoragi pada garis tepi mata. Penderita Sindrom Stevens-Johnson yang parah, kelainan mata dapat berkembang menjadi konjungtivitis purulen, photophobia, panophtalmintis, deformitas kelopak mata, uveitis anterior, iritis, simblefaron, iridosiklitis serta sindrom mata

12 kering, komplikasi lainnya dapat juga mengenai kornea berupa sikatriks kornea, ulserasi kornea, dan kekeruhan kornea. Bila kelainan mata ini tidak segera diatasi maka dapat menyebabkan kebutaan (Shafer, 1983; Lim and Constable, 1987; Sonis, et al., 1995; Manjoer, dkk., 2000; Smelik, 2005; Lagayan, 2005).

2.1.8 Gejala pada Genital Lesi pada genital dapat menyebabkan uretritis, balanitis dan vulvovaginitis. Balanitis adalah inflamasi pada glans penis (Gambar 2.3).

Gambar 2.3 Balanitis (Cohen, 2003). Uretritis merupakan peradangan pada uretra dengan gejala klasik berupa sekret uretra, peradangan meatus, rasa terbakar, gatal, dan sering buang air kecil. Vulvovaginitis adalah peradangan pada vagina yang biasanya melibatkan vulva dengan gejala-gejala berupa bertambahnya cairan vagina, iritasi vulva, gatal, bau yang tidak sedap, rasa tidak nyaman, dan gangguan buang air kecil. Sindrom Stevens-Johnson dapat pula menyerang anal berupa peradangan anal atau inflamed anal (Scopp, 1973; Sularsito, dkk., 1986; Levene and Calnan, 1989; Bricker, et al., 1994).

13

2.1.9 Gejala pada Rongga Mulut Lesi oral mempunyai karakteristik yang lebih bervariasi daripada lesi kulit, seluruh permukaan oral dapat terlibat, namun lesi oral lebih cenderung banyak terjadi pada bibir, lidah palatum mole, palatum durum, mukosa pipi sedangkan pada gusi relatif jarang terjadi lesi (Pindborg, 1994; Langlais and Miller, 2003). Lesi oral didahului oleh makula, papula, segera diikuti oleh vesikel dan bula. Ukuran vesikel maupun bula bervariasi dan mudah pecah dibandingkan lesi pada kulit. Vesikel maupun bula terutama pada mukosa bibir mudah pecah karena gerakan lidah dan friksi pada waktu mengunyah dan bicara, sehingga bentuk yang utuh jarang ditemukan pada waktu pemeriksaan klinis intaoral. Vesikel maupun bula yang mudah pecah selanjutnya menjadi erosi, kemudian mengalami ekskoriasi dan berbentuk ulkus. Ulkus ditutupi oleh jaringan nekrotik yang berwarna abu-abu putih atau eksudat abu-abu kuning menyerupai pseudomembran. Jaringan nekrotik mudah mengelupas sehingga meninggalkan suatu ulkus yang berbentuk tidak teratur dengan tepi tidak jelas dan dasar tidak rata yang berwarna kemerahan. Apabila terjadi trauma mekanik dan megalami perdarahan maka ulkus akan menjadi krusta berwarna coklat sampai kehitaman. Krusta kehitaman yang tebal dapat terlihat pada mukosa bibir dan seringkali lesi pada mukosa bibir meluas sampai tepi sebelah luar bibir dan sudut mulut (Gambar 2.4) (Shafer, 1983: Pindborg, 1994; Emond, et al., 1995; Laskaris, 2000; Hamzah, 2002; Langlais and Miller, 2003).

14

Gambar 2.4 Krusta sanguinolenta pada bibir (Dunne, 2000). 2.1.10 Diagnosa Diagnosa merupakan hal yang penting sehubungan dengan perawatan yang akan dilakukan. Diagnosa sebaiknya dilakukan sedini mungkin agar perawatan dapat segera dilakukan sehingga hasilnya akan lebih memuaskan dan prognosis yang buruk dari sindrom StevensJohnson dapat dihindarkan. Penegakkan diagnosis sulit dilakukan karena seringkali terdapat berbagai macam bentuk lesi yang timbul bersamaan atau bertahap. Diagnosa Sindrom StevensJohnson terutama berdasarkan atas anamnesis, pemeriksaan klinis, dan pemeriksaan penunjang. 2.1.10.1 Anamnesis Anamnesis mempunyai peranan yang sangat penting dalam menegakkan diagnosa penyakit. Anamnesis diperoleh dari hasil wawancara antara dokter gigi dengan penderita atau keluarga penderita yang mengetahui keadaan pasien secara keseluruhan. Seorang dokter gigi harus menguasai cara melakukan anamnesis yang baik sehingga dapat mengarahkan dan menganalisis jawaban-jawaban pasien untuk memperoleh suatu kesimpulan yang merupakan penegakkan diagnosis dari sindrom Stevens-Johnson. Anamnesis yang dilakukan meliputi keluhan utama, riwayat penyakit yang sedang dan pernah diderita baik penyakit umum maupun

15 penyakit gigi, riwayat penyakit keluarga, riwayat menggunakan obat secara sistemik, serta riwayat timbulnya erupsi kulit. 2.1.10.2 Pemeriksaan Klinis Pemeriksaan klinis dapat dilakukan baik ekstra oral maupun intra oral. Pemeriksaan klinis yang dilakukan oleh dokter gigi diharapkan dapat memberikan gambaran yang jelas. Ada beberapa hal penting dalam pemeriksaan klinis yang dapat dijadikan bahan acuan dalam mendiagnosis sindrom Stevens-Johnson, yaitu (Mansjoer, dkk., 2000; Labreze, et al., 2000; Fagot, et al., 2001; Dunant, et al., 2002; Chopra, et al., 2004; Shuen Lam, 2004; Jones, et al., 2004) : 1) Diawali oleh penyakit peradangan akut yang disertai gejala prodormal berupa demam, malaise, nyeri dada, diare, muntah dan artralgia. 2) Tiga gejala yang khas yaitu kelainan pada mulut berupa stomatitis, kelainan pada mata berupa konjungtivitis, kelainan pada genital berupa balanitis dan vulvovaginitis. 3) Keadaan umum bervariasi dari baik sampai buruk dan kesadaran penderita mulai dari sopor bahkan menurun sampai koma.
4) Berhubungan dengan reaksi alergi terhadap obat tertentu secara sistemik, imunologi, atau

kombinasinya. 5) Manifestasi oral biasanya timbul setelah erupsi kulit, tetapi adakalanya timbul mendahului erupsi kulit. 6) Pada lesi kulit terdapat makula, vesikel atau bula, dapat disertai purpura yang tersebar luas pada tubuh. 7) Terdapat pengelupasan epidermis seluas kurang dari 10% area permukaan tubuh. 2.1.10.3 Pemeriksaan Penunjang

16 Pemeriksaan penunjang berupa pemeriksaan laboratorium antara lain pemeriksaan hemaglutinasi dengan mikroskop imunoflouresensi. Pemeriksaan hemaglutinasi bertujuan untuk memperlihatkan adanya komplemen dan antibodi Ig G atau Ig M. Selain itu, pemeriksaan histopatologis dengan biopsi membantu membedakan sindrom Stevens-Johnson dengan penyakit lainnya. Hasil pemeriksaan biopsi menunjukkan adanya bula subepidermal yang terdapat di bawah epidermis, adanya area perivaskuler yang diinfiltrasi oleh limfosit dan terdapat juga nekrosis sel epidermal (Siregar, 1996; Lagayan, 2005). Pada umumnya perubahan-perubahan terjadi pada bagian atas kulit berupa pelebaran atau dilatasi pembuluh darah superfisial yang dikelilingi oleh infiltrasi sel radang limfosit dari ringan sampai berat dan sejumlah sel radang yang lainnya seperti neutrofil, eosinofil, leukosit dan sel polimononuklear. Selanjutnya reaksi edematus meluas sampai epidermis, yang diikuti penetrasi sejumlah besar cairan edema sehingga menyebabkan pembentukan vakuola. Batas antara dermis dan epidermis menjadi tidak jelas dan pada kahirnya pembentukan vakuola akan menyebabkan terjadinya vesikel. Vesikel ditandai dengan adanya celah pada perbatasan antara dermis dan epidermis serta nekrosis sel epidermis bagian atas yang tebal dan padat. Vesikel selanjutnya dapat membentuk bula yang berisi eksudat fibrinosa dan sejumlah besar sel radang. Vesikel maupun bula dapat terjadi pada subepitel dan intraepitel (Laskaris, 2000; Cawson, et al., 2001; Fagot, et al., 2001; Foster, et al., 2005).

2.1.11 Diagnosa Banding Diagnosa banding dibuat karena sindrom Stevens-Johnson memiliki gambaran klinis yang bervariasi sehingga menimbulkan masalah dalam menentukan diagnosa yang tepat. Penyakit yang memiliki tanda-tanda klinis menyerupai sindrom Stevens-Johnson antara lain : 1) Phempigus vulgaris (Shafer, 1983; Sularsito, dkk., 1986; Lynch, et al., 1994; Sonis, 1995)

17 2) Toxic Epidermal Necrolysis (TEN) (Lynch, et al., 1994; Mansjoer, dkk., 2000; Ghislain and Roujeau, 2005) 3) Sindrom Behcet (Langlais and Miller, 2003) 4) Pemphigoid bulosa (Langlais and Miller, 2003) 5) Lichen planus tipe bula (Pindborg, 1994) 6) Eksantem fiksum multiple generalisata (Mansjoer, dkk., 2000)

2.1.12 Prognosa Tingkat keparahan penyakit sangat mempengaruhi prognosa sindrom Stevens-Johnson. Apabila perawatan dilakukan secara tepat dan seksama, maka prognosa sindrom StevensJohnson biasanya baik. Mortalitas sindrom Stevens-Johnson rata-rata sebesar 5-15%. Apabila membran mukosa terlibat antara lain pada orofaring, mata, genital dan anal memerlukan perhatian serta perawatan yang seksama. Penderita sindrom Stevens-Johnson yang mempunyai komplikasi pada epitel trakheobronkial dan gastrointestinal menyebabkan morbiditas yang tinggi. Penderita dengan umur yang lebih tua, terjadi peningkatan persentase pengelupasan epidermis, peningkatan konsentrasi urea dan natrium dalam darah, dan keterlibatan organ vital akan memperburuk prognosa penyakit (Ghislain and Roujeau, 2005). Pada kasus sindrom Stevens-Johnson yang berat dapat terjadi keadaan yang fatal, walaupun sudah diberikan perawatan. Keadaan fatal dapat disebabkan oleh komplikasi yang menyertainya yaitu sepsis (Roujeau and Stern, 1994). Menurut Hamzah (2002), apabila terdapat purpura yang luas, leucopenia, keadaan umum yang buruk dan bronkopneumonia akan memperburuk prognosis. Sindrom Stevens-Johnson dapat terjadi rekuren dua atau tiga kalidalam setahun, kemudian dapat mereda secara spontan (Cawson, et al., 1994).

18 Angka spesifik kesakitan TEN yaitu SCORTEN, dengan meningkatnya kesakitan dan luasnya pengelupasan epidermal berhubungan dengan meningkatnya mortalitas Sindrom Stevens-Johnson sampai Toksik Epidermal Nekrolisis dimana Sindrom Stevens-Johnson < 10% (1-5% mortalitas), overlap SJS-TEN 10-30% dan TEN > 30% (25-35% mortalitas). 7 faktor risiko pada Sindrom Stevens-Johnson dan Toksik Epidermal Nekrolisis yaitu (Bastuji-Garin, 2000) :
1) Usia > 40 tahun 2) Keganasan 3) Takikardia >120/menit 4) Permukaan pengelupasan epidermal pada permulaan >10% 5) Urea > 28 mg/dl 6) Glukosa > 252 mg/dL 7) Bikarbonat < 20 mmol/L

Setiap parameter diberikan 1 poin bila positif sehingga jumlah SCORTEN tingkatannya 0-7. Mortalitas berdasarkan nilai SCORTEN (Parillo, 2009) yaitu :
-

SCORTEN 0-1, mortalitas >3.2% SCORTEN 2, mortalitas >12.1% SCORTEN 3, mortalitas >35.3% SCORTEN 4, mortalitas >58.3% SCORTEN 5 atau lebih, mortalitas >90%

2.1.13 Perawatan Sindrom Stevens-Johnson 2.1.13.1 Perawatan Secara Umum

19 Perawatan sindrom Stevens-Johnson didasarkan atas tingkat keparahan penyakit dan perawatan secara umum meliputi : 1) Rawat Inap Penderita sindrom Stevens-Johnson yang mengalami masa kritis akibat

ketidakseimbangan cairan atau elektrolit tubuh, kesadaran penderita menurun, serta keadaan umum yang buruk, maka rawat inap di rumah sakit sangat diperlukan. Rawat inap bertujuan agar dokter dapat memantau dan mengontrol setiap hari keadaan penderita (Mansjoer, dkk., 2000; Hamzah, 2002; Perdoski, 2003). 2) Preparat Kortikosteroid Penggunaan preparat kortikosteroid merupakan tindakan life saving. Kortikosteroid yang biasa digunakan berupa deksametason secara intravena dengan dosis permulaan 4-6 x 5 mg sehari. Masa kritis biasanya dapat segera diatasi dalam 2-3 hari, dan apabila keadaan umum membaik dan tidak timbul lesi baru, sedangkan lesi lama mengalami involusi, maka dosis segera diturunkan 5 mg secara cepat setiap hari. Setelah dosis mencapai 5 mg sehari kemudian diganti dengan tablet kortikosteroid, misalnya prednison, yang diberikan dengan dosis 20 mg sehari, kemudian diturunkan menjadi 10 mg pada hari berikutnya selanjutnya pemberian obat dihentikan. Lama pengobatan preparat kortikosteroid kira-kira berlangsung selama 10 hari. Penurunan dosis kortikosteroid sistemik harus dilakukan oleh setiap dokter karena kortikosteroid mempunyai efek samping yang besar bagi penderita (Hamzah, 2002). Penggunaan preparat kortikosteroid harus di bawah pengawasan seorang ahli, mengingat kortikosteroid memiliki efek samping berupa supresi daya tahan tubuh dan menekan aktivitas korteks adrenal. Kortikosteroid hanya mengurangi gejala, memperpendek durasi penyakit, dan tidak menyembuhkan penyakit secara total (Scopp, 1973).

20 3) Infus Hal yang perlu diperhatikan pada penderita adalah mengatur keseimbangan cairan atau elektrolit tubuh, karena penderita sukar atau tidak dapat menelan makanan atau minuman akibat adanya lesi oral dan tenggorokan serta kesadaran penderita yang menurun. Infus yang diberikan berupa glukosa 5% dan larutan Darrow. (Mansjoer, dkk., 2000; Hamzah, 2002). 4) Obat Anabolik Obat anabolik diberikan untuk menetralkan efek katabolik akibat penggunaan preparat kortikosteroid. Obat anabolik yang sering digunakan seperti nandrolon fenilpropionat dengan dosis 25-50 mg untuk dewasa dan dosis untuk anak tergantung berat badan (Mansjoer, dkk., 2000). 5) KCl Penderita yang menggunakan kortikosteroid umumnya mengalami penurunan kalium atau hipokalemia, maka diberikan KCl dengan dosis 3 x 500 mg sehari peroral (Mansjoer, dkk., 2000; Hamzah, 2002; Perdoski, 2003).

6)

Adenocorticotropichormon (ACTH) Penderita perlu diberikan ACTH untuk menghindari terjadinya supresi korteks kelenjar

adrenal akibat pemberian kortikosteroid. ACTH yang diberikan berupa ACTH sintetik dengan dosis 1 mg (Siregar, 1996). 7) Agen Hemostatik

21 Agen hemostatik terutama diberikan pada penderita disertai purpura yang luas. Agen hemostatik yang sering digunakan adalah vitamin K (Siregar, 1996). 8) Diet Diet rendah garam dan tinggi protein merupakan pola diet yang dianjurkan kepada penderita. Akibat penggunaan preparat kortikosteroid dalam jangka waktu lama, penderita mangalami retensi natrium dan kehilangan protein, dengan diet rendah garam dan tinggi protein diharapkan konsentrasi garam dan protein penderita dapat kembali normal. Penderita selain menjalani diet rendah garam dan tinggi protein, dapat juga diberikan makanan yang lunak atau cair, terutama pada penderita yang sukar menelan (Hamzah, 2002). 9) Vitamin Vitamin yang diberikan berupa vitamin B kompleks dan vitamin C. Vitamin B kompleks diduga dapat memperpendek durasi penyakit. Vitamin C diberikan dengan dosis 500 mg atau 1000 mg sehari ditujukan terutama pada penderita dengan kasus purpura yang luas sehingga pemberian vitamin dapat membantu mengurangi permeabilitas kapiler (Hamzah, 2003).

2.1.13.2 Perawatan pada Kulit Lesi kulit tidak memerlukan pengobatan yang spesifik, kebanyakan penderita merasa lebih nyaman jika lesi kulit diolesi dengan ointment berupa vaselin, polisporin, basitrasin. Rasa nyeri seringkali timbul pada lesi kulit dikarenakan lesi seringkali melekat pada tempat tidur (Landow, 1983). Lesi kulit yang erosive dapat diatasi dengan memberikan sofratulle atau krim sulfadiazine perak, larutan salin 0,9% atau burow. Kompres dengan asam salisilat 0,1% dapat diberikan untuk perawatan lesi pada kulit (Siregar, 1996; Mansjoer, dkk., 2000; Hamzah, 2000).

22

2.1.13.3 Perawatan pada Mata Perawatan pada mata memerlukan kebersihan mata yang baik, kompres dengan larutan salin serta lubrikasi mata dengan air mata artificial dan ointment. Pada kasus yang kronis, suplemen air mata seringkali digunakan untuk mencegah terjadinya corneal ephithelial breakdown. Antibiotik topikal dapat digunakan untuk menghindari terjadinya infeksi sekunder. Konsultasi dokter gigi dengan dokter spesialis mata sangat direkomendasikan dan sebaiknya dilakukan sedini mungkin agar kebutaan dapat dihindarkan (Lagayan, 2005).

2.1.13.4 Perawatan pada Genital Larutan salin dan petroleum berbentuk gel sering digunakan pada area genital penderita. Penderita sindrom Stevens-Johnson seringkali mengalami gangguan buang air kecil akibat uretritis, balanitis, atau vulvovaginitis, maka kateterisasi sangat diperlukan untuk memperlancar buang air kecil (Landow, 1983; Lagayan, 2005). 2.1.13.5 Perawatan pada Rongga Mulut Rasa nyeri yang disebabkan lesi oral dapat dihilangkan dengan pemberian anestetik topikal dalam bentuk larutan atau salep yang mengandung lidokain 2%. Penggunaan lidokain 2% dengan cara mengoleskan secukupnya pada daerah lesi sampai merata dengan menggunakan cotton swab. Campuran 50% air dan hidrogen peroksida dapat digunakan untuk menyembuhkan jaringan nekrosis pada mukosa pipi. Antijamur dan antibiotik dapat digunakan untuk mencegah superinfeksi. Balloon dilatation kadang-kadang diindikasikan untuk perawatan esophageal strictures (Smelik, 2005). Lesi pada mukosa bibir yang parah dapat diberikan perawatan berupa kompres asam borat 3% (Siregar, 1996). Menurut Perdoski (2003), lesi oral terutama pada bibir

23 diobati dengan boraks-gliserin atau penggunaan triamsinolon asetonid. Triamsinolon asetonid merupakan preparat kortikosteroid topikal. Kortikosteroid yang biasa digunakan pada lesi oral adalah bentuk pasta. Pemakaian pasta dianjurkan saat sebelum tidur karena lebih efektif. Sebelum dioleskan, daerah sekitar lesi harus dibersihkan terlebih dahulu kemudian dikeringkan menggunakan spons steril untuk mencegah melarutnya pasta oleh saliva. Apabila pasta larut oleh saliva, obat tidak dapat bekerja dengan optimum.Rasa nyeri yang dialami penderita akibat adanya lesi oral menyebabkan penderita mengalami sukar menelan makanan atau minuman. Apabila penderita mampu minum secara peroral, maka penderita diijinkan makan makanan padat. Penderita tidak dapat menyikat gigi, maka diganti dengan obat kumur seperti sodium bikarbonat. Lesi pada mukosa bibir dapat diolesi dengan ointment berupa vaselin, polisporin, basitrasin yang digunakan untuk menjaga kelembaban bibir agar tidak melekat satu sama lain (Landow, 1983). 2.2 Antiretroviral 2.2.1 Jenis Antiretroviral Antiretroviral (ARV) merupakan obat yang dapat melawan HIV karena dapat menekan replikasi HIV dalam darah, sehingga dapat mengendalikan infeksi HIV serta melindungi sistem kekebalan dari kerusakan. Tiga golongan ARV yang umumnya dipakai, yaitu NRTI (nucleoside/ nucleotide reverse transcriptase inhibitor, atau analog nukleosida/nukleotida), NNRTI (non nucleoside reverse transcriptase inhibitor, atau penghambat non-nukleosida), dan PI (protease inhibitor). Ketiga golongan ini bekerja dengan cara yang berbeda untuk menghambat replikasi HIV dalam sel CD4 (McGilvray, 2007). Tabel 2.2 Macam Kelas Obat Anti-Retroviral (Ministry of Health Malawi, 2003). NNRTI PI NsRTI NtRTI Zidovudine (ZDV) Tenofovir (TDF) Nevirapine (NVP) Nelfinavir (NFV)

24 Didanosine (ddI) Lamivudine (3TC) Stavudine (d4T) Zalcitabine (ddC) Abacavir (ABC) 2.2.2 Indikasi Penggunaan Antiretroviral Penggunaan ARV yang tepat sebaiknya mengikuti pedoman yang telah dikeluarkan oleh WHO. Pedoman WHO menjelaskan bahwa ART (Antiretroviral Therapy) sebaiknya sudah ditawarkan pada orang yang terinfeksi HIV/AIDS stadium 4, tanpa melihat jumlah CD4-nya. ART sebaiknya diberikan bila jumlah CD4<350 sel/mm3 pada orang yang terinfeksi HIV/AIDS stadium 3, sedangkan orang yang terinfeksi HIV/AIDS pada stadium 1 atau 2 sebaiknya ditawarkan ART bila jumlah CD4<200 sel/mm3. Namun yang paling penting adalah kesiapan orang yang terinfeksi HIV/AIDS untuk memulai ART. Bila orang yang terinfeksi HIV/AIDS belum siap, walaupun telah sakit sebaiknya ART ditunda sampai ODHA siap (McGilvray, 2007). Efavirenz (EFV) Saquinavir (SQV) Ritonavir (RTV) Lopinavir (LPV) Indinavir (IDV) Amprenavir (APV)

2.2.3 Farmakokinetik dan Farmakodinamik Antiretroviral Tabel 2.3 Standar Dosis Obat Antiretroviral (Ministry of Health Malawi, 2003). NsRTIs Zidovudine 300 mg 2x/hari Didanosine 400 mg 1x/hari (250 mg 1x/hari jika < 60Kg) Lamivudine 150 mg 1x/hari Stavudine 40 mg 2x/hari (30 mg 2x/hari jika < 60Kg) Zalcitabine 0.75 mg 3x/hari Abacavir 300 mg 2x/hari NtRTI Tenofovir 300 mg 1x/hari NNRTIs Efavirenz 600 mg 1x/hari Nevirapine 200 mg 1x/hari untuk 14 hari, lalu 200 mg 2x/hari

25 PIs Nelfinavir Saquinavir /ritonavir Lopinavir / ritonavir Indinavir / ritonavir 1250 mg 2x/hari 1000 mg / 100 mg 2x/hari 400 mg / 100 mg 2x/hari 800 mg / 100 mg 2x/hari

Obat yang termasuk dalam golongan NRTI dieliminir terutama melalui ginjal dan tidak berinteraksi dengan obat lain yang melalui sitokrom P-450. Obat-obatan ini juga dapat dikombinasikan dengan obat dari golongan PI dan NNRTI tanpa dilakukan penyesuaian dosis. Yang termasuk dalam golongan obat ini adalah zidovudine (AZT), didanosine (DDL), zalcitabine (ddC), stavudin (d4T), lamivudine (3TC), abacavir (ABC), tenofovir (TDF), dan emtricitabine (FTC). Zidovudine (AZT, ZDV, Retrovir) memiliki efek samping anemia, netropenia, mual, muntah, rasa lemah, lelah, asidosis laktat. Dengan dosis pemakaian 2x300 mg per hari obat ini tidak boleh dipakai bersama Stavudine (d4T). Sedangkan stavudine (d4T, Zerit) memiliki efek samping neuropati, lipoatrofi. Dosis pemakaiannya berdasarkan berat badan. Bila >60 kg maka dosisnya adalah 2x40 mg per hari dan bila <60 kg adalah 2x30 mg per hari. Lamivudine (3TC, Epivir, Hiviral) biasanya dapat ditoleransi baik dengan efek samping ringan. Dosisnya adalah 2x150 mg per hari (Depkes RI, 2004; Department of Health and Human Services. 2008). Obat yang termasuk dalam golongan NNRTI adalah Nevirapine (NVP), Delavirdine (DLV), Efavirenz (EFV). Obat ini dapat menghambat atau menginduksi aktivitas sitokrom P-450 di hati sehingga dapat berinteraksi dengan obat-obat lain yang melalui sitokrom P-450. Obat ini memerlukan lebih, apabila akan dikombinasikan dengan ARV lain. Nevirapin akan menurunkan kadar Indinavir dan Saquinavir. Efavirenz akan menurunkan kadar plasma indinavir, lopinavir, saquinavir, amprenavir dan akan menaikkan kadar plasma ritonavir dan nelvinavir. Nevirapine dan efavirenz juga akan menurunkan plasma konsentrasi metadon sebesar 50 persen sehingga

26 pemakaian bersama dengan kedua obat ARV ini, harus berhati-hati terhadap gejala withdrawal serta membutuhkan dosis yang lebih tinggi (Depkes RI, 2004; Department of Health and Human Services. 2008). Nevirapine (Neviral) memiliki efek samping ruam karena alergi, Sindrom StevenJohnson, anafilaksis, meningkatnya SGOT/PT, menurunkan konsentrasi rifampisin dan ketokonazol dalam darah. Dosis yang digunakan adalah 1x200 mg per hari untuk 2 minggu pertama, dan selanjutnya 2x200 mg per hari. Efavirenz dimakan pada malam hari dengan dosis 600 mg per hari. Efek samping mengonsumsi obat ini adalah teratogenik, gejala sistem saraf pusat (dizziness, sakit kepala ringan, mimpi buruk) yang akan hilang pada mingggu pertama pertama (Depkes RI, 2004; Department of Health and Human Services. 2008). Golongan obat ketiga dari ARV adalah PI, yang terdiri dari saquinavir (SQV), indinavir (IDV), ritonavir (RTV), nelvinafir (NFV), amprenavir (APV), lopinavir/Kaletra (LPV/r), atazanavir (ATV). Obat-obatan ini menghambat CYP3A4 sehingga harus berhati-hati jika digunakan bersama obat lain. Golongan obat ini memiliki kontraindiksi jika dipakai bersama dengan obat antiaritmia, hinotik-sedatif, dan derivat ergot serta menurunkan knsentrasi plasma lovastatin dan simvastatin secara umum (Depkes RI, 2004; Department of Health and Human Services. 2008).

2.2.4 Reaksi Samping Antiretroviral Reaksi simpang (adverse reaction) dari obat-obatan antiretroviral bervariasi dari ringan sampai berat. Beberapa reaksi simpang yang umum yaitu (Balano, 2002) : 1) Nausea

27 Antiretroviral yang biasa dihubungkan dengan nausea adalah Zidovudine (AZT, ZDV, Retrovir), Didanosine (ddI, Videx), Abacavir (ABC, Ziagen), semua protease inhibitor, Tenofovir gas/bloating & flatulence.

2) Diare Antiretroviral yang paling sering menyebabkan diare antara lain : ddI (tablet/ formula bubuk), Abacavir , Nelfinavir, Ritonavir, Amprenavir, dan Lopinavir. 3) Ruam Antiretroviral yang biasa dihubungkan dengan ruam yaitu Nevirapine, Delavirdine, dan

Amprenavir. Ruam juga terlihat pada Abacavir, 3TC, Nelfinavir, dan Efavirenz. 4) Fatigue Antiretroviral yang dihubungkan dengan fatigue adalah Zidovudine dan Efavirenz. Reaksi samping obat antiretroviral pada rongga mulut antara lain (Kalmar, 2006; Meechan and Seymour, 2002) : Serostomia yaitu Efavirenz. Pigmentasi yaitu Zidovudin. Pembengkakan bibir dan lidah yaitu Zidovudin. Parestesi yaitu Lamivudin dan Zidovudin. Ulserasi mukosa yaitu Zidovudin. Gangguan indera pengecap yaitu Efavirenz, dan Zidovudin. Sindrom Stevens-Johnson yaitu Efavirenz, dan Nevirapine (Gambar 2.5).

28

Gambar 2.5 Seorang bayi dengan sindrom Stevens-Johnson akibat Nevirapine (Scheff, 2004).

29 DAFTAR PUSTAKA Ananworanich, J., et al. 2005. Incidence and risk factors for rash in Thai patients randomized to regimens with nevirapine, efavirenz or both drugs. Epidemiology and Social. AIDS: Volume 19 - Issue 2 - p 185-192. Balano, K. B. 2002. Adverse Reactions & Antiretroviral Therapy. Available at: http://www.hawaii.edu/hivandaids/Adverse Reactions Oct 2002.ppt. (diakses 2 Juni 2009). Bastuji-Garin, et al. 1993. Clinical Classification of Cases of Toxic Epidermal Necrolysis, Stevens-Johnson Syndrome, and Erythema Multiforme. Arch Dermatol 129 (1) : 92-96. Bastuji-Garin, S. 2000. SCORTEN: a severity-of-illness score for toxic epidermal necrolysis. J Invest Dermatol. 115:149-53. Bricker, S.L.; R.P. Langlais; C.S. Miller. 1994. Oral Diagnosis, Oral Medicine, and Treatment Planning. 2nd ed. Philadelpia: A Waverly Company. Budimulja, U.; L. S. Selamat. 1998. Epidemiology of Drug Eruption and Skin Testing with Drugs in Indonesia. Environ Dermatol 5(Suppl 2) : 63-68. Cawson, R. A. 1994. Atlas Bantu Kedokteran Gigi Patologi. Diterjemahkan oleh Sherley. Jakarta: Hipokrates. 75-76. Cawson, et al. 2001. Oral Disease Clinical and Pathological Correlations. 3th ed. London: Mosby Chopra, et al. 2004. Stevens-Johnson Syndrome After Immunization with Smallpox, Anthrax, and Tetanus Vaccines. Mayo Clin Proc 79 : 1193-1196. Cohen, B. 2000. Stevens-Johnson Syndrome. Johns Hopkins University. Available at: http://dermatlas.med.jhmi.edu/derm/display.cfm?ImageID=54 (diakses 2 Juni 2009). Cohen, D.M., et al. 1999. Recalcitrant Oral Ulcers Caused by Calsium Channel Blockers : Diagnosis and Treatment Considerations. JADA. Vol.130. American Dental Association. Department of Health and Human Services. 2008. Guidelines for The Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. Available at: http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf. (diakses 9 Juni 2009). Depkes RI. 2004. Pedoman Nasional Terapi Antiretroviral. Available at: http://www.ibase.info/itpc/Indonesian/spirita/docs/Pedoman-ART-04.pdf (diakses 15 Februari 2009).

30 Dunant, et al. 2002. Correlations Between Clinical Patterns and Causes of Erythema Multiforme Majus, Stevens-Johnson Syndrome, and Toxic Epidermal Necrolysis. Arch Dermatol 138 : 1019-1024. Dunne, F. 2000. Nevirapine flesh-eater halted SA Aids Trials. http://www.aidsmyth.addr.com/ viramune.htm (diakses 9 Juni 2009). Available at:

Emond, R.T.D.; H.A.K. Rowland, P. D. Welsby. 1995. Colour Atlas of Infectious Diseases. 3th ed. Barcelona: Mosby-Wolfe. Fagot, et al. 2001. Nevirapine and the Risk of Sevens-Johnson Syndrome or Toxic Epidermal Necrolysis. AIDS 15 (14). 1843-1848. Foster, et al. 2005. Stevens-Johnson Syndrome. Available http://emedicine.medscape.com/article/1197450-overview (diakses 7 April 2009). at:

Fitzpatrick, T.B., et al. 1999. Fitzpatricks Dermatology in General Medicine. 5th edition. The McGraw-Hill. Fritsch, P. O.; A. Sidoroff. 2000. Drug Induced Stevens-Johnson Syndrome/ Toxic Epidermal Necrolysis. J Clin Dematology American 1 (6) : 349-360. Ghislain, P.D.; J.C. Roujeau. 2005. Treatment of Severe Drug Reactions : Stevens-Johnson Syndrome, Toxic Epidermal Necrolysis and Hypersensitivity Syndrome. Dermatology Online Journal 8 (1) : 5. Hamzah, M. 2002. Ilmu Penyakit Kulit dan Kelamin. Edisi 5. Jakarta: Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Jones, et al. 2004. Early Diagnosis Is Key in Vancomycin-Induced Linear IgA Bullous Dermatosis and Stevens-Johnson Syndrome. JAOA 104 : 157-163. Labreze, et al. 2000. Diagnosis, Classification, and Management of Erythema Multiforme and Stevens-Johnson Syndrome. Arch Dis Child 83 : 347-352. Landow, R. K. 1983. Kapita Selekta terapi Dermatologik. Diterjemahkan oleh Petrus A. Jakarta: CV EGC. Lagayan, M. M. C. 2005. Stevens-Johnson Syndrome. Available http://www.ehealth.ph/index.php/latest-ehealth-news/28 (diakses 1 Mei 2009). at:

Langlais, R.P., Miller, C.S. 1998. Atlas Berwarna Kelainan Rongga Mulut yang Lazim. Alih Bahasa: Budi Susetyo. Jakarta: Hipokrates. Langlais, R.P. and C.S. Miller. 2003. Color Atlas of Common Oral Disease. Baltimore Maryland USA: Lippincott Williams & Wilkins.

31

Laskaris, G. 2000. Colour Atlas of Oral Diseases in Children and Adolescent. Stuttgart. Thieme Medical Publishers. 178. Levene, G.M.; C.D. Calnan. 1989. Atlas Berwarna Dermatology. Diterjemahkan oleh Drs. Med. Adji Dharma. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC. Lewis, M.A.O. 1998. Tinjauan Klinis Penyakit Mulut. Alih bahasa oleh drg. Elly Wiriawan. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran Widya Medika. Lim, A.S.M.; I.J. Constable. 1987. Colour Atlas of Opthalmology. 2nd. Singapore. Lynch. 1994. Burkets Oral Medicine Diagnosis and Treatment. 9th ed. Philadelphia: J. B. Lippincot Co. 20-22. Mansjoer, dkk. 2000. Kapita Selekta Kedokteran. Edisi ketiga Jilid 2. Jakarta: Penerbit Media Aesculapius. 136-138. Martodihardjo, S. dkk. 1990. Sindroma Stevens-Johnson dalam Aspek Klinis dan Patologi. Surabaya: Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga. Meechan, J.G.; Seymour R.A. 2002. Drug Dictionary for Dentistry. New York: Oxford University Press Inc. Ministry of Health Malawi. 2003. Treatment of AIDS Guidelines for The Use of Antiretroviral Therapy in Malawi. 1st ed. Available at: http://www.who.int/hiv/ARV-guidelines.pdf (diakses 9 Juni 2009). Namayanja, G.K, et al. 2005. Stevens-Johnson Syndrome Due to Nevirapine. Uganda. Makarere Medical School. Noel, M. V., Sushma, S. Giudo. 2000. Cutaneous Adverse Drug Reactions in Hospitalized Patients in a Tertiary Care Center. J. Pharmacol Indian 36 (5) : 292-295. Parillo, et al. 2005. Stevens-Johnson Syndrome. Available at: http://www.eMedicine.com (diakses 7 April 2009) Parillo, S.J. 2009. Stevens-Johnson Syndrome: Follow-up. Philadelphia University. Available at : http://emedicine.medscape.com/article/756523-followup (diakses 2 Juni 2009). Perdoski. 2003. Standar Pelayanan Medik Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin. Jakarta: Perdoski. 38-40. Pindborg, J. J. 1994. Atlas Penyakit Mukosa Mulut. Edisi keempat. Jakarta: Bina Rupa Aksara.

32 Rose, L.C. 2005. Stevens-Johnson Syndrome. Available at: http://www.5mcc.com/5mcc/ub/view/5-Minute-ClinicalConsult/116568/all/Stevens_Johnson_Syndrome__SJS_?q=rose (diakses 7 April 2009).

Roujeau, J.C.; R.S. Stern. 1994. Severe Adverse Cutaneous Reactions to Drugs. Arch Dermatol 331 (19) : 1272-1285. Roujeau, et al. 1995. Medication Use and the Risk of Stevens-Johnson Syndrome or Toxic Epidermal Necrolysis. NEJM 333 (24) : 1600-1608. Samarayanake, L.P.; B.M. Jones; C. Scully. 2002. Essential Microbiology for Dentistry. 2 nd edition. Inggris: Churchill Livingstone. Scheff, L. 2004. The House That AIDS Built. New York Press. Available at: http://www.altheal.org/toxicity/house.htm (diakses 9 Juni 2009). Scopp, I.W. 1973. Oral Medicine a Clinical Approach with Basic Science Correlation. 2nd ed. USA.: C. V. Mosby Company. Scully, C. and S. Porter. 2003. Orofacial Disease. London: Churchill Livingstone. Pp. 45-49. Shafer, W.G. 1983. A Textbook of Oral Pathology. 4th ed. Philadelphia: W. B. Saunders Company. Sharma, V.K.; G.G. Sethuraman. 1996. Adverse Cutaneous Reaction to Drugs: an overview. J Postgard Med 42 (1): 15-22. Shuen Lam, et al. 2004. Clinical Characteristic of Childhood Erythema Multiforme, StevensJohnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis in Taiwanese Children. J Microbiol Immunol Infect 37: 366-370. Siregar, R.S. 1996. Atlas Berwarna Saripati Penyakit Kulit. Edisi 2. Jakarta: EGC. Hal: 141-142; 163-165. Smelik, M. 2005. Stevens-Johnson Syndrome : A Case Study. Available at: http://xnet.kp.org/permanentejournal/winter02/casestudy.html (diakses 5 April 2009). Sularsito, S.A.; R.W. Soebaryo; Kuswadji. 1986. Dermatologi Praktis. Edisi pertama. Jakarta: Perkumpulan Ahli Dermato-Venereologi Indonesia. Tong Chen, et al. 2003. Outbreak of Stevens-Johnson Syndrome/ Toxic Epidermal necrolysis Associated with Mevendazole and Metronidazole Use among Filipino Labores in Taiwan. J Public Health American 93 (3): 489-492. Villar, et al. 2001. Case report : Positive Patch Test with Phenytoin in a Case of Stevens-Johnson Syndrome. J alergol Immunol Clin 16 : 174-176.

33 Warren, K.J., et al. 1998. Nevirapine-associated Stevens-Johnson syndrome. The Lancet Vol. 351. United States Food and Drug Administration, Maryland. Available at: http://www.altheal.org/pdf/nevirapine2.pdf (diakses 10 Juni 2009).