KEJANG YANG TERTUNDA SETELAH PERDARAHAN

INTRASEREBRAL
A L E S S A N D RO B I F F I , 1 ,2 ,3 A B BAS R AT TA N I, 4 C H R IS TOP HE R D. A N D E R S ON, 2 ,3,5 ,6 A L I S ON M . AY R E S, 2 E D IP M .
G U ROL , 2 ,7 S T E V E N M . G R E E N B E RG, 2 ,7 JONAT H A N ROS A N D 2,3 ,5 ,6 A N D A NA N D V IS WA NAT HAN 2 ,7

Oleh :
Melati sukma
Putri sahara
Taufikurrahman
Pembimbing : dr.
Khamsaton Nisa Sp.S
PENDAHULUAN
Kejang yang terlambat setelah perdarahan intraserebral terjadi setelah penghinaan
perdarahan akut awal mereda, dan merupakan salah satu dari sekuele jangka
panjang yang paling ditakuti. Kedua kerentanan terhadap kejang yang terlambat
dan dampak fungsional mereka tetap ditandai dengan buruk
Jurnal ini membandingkan pasien dengan kejang onset lambat baru (yaitu kejang
tertunda), dengan mereka yang mengalami keterlambatan berulang. kejang setelah
kejang segera pasca-hemoragik; dan
(ii) menyelidiki efek kejang lambat pada fungsional jangka panjang kinerja setelah
perdarahan intraserebra
Sebanyak 872 orang yang selamat dari perdarahan intraserebral didaftarkan dan
diikuti untuk median 3,9 tahun. Kejang awal terjadi pada 86 pasien, 42 di antaranya
mengalami kejang berulang. Penerimaan Glasgow Coma Scale, peningkatan volume
hematoma dan keterlibatan kortikal dikaitkan dengan risiko kejang berulang (semua
P <0,01). Kejang berulang tidak terkait dengan hasil fungsional jangka panjang (P =
0,67). Kejang yang tertunda terjadi pada 37 pasien, sesuai dengan perkiraan insiden
0,8% per tahun (interval kepercayaan 95% 0,5-1,2%)
Faktor-faktor yang terkait dengan kejang yang tertunda termasuk keterlibatan
kortikal pada indeks perdarahan (rasio bahaya 1,63, P = 0,036), demensia pra-
perdarahan (rasio bahaya 1,36, P = 0,044), riwayat beberapa pendarahan lobar
sebelumnya (rasio bahaya 2,50, P = 0,038) , microbleeds lobar secara eksklusif
(rasio bahaya 2,22, P = 0,008) dan keberadaan > 1 APOE "4 salinan (rasio bahaya
1,95, P = 0,020). Kejang yang tertunda dikaitkan dengan hasil fungsional jangka
panjang yang lebih buruk (rasio bahaya 1,83, P = 0,005), tetapi hubungan tersebut
dihapus dengan menyesuaikan tanda neuroimaging dan penyakit genetik pembuluh
darah kecil otak
SINGKATAN:
ADL = Aktivitas Kehidupan Sehari-hari; CSVD = penyakit pembuluh darah kecil otak;
CT-WMD = CT white yang menggambarkan penyakit; ICH = perdarahan
intraserebral
PENDAHULUAN
Intracerebral haemorrhage (ICH) adalah bentuk paling akut dari stroke akut, terhitung 15-
25% dari semua stroke, dan 50% dari kematian stroke (Badjatia dan Rosand, 2005; Poon et
al., 2014). Diperkirakan bahwa perdarahan akut merupakan ekspresi kumulatif dari penyakit
pembuluh darah kecil otak kecil (CSVD) lama, terutama disebabkan oleh kerusakan hipertensi
(arteriolosclerosis) dan / atau angiopati amiloid serebral (Pantoni, 2010). Fase akut ICH
seringkali rumit oleh kejang (disebut sebagai kejang awal), kemungkinan mencerminkan efek
mengganggu dari hematoma dan edema di sekitarnya
Korban ICH akut juga beresiko tinggi untuk gejala sisa jangka panjang, termasuk kejang yang
terlambat. Investigasi sebelumnya sifat kejang yang terlambat tidak membedakan antara
kejang berulang (terjadi setelah kejang dini) dan kejang yang baru didiagnosis (Bladin et al.,
2000; Passero et al., 2002; De Reuck et al., 2007; Rossi et al., 2013). Baru-baru ini, skor klinis
untuk prediksi risiko kejang lambat setelah ICH diusulkan, setelah yang disebutkan di atas
pendekatan bersama-sama menyelidiki semua bentuk kejang pasca-ICH (Haapaniemi et al.,
2014)
Untuk menguji hipotesis ini, kami menganalisis data yang dikumpulkan secara
prospektif untuk para penyintas ICH yang terdaftar di Rumah Sakit Umum
Massachusetts (MGH), Studi ICH Longitudinal. Kami melakukan analisis univariabel
dan multivariabel untuk mengidentifikasi faktor-faktor risiko untuk kejang yang
terlambat, dan melakukan pengujian heterogenitas formal untuk mengidentifikasi
variabel-variabel yang secara spesifik memberikan risiko kejang berulang dan yang
tertunda. Kami fokus pada pengujian asosiasi antara kejang yang tertunda dan
penanda CSVD yang telah ada. Akhirnya, kami mengeksplorasi apakah kejang yang
terlambat (berulang versus tertunda) dikaitkan dengan hasil fungsional yang lebih
buruk setelah ICH
Material dan MetodeDesain dan Studi Terminologi

Hipotesis sentral dari penelitian ini berfokus pada kemungkinan heterogenitas

biologis dan klinis pada kejang akhir post ICH. Kami secara khusus mendalilkan
bahwa kejang yang terjadi pada fase ICH akut (atau berulang setelah dan peristiwa
kejang fase akut) terutama disebabkan oleh gangguan jaringan kortikal oleh
hematoma melalui sifat merusak strukturalnya. Sebaliknya, kejang yang
memanifestasikan untuk pertama kali dalam waktu yang tertunda (yaitu di luar fase
ICH akut), mungkin disebabkan oleh efek perusakan kortikal yang lebih halus dari
CSVD yang mendasarinya, bertindak lambat tetapi secara progresif seiring waktu
DEFINISI DAN PENANGKAPAN KEJANG
Korban ICH dianggap telah mengalami peristiwa kejang jika terdapat setidaknya
satu dari kriteria berikut: (i) bukti elektrografi kejang pada EEG dengan atau tanpa
gejala klinis yang sesuai; (ii) menyaksikan bukti klinis dari fenomena neurologis
sementara, yang dianggap oleh ahli saraf yang tercatat sebagai representasi
kejang elektrografi setelah pemeriksaan klinis langsung pasien dan ulasan rekam
medis terkait; atau (iii) gejala klinis yang tidak disaksikan yang dianggap konsisten
dengan kejang elektrografi oleh spesialis epilepsi, mengikuti pemeriksaan klinis
langsung pada pasien dan peninjauan catatan medis terkait. Kejang kemudian
dikategorikan sebagai kejadian awal, berulang atau tertunda seperti dijelaskan di
atas
DATA GENETIK DAN NEUROIMAGING
AKUISISI DAN INTERPRETASI
Kami menentukan genotipe APOE untuk subjek yang menyetujui pengambilan darah
dan genotipe dengan menganalisis DNA yang diekstraksi dari sampel darah,
menurut metode yang diterbitkan sebelumnya (Biffi et al., 2010b). Lokasi ICH (lobar,
dalam, serebelar, atau beberapa lokasi / campuran) ditugaskan berdasarkan
konsensus Ulasan CT scan indeks ICH oleh staf penelitian (Biffi et al., 2010a, 2015).
Penyakit white matter yang terdefinisi CT (CT-WMD) dikuantifikasi menggunakan
skala 4-point yang sebelumnya telah divalidasi, secara terpisah menilai keparahan
penyakit white matter anterior dan posterior (van Swieten et al., 1990; Biffi et al.,
2010a). MRI dengan gambar gradien gema aksial dilakukan pada subset pasien
dalam waktu 90 hari timbulnya gejala, menurut metode yang dijelaskan sebelumnya
(Smith et al., 2004).
 Analisis Statistik Definisi dan penanganan variabel

Volume yang ditentukan CT untuk indeks ICH (dan komponen intraventrikular, jika apa
saja) dianalisis sebagai variabel kontinu. CT-WMD diekspresikan sebagai variabel
ordinal (0–4), menunjukkan peningkatan keparahan (Biffi et al., 2010a). microbleeds
otak dianalisis menggunakan variabel ordinal dengan cut-offs yang divalidasi
sebelumnya (0,1, dan 52), dengan variabel terpisah untuk menangkap lokasi
microbleeds otak (lobar versus deep) (Biffi et al., 2010a). Volume MRI-WMH diubah
untuk normalitas dan dianalisis sebagai variabel kontinu seperti yang dijelaskan
sebelumnya (Rost et al., 2010b)
MODEL STATISTIK
Kami menggunakan analisis univariabel dan multivariabel untuk mengidentifikasi
faktor risiko yang terkait dengan risiko kejang berulang dan tertunda. Faktor risiko
yang terkait dengan berulang atau tertunda risiko kejang pertama kali dinilai dalam
analisis univariabel menggunakan tes log-rank. Calon variabel independen untuk
pemodelan multivariabel mencakup semua yang memiliki P< 0,2 untuk dikaitkan
dengan hasil yang diinginkan.
Heterogenitas efek untuk hubungan faktor risiko dengan kejang berulang versus
tertunda setelah ICH dievaluasi untuk signifikansi statis menggunakan fungsi metareg,
bagian dari paket meta untuk program statistik R. Kami mengevaluasi kinerja model
Cox yang berbeda dalam memprediksi risiko kejang lanjut setelah ICH menggunakan
Harrell's C (Harrell et al., 1982), dan membandingkannya dengan menggunakan
metode uji kemungkinan-rasio (LRT) seperti yang diterapkan dalam fungsi coxph dari
paket survival untuk program statistik R
 Hasil
Peserta Studi

Sebanyak 978 pasien usia >18 tahun datang ke pusat kami dan didiagnosis dengan
ICH primer selama waktu pendaftaran yang ditentukan sebelumnya (Gbr. 1). Dari
jumlah tersebut, 872 memenuhi semua kriteria kelayakan dan dipertahankan untuk
analisis. Dari catatan, sebagian besar dari subyek yang dikecualikan (52/106, 49%)
dianggap tidak memenuhi syarat karena diagnosis epilepsi pra-ICH
KEJANG AWAL DAN BERULANG
DIAGNOSIS DAN KEJADIAN
Di antara subyek yang memenuhi syarat, 86 (10%) didiagnosis dengan kejang awal, memiliki
bukti klinis dan / atau elektrografi kejadian kejang dalam 7 hari ICH. Dari jumlah tersebut,
26/86 (30%) didiagnosis dengan penangkapan bersama data EEG dan gejala klinis, 18/86
(21%) dengan analisis dari data EEG sendiri, dan 42/86 (49%) dengan pengamatan gejala
klinis saja. Pasien ICH yang hidup pada 7 hari (685/872, 79%) diikuti secara longitudinal
untuk median 3,9 tahun. Kami menemukan bukti kejang berulang pada 42/86 kasus (49%),
dengan waktu rata-rata kejang berulang 8,7 bulan [rentang interkuartil (IQR) 5,2-10,3
bulan]. Dari jumlah tersebut, 5/42 (12%) didiagnosis dengan penangkapan bersama data
EEG dan gejala klinis, 3/42 (7%) dengan analisis data EEG saja, dan 34/42 (81%) dengan
pengamatan gejala klinis saja . Di antara pasien dengan kejang berulang, 29/42 (69%)
memiliki kejang tunggal, 7/42 (17%) memiliki dua kejang berulang, dan 6/42 (14%) memiliki
tiga atau lebih kejang berulang. Semua pasien kejang awal menerima pengobatan dengan
obat antiepilepsi pada saat diagnosis kejang. Di antara pasien kejang berulang, 37/42
(88%) masih menerima pengobatan antiepilepsi pada saat kejang berulang pertama.
KEJANG YANG TERTUNDA: DIAGNOSIS
DAN INSIDENSI
Di antara mereka yang masih hidup dan bebas kejang pada 7 hari (n = 599), kami
mendiagnosis 37 kasus kejang yang tertunda (6%), dengan waktu rata-rata untuk
kejang tertunda 7,5 bulan (IQR 4,4-11,2 bulan). Dari jumlah tersebut, 5/37 (13%)
didiagnosis dengan penangkapan bersama data EEG dan gejala klinis, 5/37 (13%)
dengan analisis data EEG saja, dan 27/37 (73%) dengan pengamatan gejala klinis
saja. Di antara pasien dengan kejang yang tertunda, 20/37 (54%) memiliki kejang
tunggal, 12/37 (32%) memiliki dua kejang yang tertunda, dan 5/37 (14%) memiliki
tiga atau lebih kejang berulang. Semua pasien kejang tertunda menerima
pengobatan dengan obat antiepilepsi setelah peristiwa kejang pertama.
Berdasarkan data referensi di atas kami memperkirakan insiden kejang tertunda
pada 0,8% per tahun [Interval kepercayaan 95% (CI) 0,5 1,2%]
IDENTIFIKASI FAKTOR RISIKO UNTUK
KEJANG TERTUNDA
Dalam analisis univariabel ini kami mengidentifikasi demensia pra-ICH, lebih dahulu
ICH lobar sebelum peristiwa indeks, keterlibatan ICH kortikal, meningkatkan volume
ICH dan keparahan CT-WMD terkait dengan risiko kejang tertunda (semua P <0,05).
Dalam analisis multivariabel, hanya demensia pra-ICH, ICH lobar sebelum kejadian
indeks, keterlibatan ICH kortikal, dan keparahan CT-WMD secara independen
terkait dengan risiko kejang yang tertunda. Sebaliknya, peningkatan volume ICH
tidak dikonfirmasi sebagai faktor risiko independen untuk kejang yang tertunda
GAMBAR 2 DIAGNOSIS KEJADIAN KEJANG PASCA-ICH DARI WAKTU KE WAKTU. INSIDEN GANGGUAN KEJANG YA NG BARU DIDIAGNOSIS PADA TITIK
WAKTU YANG BERBEDA SETELAH ICH. GARIS VERTIKAL PUTUS -PUTUS MENGIDENTIFIKASI CUT-OFF UNTUK DEFINISI KEJANG AWAL VERSUS LAMBAT (YA ITU
DALAM 7 HARI SETELAH TIMBULNYA GEJALA IC
Perbandingan faktor risiko kejang berulang dan tertunda

Dalam analisis multivariabel kami mengidentifikasi Glasgow Coma Scale (GCS) saat
presentasi, meningkatkan volume ICH dan meningkatkan volume perdarahan
intraventrikular secara independen terkait dengan risiko kekambuhan setelah kejang
dini (Tabel 3). Tidak satu pun dari faktor-faktor ini yang dikaitkan dengan risiko
kejang yang tertunda; dari semua sebelumnya mengidentifikasi faktor risiko untuk
kejang yang tertunda, hanya keterlibatan ICH kortikal yang juga dikaitkan dengan
risiko kejang berulang. Heterogenitas formal pengujian efek mengidentifikasi ICH
lobar sebelum indeks peristiwa, keparahan CT-WMD, APOE "4, dan kepemilikan >2
lobble cerebral microbleeds sebagai faktor risiko preferensial untuk kejang yang
tertunda dibandingkan dengan kejang berulang (heterogenitas efek P< 0,05)
RELEVANSI PROGNOSTIK KEJANG LANJUT
PENDARAHAN INTRASEREBRAL
PENILAIAN RISIKO KEJANG TERLAMBAT
Kami berusaha untuk mengklarifikasi apakah pemodelan yang terpisah dari risiko
kejang yang terlambat sebagai kejadian berulang dan yang tertunda menghasilkan
kinerja prediksi yang lebih baik secara keseluruhan, sehingga selanjutnya mendukung
hipotesis heterogenitas biologis untuk kejang lambat pasca ICH.
TABEL 2 PEMODELAN UNIVARIABLE DAN
MULTIVARIABLE RISIKO KEJADIAN KEJANG
TABEL 3 PERBANDINGAN FAKTOR-FAKTOR RISIKO
YANG TERKAIT DENGAN KEJANG BERULANG VERSUS
YANG TERTUNDA SETELAH ICH

IVH = perdarahan intraventrikular. Nilai P dalam huruf tebal adalah <0,05 setelah
penyesuaian untuk beberapa pengujian, dan dengan demikian mengidentifikasi hubungan yang
signifikan secara statistik
PENILAIAN RISIKO HASIL FUNGSIONAL
Tingkat kejadian kumulatif untuk penurunan fungsional (didefinisikan sebagai
kejadian kematian, demensia, atau ketergantungan fungsional untuk ADL / IADLs
yang dikelompokkan berdasarkan status diagnosis kejang disajikan pada Gambar.
3. Kami tidak menemukan peningkatan risiko untuk penurunan fungsional (atau salah
satu sub-outcome yang menentukan) pada pasien dengan kejang awal ( semua P>
0,05, Tabel 4). Sebaliknya, kami memang mengidentifikasi peningkatan risiko
penurunan fungsional global, insiden demensia dan ketergantungan fungsional di
antara pasien kejang yang tertunda, seperti yang disajikan secara visual pada
Gambar. 3
Gambar 3 Insiden kumulatif dari penurunan fungsi setelah ICH didasarkan pada diagnosis kejang.
Grafik menggambarkan kejadian kumulatif dari titik akhir penurunan fungsional gabungan
(mortalitas, insiden demensia atau ketergantungan fungsional insiden) dari waktu ke waktu setelah
ICH, dipisahkan berdasarkan keberadaan / sifat kejang pasca-ICH. Jumlah di dalam setiap bar
mewakili persentase populasi penelitian secara keseluruhan. Jumlah pasien yang tersisa dalam
tindak lanjut pada setiap titik waktu dilaporkan dalam kotak di bawah setiap rangkaian nilai.
Pada setiap titik waktu subyek ditugaskan ke grup berdasarkan status diagnostik saat ini (tidak
ada riwayat kejang / riwayat kejang awal / riwayat kejang tertunda)
DISKUSI
Kami menyajikan bukti bahwa kejang yang terjadi setelah ICH menunjukkan
heterogenitas klinis dan biologis. Kami mengidentifikasi faktor risiko yang sangat
berbeda untuk kejang yang tertunda setelah ICH bila dibandingkan dengan
kejadian kejang berulang pada pasien dengan riwayat kejang pada fase ICH akut.
Kejang yang tertunda sangat terkait dengan faktor risiko klinis, neuroimaging atau
genetik yang diketahui untuk CSVD. Sebaliknya, kami mengidentifikasi karakteristik
ICH akut (terutama ukuran hematoma dan keparahan defisit neurologis saat onset)
sebagai prediktor risiko kejang berulang. Pemodelan heterogenitas klinik-biologis ini
telah segera implikasi untuk penilaian risiko kejang akhir, serta untuk evaluasi hasil
fungsional jangka panjang setelah ICH
CONTINEU
Hasil penelitian kami juga berkontribusi untuk meningkatkan pemahaman biologis kita tentang
epilepsi pasca-ICH. Kejang post ICH dini dianggap mewakili efek akut 'mekanis' dari
hematoma pada parenkim otak (khususnya korteks), menghasilkan peningkatan
epileptogenesis (Haapaniemi et al., 2014). Hasil penelitian kami menguatkan hipotesis ini,
karena ukuran hematoma, keterlibatan kortikal dan tingkat keparahan kompromi neurologis
dikaitkan dengan risiko kejang berulang. Dari catatan, keterlibatan kortikal dikaitkan dengan
risiko kejang berulang dan tertunda. Namun, implikasi biologis dari asosiasi ini mungkin
berbeda dalam setiap kasus. Keterlibatan kortikal langsung telah dikaitkan dengan
epileptogenesis pada kedua iskemik dan stroke hemoragik (Gibson et al., 2014; Haapaniemi
et al., 2014). Namun, dalam pengaturan kejang pasca-ICH tertunda, keterlibatan kortikal
berasal dari lokasi lobar hematoma. Pendarahan lobar sangat kuat terkait dengan cerebral
amyloid angiopathy patologi penyakit pembuluh kecil pada populasi ini (Biffi dan
Greenberg, 2011). Seperti penanda angiopathys amyloid serebral lainnya (APOE "4,
microbleeds lobar otak) juga dikaitkan dengan risiko kejang yang tertunda, ia tetap tidak
jelas apakah hasil ini mencerminkan keterlibatan ICH kortikal langsung atau kerusakan
pembuluh kecil progresif terkait dengan angiopati amiloid serebral
Tabel 4 Asosiasi kejang awal versus tertunda dengan hasil fungsional pasca-ICH

Patogenesis kejang pasca-ICH yang tertunda (yaitu tidak adanya kejang awal) tidak dipahami dengan baik. Sejalan dengan
model yang diusulkan untuk epileptogenesis setelah iskemia serebral, perubahan jangka panjang yang kompleks dari
jaringan saraf, materi putih dan endotelium vaskular adalah dianggap mewakili mekanisme biologis yang mendasari untuk
kejang pasca-ICH tertunda (Menon dan Shorvon, 2009; Pitkanen et al., 2016). Analisis kami secara konsisten menunjukkan
hubungan antara penanda CSVD dan risiko kejang yang tertunda
PENDANAAN
Pekerjaan penulis pada penelitian ini didukung oleh dana dari National Institute of
Health (R25 NS065743, R01 NS063925, R01 NS059727, K23 NS086873, P50
NS051343 dan R01 AG26484). Semua entitas pendanaan tidak memiliki
keterlibatan dalam desain studi, pengumpulan data, analisis, dan interpretasi,
penulisan laporan dan dalam keputusan untuk menyerahkan makalah untuk publikasi