METABOLISME

BILIRUBIN
Oleh:
Dr. Husnil Kadri, M.Kes

Bagian Biokimia Fakultas Kedokteran

Universitas Andalas
Padang
 2
Beckingham, I J et al. BMJ 2001;322:33-36
 Pendahuluan
• Seseorang dgn berat badan 70 kg akan
mengkatabolisis + 6 gram Hemoglobin
setiap harinya.
• Globin diuraikan menjadi asam amino.
• Besi-heme disimpan dalam depot besi.
• Porfirin diuraikan dalam sel-sel retikulo-
endotel yg terdapat dalam;
- hepar
- limpa
- sumsum tulang 3
 Katabolisme Heme

• Heme diuraikan dalam mikrosom sel

retikuloendotel oleh sistem heme
oksigenase.
• Sistem ini terletak sangat dekat dengan
sistem transpor elektron.
• Oksigen ditambahkan pada jembatan a-
metenil antara pirol I dan II.
• Produk yg terbentuk adalah biliverdin IX-a.
• Biliverdin IX-a akan direduksi jadi bilirubin.
4
Katabolisme Heme

5
Katabolisme Heme

6
 Sumber Bilirubin

Pembentukan bilirubin pada dewasa +

250-350 mg/hari.
Terutama berasal dari:
1. Hemoglobin;
Satu gram Hb menghasilkan + 35 mg
bilirubin.
2. Proses eritropoiesis yg tidak efektif.
3. Protein heme, seperti sitokrom P-450.

7
 Metabolisme Bilirubin di Hepar

1. Bilirubin diambil oleh sel parenkim hepar.

2. Konjugasi bilirubin dalam retikulum

endoplasma halus.

3. Sekresi bilirubin terkonjugasi ke dalam

empedu.

8
 1. Ambilan Bilirubin oleh Hepar

• Bilirubin sukar larut dalam plasma, maka

senyawa ini harus berikatan nonkovalen
dengan albumin.
• Sejumlah obat-obatan bersaing dengan
bilirubin utk dapat terikat pd albumin.
• Bilirubin dilepas dari albumin oleh sinusoid
hepatosit oleh sistem pengangkutan yang
difasilitasi.
• Ambilan bilirubin ini tergantung pada
umpan-balik negatif dari ekskresi bilirubin
oleh lintasan berikutnya. 9
 2. Konjugasi Bilirubin

• Tujuan konjugasi adalah supaya bilirubin

berbentuk polar.
• Bilirubin akan dikonjugasi dengan asam
glukuronat oleh enzim;
2 isoform enzim glukuronosiltransferase
• Enzim ini dapat diinduksi oleh fenobarbital.
• Intermediat bilirubin monoglukuronida
menjadi dominan pada ikterus obstruktif.
10
 2. Konjugasi Bilirubin

• Donor glukuronat ialah: UDP-glukosa

UDP-glukosa
dehidrogenase
UDP-glukosa UDP- asam
glukuronat
2NAD+ 2NADH+2H+

11
 2. Konjugasi Bilirubin
UDP-glukuronosil
transferase
UDP-asam glukuronat bilirubin monoglukuronida
+ +
bilirubin UDP

UDP-glukuronosil
transferase
UDP-asam glukuronat bilirubin diglukuronida
+ +
bilirubin UDP
monoglukuronida
12
 3. Sekresi Bilirubin

• Sekresi bilirubin diglukuronida ke dalam

empedu melalui transportasi aktif.
• Sistem transpor ini juga dapat dipicu oleh
obat yang menginduksi konjugasi bilirubin.
• Normalnya, bilirubin diglukuronida saja yg
disekresikan ke dalam empedu.
• Bilirubin tak-terkonjugasi dapat ditemukan
dalam empedu pada pasien yang telah
menjalani fototerapi.
• Selanjutnya, bilirubin diglukuronida akan
diekskresikan ke duodenum. 13
 Bilirubin Dlm Usus

• Dalam lumen ileum terminalis, glukuronida

akan dilepas oleh enzim bakteri b-
glukuronidase.

• Pigmen tsb selanjutnya direduksi oleh flora

feses menjadi tetrapirol tak berwarna
urobilinogen.

14
 Siklus Urobilinogen Enterohepatik

• Sebagian kecil urobilinogen diabsorpsi

kembali oleh sirkulasi darah untuk dibawa
ke hepar.

• Dari hepar, urobilinogen disekresikan

kembali ke dalam lumen usus.

• Pada pembentukan pigmen berlebihan

atau penyakit hepar, urobilinogen akan
diekskresikan juga ke dalam urine.
15
 Urobilinogen

• Sebagian besar urobilinogen tidak

berwarna, tetapi akan teroksidasi menjadi
urobilin yg berwarna.

• Warna feses berubah menjadi lebih gelap

bila terpajan oleh udara, karena oksidasi
sisa urobilinogen menjadi urobilin.

16
 Hiperbilirubinemia

• Peninggian kadar bilirubin darah yang

melampaui 1 mg/dl.

• Jika kadar mencapai lebih dari 2 mg/dl,

maka bilirubin berdifusi ke dalam jaringan.

• Bilirubin dalam jaringan tsb akan berubah

warna menjadi kuning, disebut ikterus
(jaundice).
17
 Reaksi Ehrlich

• Adalah metode pengukuran kuantitatif

bilirubin serum yang ditemukan oleh
Ehrlich.
• Uji ini berdasarkan perangkaian asam
sulfanilat diazotisasi (reagen diazo Ehrlich)
dengan bilirubin.
• Reaksi tsb menghasilkan senyawa azo yg
berwarna ungu kemerahan.
18
 Penemuan Van den Berg

• Pada suatu pemeriksaan kadar pigmen

empedu dengan metode Ehrlich, Van den
Berg lupa menambahkan metanol.
• Beliau merasa heran karena timbul warna
yang sama dgn metode Ehrlich dengan
penambahan metanol.
• Bentuk langsung ini disebut direct bilirubin.
• Metode dengan metanol menghasilkan
indirect bilirubin.
19
 Perbedaan Bilirubin
Bilirubin I Bilirubin II

- indirect - direct
- terikat albumin - terikat glukuronat
- non-polar - polar
- dibawa ke hepar - disekresikan dari hepar
- Hiperbilirubinemia; - Hiperbilirubinemia;
> retensi > regurgitasi
> bisa masuk ke SSP > tidak bisa ke SSP
> tidak ada dlm urine > bisa masuk ke urine

20
 1. Peninggian Bilirubin I

Ikterus fisiologik neonatorum;

- Terjadi karena hemolisis yg lebih cepat,
tetapi sistem hepatik masih prematur.
- Defisiensi substrat UDP-asam glukuronat.
- UDP-glukuroniltransferase belum matur.
- Terjadi Kern ikterus bila kadar bilirubin
tak-langsung ini mencapai 20-25 mg/dl.
- Terapi = - fenobarbital
- fototerapi 21
 2. Peninggian Bilirubin I

Sindrom Crigler-Najjar tipe I;

- Kelainan autosomal-resesif.
- Defisiensi UDP-glukuronosiltransferase yg
berat atau enzim tidak ada sama sekali.
- Fatal menjelang usia 15 bulan.
- Kadar bilirubin serum > 20 mg/dl.
- Terapi fenobarbital tidak bermanfaat.

22
 3. Peninggian Bilirubin I

Sindrom Crigler-Najjar tipe II;

- Defisiensi UDP-glukuronosiltransferase
yg ringan.
- Kadar bilirubin serum < 20 mg/dl.
- Empedu penderita masih mengandung
bilrubin monoglukuronida.
- Berespon terhadap terapi fenobarbital
dosis besar.
23
 4. Peninggian Bilirubin I

Sindrom Gilbert;
- Kelainan ringan pada gen pengkode UDP-
glukuronosiltransferase I.
- Hemolisis terkompensasi.
- Tidak berbahaya.

Hiperbilirubinemia toksik;
- Toksik akibat kloroform, arsfenamin,
karbontetraklorida, asetaminofen, virus,
sirosis, dan jamur amanita. 24
 1. Peninggian Bilirubin II

Obstruksi percabangan saluran empedu;

- Penyumbatan duktus hepatikus & duktus
biliaris komunis.
- Regurgitasi bilirubin II ke vena hepatik &
saluran limfatik.
- bilirubin terlihat di dalam darah &
urine (ikterus kolurik).
- Ikterus kolestatik mencakup semua kasus
ikterus obstruktif ekstrahepatik. 25
 2. Peninggian Bilirubin II
Ikterus idiopatik kronis (Sind. Dubin Johnson);
- Gangguan autosomal resesif ringan.
- Defek pada sekresi-hepatik bilirubin II.
- Defek juga pd sekresi estrogen-konjugat.
- Hepatosit di daerah sentrilobularis terdpt
pigmen hitam abnormal.

Sind. Rotor (gambaran histologis normal);

- penyebab tdk diketahui, mungkin defek pd
transportasi anion anorganik. 26
 Bilirubin II Terikat Albumin

• Hal ini terjadi akibat kadar bilirubin II yang

tetap tinggi dalam plasma dapat terikat
kovalen dengan albumin.
• Usia paruh bilirubin ini akan lebih lama.
• Terjadi pada sebagian pasien ikterus
obstruktif yang tetap kuning setelah kadar
bilirubin II kembali normal.

27
28
 Jenis Ikterus
Ikterus Bil. I Bil. II Urobil. Bilirubin
Darah Darah Urine Urine

Hemolitik
negatif

Hepatik

Obstruksi
negatif negatif

29
30
31
32
 Kepustakaan
• Marks, DB., Marks, AD., Smith CM. 1996. Basic medical
biochemistry: a clinical approach. Dalam: B.U. Pendit,
penerjemah. Biokimia Kedokteran Dasar: Sebuah
Pendekatan Klinis. Eds. J. Suyono., V. Sadikin., L.I.
Mandera. Jakarta: EGC, 2000: 614.

• Murray, RK. 2003. Porfirin dan pigmen empedu.

Dalam: Andry Hartono, penerjemah. Harper’s
Biochemistry. 25th ed. Eds. R.K. Murray, D.K. Granner,
P.A. Mayes, V.W. Rodwell. McGraw-Hill Companies,
New York: 349 - 54.

• Zulbadar, P. Mengenal dan memahami teori & praktek

(Biokimia dasar medis). Bagian Biokimia FKUA. 9 - 16. 33