KESTABILAN OBAT

(DRUG STABILITY)
Oleh
Hindang Kaempe

PENDAHULUAN
STABILITAS ADALAH SIMBOL KUALITAS
YANG PENTING UNTUK PRODUK
OBAT/KOSMETIK
Stabilitas Obat : Kemampuan suatu produk untuk mempertahankan
sifat dan karakteristiknya agar sama dengan yang dimilikinya
pada saat dibuat (identitas, kekuatan, kualitas, kemurnian)
dalam batasan yang ditetapkan sepanjang periode penyimpanan
dan penggunaan (shelf-life).
Expiration date : waktu yang tertera pada kemasan yang
menunjukkan batas waktu diperbolehkannya obat tersebut
dikonsumsi karena diharapkan masih memenuhi spesifikasi
yang ditetapkan.
Shelf-life (waktu simpan): adalah periode penggunaan dan
penyimpanan yaitu waktu dimana suatu produk tetap
memenuhi spesifikasinya jika disimpan dalam wadahnya
yang sesuai dengan kondisi penjualan di pasar

Jenis spesifikasi
Spesifikasi release adalah spesifikasi yang
harus dipenuhi pada waktu pembuatan.
Spesifikasi periksa atau spesifikasi waktu
simpan atau spesifikasi umur produk,
adalah spesifikasi yang harus dipenuhi
sepanjang waktu simpannya.

STABILITAS didefinisikan sebagai kemampuan

suatu produk obat untuk bertahan dalam
batas spesifikasi yang ditetapkan sepanjang
periode penyimpanan dan penggunaan untuk
menjamin identitas, kekuatan, kualitas
dan kemurnian produk tersebut.
Sediaan obat yang stabil adalah suatu sediaan
yang masih berada dalam batas yang dapat
diterima selama periode penyimpanan dan
penggunaan, dimana sifat dan karakteristiknya
sama dengan yang dimilikinya saat dibuat.

Efek tidak diinginkan yang

potensial dari ketidakstabilan
produk farmasi

hilangnya zat aktif,

naiknya konsentrasi zat aktif,
BA berubah,
hilangnya keseragaman kandungan,
menurunnya status mikrobiologis,
hilangnya elegansi produk dan patient acceptability,
pembentukan hasil urai yang toksik,
hilangnya kekedapan kemasan,
menurunnya kualitas label dan

STABILITAS OBAT

RUANG LINGKUP
Bahan baku obat, Bahan
uji klinik, Obat untuk dipasarkan,
Reformulasi, Produk dalam
distribusi, Penyimpanan produk,
Stabilitas in vivo

ALASAN PENGUJIAN
Kepentingan pasien
Reputasi produsen
Mengikuti peraturan
Membuat data base yang
penting untuk formulasi
produk lain

JENIS STABILITAS YANG

UMUMNYA DIKENAL

1.Stabilitas Kimia
2.Stabilitas Fisika
3.Stabilitas Mikrobiologi
4.Stabilitas Farmakologi/Terap
5.Stabilitas Toksikologi

STABILITAS KIMIA

MPERTAHANKAN KEUTUHAN KIMIAWI DAN POTENSI ZAT AK

YANG TERTERA PADA ETIKET DALAM BATASAN SPESIFIKASI

Laju Reaksi : dinyatakan dalam terminologi pengurangan

konsentrasi reaktan (- dc/dt) atau penambahan konsentrasi
produk (+dx/dt) per satuan waktu. Dimensinya : mol liter-1 detik-1
Orde Reaksi : jumlah atom atau molekul yang terlibat dalam
reaksi yang konsentrasinya menentukan laju reaksi.
Kondisi Penyimpanan : Pengaruh suhu dan faktor
lain terhadap laju reaksi
Penguraian dan penstabilan obat
Analisis kestabilan dipercepat

PENENTUAN ORDE REAKSI

Dengan menSUBSTITUSIkan konsentrasi zat
yang diperoleh ke dalam persamaan orde
reaksi, bila diperoleh harga k yang relatif
konstan berarti reaksi berjalan pada orde
tersebut
Dengan membuat GRAFIK hubungan antara
konsentrasi yang diperoleh terhadap t. Jika
sesuai dengan salah satu grafik, maka reaksi
berjalan pada orde tersebut
- Grafik orde nol : c vs t

- Grafik orde-satu : log c vs t

- Grafik orde-dua : 1/c vs t

Lanjutan
Dengan cara WAKTU PARUH
Secara umum : t1/2 = 1/Cn-1
Dilakukan 2 percobaan dengan konsentrasi
yang berbeda, maka :
(t1/2)1/(t1/2)2 = [C2/C1] (n-1)
log (t1/2)1/(t1/2)2 = (n-1) log C2/C1
n = log (t1/2)1/(t1/2)2 / log C2/C1 + 1

Lanjutan

Task
1

Obat aspirin dalam sediaan cair mengandung 325 mg/5 ml atau

6.5 g/100 ml. Kelarutan aspirin pada 25oC adalah 0.33 g/100 ml dimana
pH = 6. Laju reaksi dlm larutan mengikuti orde 1,
dimana k = 4.5 x 10-6detik-1. Hitung k orde 0, hitung pula t90.
Tentukan pula umur obat tersebut dengan menganggap
obat tersebut tetap baik sampai batas yang ditetapkan.

kx

(aspirin dlm lar.)

Lanjutan

Task
2

Larutan obat mengandung 500 unit ketika dibuat.

Setelah 40 hari, dilakukan analisis kadar, ternyata
konsentrasinya tinggal 300 unit. Bila reaksi
penguraian berjalan pada orde 1,
berapa lama obat akan terurai sampai konsentrasi
tinggal setengah dari konsentrasi awal ?

TOR-FAKTOR YANG MEMPENGAR

LAJU REAKSI
- KONSENTRASI PEREAKSI
Semakin besar konsentrasi, semakin besar kemungkinan terjadinya
tumbukan antarmolekul yang bereaksi sehingga laju reaksi semakin
cepat berlangsung.
- SUHU
Semakin tinggi suhu, maka molekul-molekul yang mencapai energi
aktivitas (Ea) semakin banyak, sehingga laju reaksi semakin cepat.
Rumus nilai peningkatan Laju Reaksi :

Lanjutan
- LUAS PERMUKAAN
Semakin luas permukaan sentuh, semakin banyak tempat terjadinya
tumbukan antarmolekul yang bereaksi, sehingga laju reaksi semakin
cepat berlangsung.
- KATALIS
Zat yang dapat mempercepat laju
menurunkan/memperkecil energi aktivitas.

Task
3

reaksi

dengan

cara

Harga laju reaksi bertambah 2x jika suhu dinaikkan

100C.
Reaksi A + B C mempunyai harga laju reaksi 2x
mol/L.detik
pada suhu 150C. Jika reaksi tersebut dilakukan pada
suhu 750C, tentukan perubahan laju reaksinya ?

Lanjutan

Task
4

Beikut ini disajikan data percobaan untuk

reaksi :
A + B hasil
Per
Zat Yang Bereaksi
Suhu
0
cob
(
C)
A
B
aan
1
2
3
4

1
1
1
1

gr
gr
gr
gr

serbuk
serbuk
serbuk
serbuk

1,0
1,5
2,0
2,5

M
M
M
M

25
25
25
25

Lanjutan

Task
5

Jika pada suhu tertentu waktu paruh reaksi orde pertama 2A B + C

adalah 9 jam, maka jumlah zat A yang terurai dalam waktu 27 jam adalah ?
Pada suatu proses pelapukan terjadi dalam waktu 87 jam sementara
Paruhnya 50 jam. Tentukan sisa zat x pada proses pelapukan
Jika pada suhu tertentu sisa kadar suatu obat 20% dalam 60 bulan.
Tentukan waktu paruhnya ?

STABILITAS FISIKA

ERTAHANKAN SIFAT FISIKA AWAL DARI SUATU SED

ampilan, Kesesuaian, Keseragaman, Diso

egrasi, Kekerasan, Kemampuan Disuspen

STABILITAS TERAPI

EK TERAPI TIDAK BERUBAH SELA

AKTU SIMPAN (SELF LIFE) SEDIAA

STABILITAS TOKSIKOLOGI

DAK TERJADI PENINGKATAN TOKSISIT

NG BERMAKNA SELAMA WAKTU SIMP

STABILITAS MIKROBIOLOGI

RILISASI ATAU RESISTENSI TERHADAP PERTUMBUH

ROBA DIPERTAHANKAN SESUAI DENGAN PERSYARA
YANG TELAH DINYATAKAN (JUMLAH KOLONI, DSB.)

Zat antimikroba yang ada harus dapa

mempertahankan efektifitas sediaan
dalam batas yang telah ditetapkan

UJI STABILITAS

Lanjutan
Umumnya uji stabilitas dilakukan secara kimia
Walaupun secara kimia suatu produk dapat stabil
selama 3 tahun sebelum expired, tetapi perubahan fisik
dapat saja terjadi

Ketidakstabilan Secara Fisika

Sediaan padat: Penurunan BA yang disebabkan
penurunan dissolusi
tidak memenuhi syarat
minimum utk terapi
Larutan : timbul endapan. Mungkin kandungan
kimianya tetap tetapi utk larutan parenteral jelas tidak
dapat diterima, demikian juga untuk larutan oral
Suspensi : caking
dosis dalam 1 sendok teh akan
berubah
Cream/emulsi pecah : sifat emolient tidak akan sama
dengan produk seharusnya

STABILITAS FISIKA SEDIAAN PADA

Serbuk
Serbuk yang siap untuk direkonstitusi menjadi
suspensi atau larutan:suspensi kloramfenikol/kemicitin
sirup, larutan metamucil, larutan achromycin im
serbuk analgesik-antipiretik, nutrisari, tang dll
Sifat fisik yang diamati : penampilan, sifat
organoleptik dan kemudahan untuk direkonstitusi
Alasan umum terjadinya perubahan disolusi sebagai
fungsi waktu penyimpanan : kohesi, pertumbuhan
kristal, penyerapan lembab

UJI STABILITAS FISIKA SEDIAAN

PADAT : TABLET
Kekerasan tablet
Pelembekan
Disintegration
Porosity
Disolusi

UJI STABILITAS FISIKA SEDIAAN

SUSTAINED RELEASE
Prinsipnya adalah menetapkan profil disolusi
dengan berubahnya waktu

Granul/butiran bersalut
Tablet erosi
Matriks tidak larut
Pompa osmotik
Bentuk gel

UJI STABILITAS FISIKA

SEDIAAN TABLET SALUT
Tablet salut film
Tablet salut gula
Tablet salut enteric

UJI STABILITAS FISIKA

SEDIAAN KAPSUL
Kapsul keras
Kapsul lunak
Mikrokapsul

UJI STABILITAS FISIKA

SEDIAAN SUSPENSI
Suspensi yang diharapkan adalah yang tidak
mengendap, tetapi sesuai dengan namanya, suspensi
biasanya selalu mengendap
Parameternya : laju sedimentasi (Stokes) dan volume
sedimentasi
Test : subjektif (setelah penyimpanan 3 bulan sukar
diresuspensi/caking) dan kuantitatif (memutar botol
pada kondisi keterulangan mis x putaran, kemudian
supernatannya diambil dan ditetapkan kadarnya.
Lakukan putaran 2x, 4x sampai 8x putaran).
Y = Y[1-exp(-kt)]; ln [1-y/y] = -kt
= asymptot
dosislnjika
caking
kY
dapat
diperoleh= dari
nyaterjadi
dan Y
diperoleh dari
data treatment utk harga ekstrapolasi

lanjutan
Uji dipercepat : suspensi ditempatkan dalam
shaker pada 37oC partikel bergerak cepat
partikel halus nyelip di antara partikel besar
closed packing
Freeze-thaw test : 24 jam pada 25oC dan 24
jam pada -5oC pertumbuhan kristal
Volume sedimentasi: Stokes
V = n d3
Q = .n.d3/6; n = Q 6/ d3
V = Q.6/

lanjutan

Zeta potensial
Laju sedimentasi
Kestabilan dengan pengawet
Uji kestabilan dgn suhu dinaikkan tidak
berlaku bagi suspensi karena kelarutan zat
padat adalah fungsi suhu
Suspensi semi solid : konsistensi, viskositas,
polimorfi (x-ray, metode termal trans
esterifikasi)
Ointment dan transdermal

UJI STABILITAS FISIKA SEDIAAN

LARUTAN : Oral dan Parenteral

ORAL
Penampilan: faktor utama, untuk larutan
oral:organoleptik juga penting
Uji organoleptik : subjektif. Seorang tester akan
menilai produk dan memberi skor, baik secara
numerik maupun deskriptif
Uji penampilan
: ada statement subjektif walaupun
ada parameter instrument kuantitatif yang dicatat
mis colorimetry

Uji Organoleptik
Uji panel: rasa, bau, flavor seorang
tester:ada kelemahan mis. Sakit, cuti,
berhenti bekerja. Mengatasinya, ganti
dengan orang lain, tapi hasilnya bias antara
kedua tester
Kedalaman kapasitas organoleptik harus
diujikan. Satu serial pengenceran sediaan
yang berasa pahit level sensitivity bisa
ditegakkan. Gunakan kontrol

Uji Subjektivitas
Biasanya untuk larutan injeksi, mungkin
ada perubahan warna. Gunakan standar
warna, RCS Roche Color Standard
Buat seri pengenceran RCS 1, RCS 2, RCS
3 dst

UJI STABILITAS FISIKA

SEDIAAN AEROSOL
Uji Kestabilan :
Leak testing
Karakteristik semprotan
Analisis ukuran partikel
Uji kelembaban
Uji tekanan
Batas mikroba
Laju penyampaian
Uji katup dan evaluasi
Semprotan