TRANSPORTER MATE

FARMAKOKINETIKA – MAGISTER FARMASI ITB

D
D

ERISKA AGUSTIN
GLORIA
STEVEN

SHORT VERSION
 D
D
PENDAHULUAN
 DRUG TRANSPORTER
Transporter obat berf ungsi untuk menentukan
disposisi dan efek obat di dalam tubuh. Secara
Transporterdapat
fungsional obatdik
berf
lasifik
ungsi asikan
untukmenjadi
menentukan
disposisi danyefek
transporter ang memperantarai
obat di dalam tubuh.
penySecara
erapan
obat k e dalam
fungsional dapat
seldik
danlasifik
transporter
asikan menjadi
yang
transporter y angpengeluaran
memperantarai memperantarai obat/metabolit
peny erapan
obat k eluar
e dalam
dari
sel
sel.
dan transporter yang
memperantarai pengeluaran obat/metabolit
obat k eluar dari sel.
 TRANSPORTER

Uptake Transporter

OATP Family (SLC Family SLC21/SLCO)

●
OAT/OCT Family (SLC Family SLC22)

Efflux Transporter

MDR/TAP Family (ABC Family ABCB)

●
MRP2 Protein (ABC Family ABCC)
●
BCRP Protein (ABC Family ABCG)
●
MATE Family (SLC Family SLC47)
MATE TRANSPORTER

1.
●
● Sekitar
Sekitar 40%
40% obat
obat yang
yang diberikan
diberikan oral
oral adalah
adalah kation
kation atau
atau basa
basa lemah
lemah pada
pada pH
pH
fisiologis.
fisiologis. Sebelum mengalami absorpsi, distribusi, metabolism dan eliminasi (ADME),
Sebelum mengalami absorpsi, distribusi, metabolism dan eliminasi (ADME),
molekul obat perlu diangkut ke dalam dan dikeluarkan dari berbagai sel dalam tubuh.

●
● MATEs transporter (SLC47 family) berperan dalam transport kation organik melintasi

2. ●
●
membran
membran plasma.
hMATE
plasma.
hMATE diidentifikasi
diidentifikasi sebagai
sebagai antiporter
antiporter proton
kation organik di hati dan ginjal.
proton // kation
kation yang
yang berperan
berperan dalam
dalam ekskresi
ekskresi

MATE transporter  mengeluarkan senyawa kationik menggunakan

●

3.
●

gradien elektrokimia H+ atau Na+ sebagai penggerak, dan bekerja

sebagai penukar electroneutral.
 KARAKTERISTIK TRANSPORTER

Gen hMATE1  SLC47A1

Gen hMATE2  SLC47A2
Terletak bersama pada kromosom 17p11.2 dan mengkode
protein dari asam amino yang berbeda yaitu 570 dan 602.
 SLC47A1 mengkode MATE1 (NP
060712.2; asam amino 570)

SLC47A2 menghasilkan 2 isoform fungsional :

•MATE2 (NP 690872.2,; asam amino 602)
•MATE2-K (NP 001093116.1; asam amino 566) 
versi yang lebih pendek dengan penghapusan
parsial ekson 7
Signifikansi fisiologis MATE1 dan MATE2-K di ginjal
danhati. MATE1 terlokalisasi dalam membran luminal
kanalikuli empedu di hati manusia. OCT1 mengambil
kation organik dari darah menjadi hepatosit dan MATE1
apikalmemediasi penghilangan kation organik menjadi
empedu. Di ginjal manusia, MATE1 dan MATE
mengeluarkan senyawa kationik melalui sel epitel
bekerja sama
dengan OCT2 basolateral.
 Di hati, hepatosit mengangkut kation organik pada membran sinusoidal melalui transporter kation organik 1
(OCT1), dan kemudian mengekstruksinya melintasi kanalikuli empedu dengan kombinasi MATE1 dan MDR1.
 Di ginjal, kation organik diangkut oleh sel tubular ginjal melalui transporter kation organik (OCT2) yang terletak
di membran basolateral dan disekresikan oleh transporter yang berbeda termasuk MATE1, MDR1, dan OCTN2
(isoform OCT).
 Kation organik diangkut oleh transporter kation organik 1 (OCT1) atau OCT2 dalam sel tubulus ginjal dan
hepatosit kemudian diekskresikan keluar dari sel melalui MATE1 dan P-glikoprotein.
 Transpor H+ electroneutral berpasangan penting untuk permeasi kation organic terhadap perbedaan potensial
melintasi membran plasma.
 01
Lokasi MATE 1
Mate 1 (SLC47A1) berada di hati dan ginjal serta berada di otot
rangka, kelenjar aderenal, dan testis. Selain itu, juga terdapat di
dalam membrane canalicular hepatosit dan membrane
luminal sel epitel tubular di ginjal.

02
Lokasi MATE 2

Mate 2 (MATE2-K (SLC47A2) berada di ginjal dan

terlokalisasi dalam membrane luminal sel epitel
tubular di
ginjal (Nies, 2011).
 Your Picture Here

Substrat VS Inhibitor Contoh substrat dan inhibitor MATE transporter

Your Picture Here

 DDI (Drug-Drug Interaction) IN MATE
• Beberapa jenis interaksi obat-obat dapat mempengaruhi aktivitas kerja dari transporter.
Contohnya seperti metformin yang awalnya cepat dikeluarkan dari tubuh karena tingginya
1 laju pembersihan metformin melalui ginjal dan cepat diambil oleh transporter

• Metformin yang diberikan bersamaan dengan simetidin dapat menghambat sekresi

tubularnya melalui penghambatan pengambilan metformin oleh transporter OCT dan MATE1
2 effluks.

• Metformin yang diberikan bersamaan dengan simetidin juga dapat meningkatkan nilai Cmaks
dan AUC0-24 jam serta menurunkan klirens ginjal sehingga membuat metformin tak cepat
3 dikeluarkan dari tubuh.

• Simetidin yang berperan sebagai inhibitor kerjanya lebih spesifik dibandingkan inhibitor
lainnya sehingga kerjanya dalam menghambat MATE transporter akan lebih cepat dan dapat
4 meminimalkan efek samping tanpa mempengaruhi transporter lain.
 Peran MATE
Effek penghambatan menyebabkan
Efek dari penggunaan inhibitor
dalam menghambat MATE terjadinya peningkatan volume
distribusi ke jaringan serta penurunan
transporter
. dapat mempengaruhi volume distribusi kompartermen pusat
volume distribusi (dalam hal ini ginjal)
Besarnya volume distribusi ke
jaringan menyebabkan obat lebih
banyak di bawa menuju jaringan dan
lama untuk dikeluarkan dari tubuh
(potensi akumulasi, dan toksisitas)

Mekanisme terjadinya penurunan

volume distribusi pada kompartemen
pusat diduga karena dengan
dihambatnya MATE menyebabkan ginjal
tidak dapat lagi menyeimbangkan
antara obat yang melaluinya dan yang
masih berada di dalam plasma
Adanya ketidakseimbangan membuat
uptake obat oleh MATE berkurang
sehingga obat lama dikeluarkan (Vd ke
jaringan meningkat) dan potensi
akumulasi meningkat
 D
D
JURNAL APLIKASI
TRANSPORTER MATE
01

02
Metformin + nizatidin  interaksi obat-obat yang
dimediasi dengan transporter

Hipotesa 
1. Co-administrasi metformin dan nizatidin akan menurunkan CLr dari
metformin, meningkatkan konsentrasi metformin dalam ginjal, dan
secara potensial akan meningkatkan konsentrasi plasma.
2. Interaksi tsb akan meningkatkan aktifitas hipoglikemia dari metformin.
 Desain Penelitian
– open-label, randomized, two-treatment
crossover study conducted pada pasien
sehat.
– Para volunter dipuasakan terlebih dahulu
selama 10 jam.
– Para volunter menerima :
• Oral metformin 850mg atau
• Oral metformin 850mg + 600 mg
nizatidin secara bersamaan.

KRITERIA VOLUNTER
PEMERIKSAAN
Tes toleransi glukosa oral 3
jam, dilakukan 2 jam stlh
pemberian metformin (dengan
atau tanpa nizatidin).
Waktu sampling 
dikumpulkan sampai 24 jam
Sampel darah tambahan = 10-
14 jam utk menentukan
pembersihan iohexol (ukuran
laju filtrasi glomerulus).
Pasien diminta minum 237 ml Pada 10 jam setelah
air setiap 2 jam untuk pemberian metformin,
mempertahankan aliran urin pemberian 1500mg iohexol
dan pH. scra IV lambat (5 mnt)
Sampel darah tambahan =
Untuk farmakodinamik
pada 12 jam setlh pemeriksaan
metformin, sampel darah = 0-
kedua metformin utk
180 menit stlh pemberian
menentukan konsentrasi
glukosa.
kreatinin serum.
Sampel urin  0-2, 2-4, 4-8, 8-
12, dan 12-24 jam  utk
menghitung metformin dan
kreatinin CLr.
Determination of the Concentration of Drug Producing 50 % Inhibition Values

Kurva dosis-respon dan IC50 di tentukan menggunakan GraphPad Prism 4.0

(GraphPad Software, San Diego, CA,USA).
Pengobatan yg disetuji FDA yg dipilih untuk sebagai inhibitor MATE1,
MATE2dan OCT2 jika memenuhi satu/lebih kriteria berikut :
1. Cmax > 0.1μmol/L
2. Fu > 0.1
3. Diprediksi punya muatan positif atau netral pada pH fisiologis (pH 7.4)

Dari 71 obat yang dilakukan skrining sbg inhibitor OCT1, MATE1, MATE2K 
dipilih 5  moxifloxacin, norfloxacin, ondansetron, and ranitidine  dilihat
dari nilai Cmax,u/IC50.
• Inhibitor MATE1 dan MATE2  moxifloxacin, norfloxacin,ondansetron dan
ranitidin.
• inhibitor MATE2  nizatidin.
 Hasil uji invitro sel
terhadap inhibitor

Inhibitor MATE1
dan MATE2

Inhibitor MATE1

Nizatidin  selektif inhibitor

pada MATE2K  Ifu /IC50
ratio > 0.1
Untuk membuktikan dosis 600 mg mencapai konsentrasi untuk menghambat
Aktivitas MATE2 :

Nizatidine mencapai Cmax  4.2 ± 0.3μg/mL

(12.7 μmol/L) , 35 % protein binding,
dan Cmax,u was 2.7 ± 0.2 μg/mL (8.2
μmol/L)  lebih tinggi dibanding potensi
inhibisi MATE2K (IC50 = 7.8 μmol/L)
Ini profil konsentrasi plasma metformin
alone dan metformin + nizatidin .

Dari grafik terlihat bahwa AUC dr metformin

lebih sedikit meningkat dibanding metformin +
nizatidin.

Jadi, co-administrasi nizatidin itu tidak

terjadi peningkatan signifikan terhadap
Tmax, Cmax, dan AUC.
Profil Paramater Farmakokinetik
 Karena MATE2K diekspresikan
diginjal, peningkatan Vd/F
Dari penelitian ini, terjadi
diperkirakan bahwa metformin
peningkatan VD/F dan t ½ dari
dapat terakumulasi di sel renal
metformin
ketika efflux dari MATE2K di
blok oleh nizatidin.

Konsisten dengan peningkatan

Vd/F, nizatidin meningkatan
Tidak terjadi perubahan
konsentrasi metformin di
konsentrasi metfromin ketika
ginjal, dimanakemudian
penambahan nizatidin.
mampu untuk meningkatkan
uptake glukosa.
• Jadi nizatidin memang selektif terhadap MATE2K tapi dia tidak mengubah CLr dari
metformin
• meskipun mencapai Cmax,u yang melebihi potensi penghambatan in vitro dari transportasi
yang dimediasi MATE2K, nizatidine tidak mengubah CLr atau net secretory clearance dari
metformin.

Ada beberapa alasan yg menjelaskan kurangnya efek nizatidin thd CLr metformin :
• Sebenarnya inhibisi MATE2K saja tidak cukup, jd sebelumnya ada penelitian yg menggunakan inhibitor
MATE1 dan MATE2K  pirimetamin. Hasilnya t1/2 pirimetamin itu lebih panjang daripada nizatidin 
penting dalam penentu perubahan dalam CLr, yg umumnya diperkirakan selama 24 jam.
• bahwa metformin dapat melintasi membran luminal sel tubulus proksimal terutama oleh MATE1, dan
MATE2K itu memiliki peran terbatas.
• Mungkin juga bahwa metode in vitro yang digunakan dalam penelitian ini salah memperkirakan
konsentrasi nizatidine yang diperlukan untuk menghambat MATE2K in vivo
• Kemungkinan lain adalah bahwa konsentrasi nizatidine dalam tubulus ginjal atau sel tubulus tidak cukup
untuk menghambat transporter.
ini profil farkin Vd dan T1/2 
metformin + nizatidin terjadi
peningkatan sedikit.
Untuk AUC glukosa, metformin + nizatidin terjadi
penurunan yang signifikan terhadap glukosa jika dibandingkan
dengan pre-metformin dan metformin + nizatidin.
NS = not signifikan.
• Famotidin  antagonis reseptor H-2 digunakan untuk mengurangi sekresi asam
lambung.
• Hipotesa nya  famotidin sbg inhibitor selektif MATE1 dapat memberikan efek
pengurangan
• Penelitian ini bertujuan untuk  mengevaluasi famotidin secara in vitro dan in vivo
sbg inhibitor transport metformin oleh MATE1 di sel manusia dan volunter sehat
 PENDAHULUAN
MATE 1 (SLC47A1) dan MATE 2
Metformin  obat kationik pada pH
(SLC47A2)  memediasi ekskresi
fisiologis (99% terionisasi),
komponen endogen dan eksogen
berinteraksi dengan OCTs dan MATE
kedalam urin dan empedu dan
utk melintasi membran sprt hati,
berperan penting dalam
lalu dieliminasi dari tubuh (mis.
farmakokinetik dan farmakodinamik
Ginjal)
beberapa obat  METFORMIN

Metformin  substrat yang sensitif

terhadap MATE1 dan MATE2
Metode Penelitian Kriteria Volunter

Point b  mengindikasikan
waktuadministrasi obat
 Your Picture Here

CLINICAL PHARMACOKINETICS OF METFORMIN

 • Famotidin tidak secara signifikan mempengaruhi Cmax, AUC, atau klirens
1 total (CL/F) dari metformin (kotak merah)

• Famotidin meningkatkan jumlah kumulatif metformin yang diekskresikan

2 dalam urin pada total waktu 36 jam dan pada waktu ∞
• Famotidin secara signifikan meningkatkan bioavailabilitas metformin (F,
jumlah kumulatif dari obat bebas yang diekskresikan dalam urin dari t= 0-
3 ∞ sebanyak 24%
• Ketika grup perlakuan di bandingkan dengan klirens renal total metformin
4 (1850 mg dalam 36 jam)  meningkat 28% pada klirens renal metformin.

• Tmax menurun 20% pada metformin + famotidin.

5
MATE1 diekspresikan pada liver
atau intestinal manusia, dan
terlokalisasi pada membran sel
(intraseluler organel) yang
berperan dalam transport
metformin.
Famotidin dapat meningkatkan
kecepatan dan tingkat absorpsi
metformin, dan mempengaruhi
peningkatan pH lambung 
menghasilkan fraksi obat yg tidak
terionisasi  memfasilitasi
absorpsi pasif obat.
Beberapa kemungkinan mekanisme yang dapat dijelaskan pada
perbedaan hasil penelitian ini dengan penelitian sebelumnya dengan
pirimetamin dan simetidin :
• Mungkin famotidin tidak berinteraksi signifikan dengan MATE1
walaupun famotidin punya lever plasma 4x lebih besar
dibandingkan IC50 nya pada inhibisi MATE1.
• Konsentrasi famotidin tidak cukup untuk menghambat MATE1,
karena famotidin juga substat untuk MATE2, OCT1, dan OCT2
walaupun pada konsentrasi yg kecil.
• Walaupun terdapat perubahan dalam konsentrasi kreatinin, klirens
renal metformin terbatas aliran darahnya.
• Kemungkinan penghambatan OCT lebih penting dalam farkin
metformin dibandingkan penghambatan MATE1.
 Metformin

Metformin
+ famotidin

Point b  ekskresi urin

Point c  bioavailabilitas Point d  CLr Metformin
kumulatif metformin
metformin selama 36 jam
setelah 2 dosis
Famotidine tidak mempengaruhi konsentrasi
maksimum pada plasma (Cmax), AUC, atau
Total clearance (CL / F) dari metformin.

AUC glukosa selama 30 menit pertama setelah

glukosa dikonsumsi  berkurang secara signifikan setelah
pemberian metformin dan semakin berkurang setelah terap
bersama metformin-famotidine.

Namun pengurangan AUC glukosa tidak

berkelanjutan melebihi 30 menit.
 KESIMPULAN
• Jadi, dari 2 penelitian ini dapat disimpulkan :
– Terjadi peningkatan signifikan pd Vd dan t1/2 dr metformin + nizatidin. Dan juga terjadi peningkatan
aktivitas hipoglikemik dari metformin +nizatidin.
– Karena MATE2K sangat spesifik diekspresikan dalam ginjal, peningkatan metformin Vd / F menunjukkan
bahwa metformin dapat terakumulasi dalam sel ginjal ketika eflux yang dimediasi MATE2K diblokir oleh
pemberian bersamaan nizatidine.
– penelitian ini menunjukkan bahwa bioavailabilitas metformin meningkat dengan pemberian bersama
famotidin.

Konsep bahwa efek farmakologis dari metformin ditingkatkan dengan meningkatkan nya
konsentrasidi hati atau ginjal melalui penghambatan MATE perlu penelitian lebih lanjut.

Studi di masa depan diperlukan untuk mendefinisikan dan membakukan metodologi in vitro itu
secara akurat memprediksi DDI klinis dan untuk memahami efek inhibitor selektif versus non-
selektifpada eliminasi obat di ginjal.
 DAFTAR PUSTAKA
Burt, H.J.,Neuhoff, S.,Almond, L.,et.al. Metformin and cimetidine: physiologically based pharmacokinetic modelling to investigate
transporter mediated drug-drug interactions. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2015; 88(2016) : 70-82.
Fromm, M. F., & Kim, R. B. (Eds.). (2011). Drug Transporters. Handbook of Experimental Pharmacology.
Hibma, J. E., Zur, A. A., Castro, R. A., Wittwer, M. B., Keizer, R. J., Yee, S. W., … Giacomini, K. M. (2016). The Effect of Famotidine, a
MATE1-Selective Inhibitor, on the Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Metformin. Clinical Pharmacokinetics, 55(6),
711–721. https://doi.org/10.1007/s40262-015-0346-3
Konig, J.,Muller, F.,Fromm, M.F. Transporter and drug-drug interactions: important determinants of drug disposition and effects.
Pharmacol Rev. 2013; 65(1) : 944-966.
Lu, M., Symersky, J., Radchenko, M., Koide, A., Guo, Y., Nie, R., & Koide, S. (2013). Structures of a Na+-coupled, substrate-bound
MATE multidrug transporter. Proceedings of the National Academy oSciences of the United States of America, 110(6), 2099–
2104. https://doi.org/10.1073/pnas.1219901110
Meyer Zu Schwabedissen, H. E., Verstuyft, C., Kroemer, H. K., Becquemont, L., & Kim, R. B. (2010). Human multidrug and toxin
extrusion 1 (MATE1/SLC47A1) transporter: Functional characterization, interaction with OCT2 (SLC22A2), and single
nucleotide polymorphisms. American Journal of Physiology - Renal Physiology, 298(4), 997–1005.
https://doi.org/10.1152/ajprenal.00431.2009
Morita, Y., Kataoka, A., Shiota, S., Mizushima, T., & Tsuchiya, T. (2000). NorM of Vibrio parahaemolyticus Is an Na+-Driven Multidrug
Efflux Pump. Journal of Bacteriology, 182(23), 6694–6697.
 DAFTAR PUSTAKA (lanjutan)
Morrissey, K. M., Stocker, S. L., Chen, E. C., Castro, R. A., Brett, C. M., & Giacomini, K. M. (2016). The Effect of Nizatidine, a MATE2K
Selective Inhibitor, on the Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Metformin in Healthy Volunteers. Clinical
Pharmacokinetics, 55(4), 495–506. https://doi.org/10.1007/s40262-015-0332-9.
Motohashi, H., & Inui, K. I. (2013). Multidrug and toxin extrusion family SLC47: Physiological, pharmacokinetic and toxicokinetic
importance of MATE1 and MATE2-K. Molecular Aspects of Medicine, 34(2-3), 661–668.
https://doi.org/10.1016/j.mam.2012.11.004
Nies, A.T.,Koepsell, H.,Damme, K. (2011). Organic cation transporters (OCTs, MATEs) in vitro and in vivo evidence for the importance
in drug therapy. Handbook of Experimental Pharmacology.
Otsuka, M., Matsumoto, T., Morimoto, R., Arioka, S., Omote, H., & Moriyama, Y. (2005). A human transporter protein that mediates
the final excretion step for toxic organic cations. Proceedings of the National Academy
Staud, F., Cerveny, L., Ahmadimoghaddam, D.,et.al. Multidrug and toxin extrusion proteins (MATE/SLC47) : role in pharmacokinetics.
The International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 2013; 45(1) : 2007-2013.
Sato, T., Masuda, S., Yonezawa, A., Tanihara, Y., Katsura, T., & Inui, K. ichi. (2008). Transcellular transport of organic cations in double-
transfected MDCK cells expressing human organic cation transporters hOCT1/hMATE1 and hOCT2/hMATE1. Biochemical
Pharmacology, 76(7), 894–903. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2008.07.005
Tanihara, Y., Masuda, S., Sato, T., Katsura, T., Ogawa, O., & Inui, K. ichi. (2007). Substrate specificity of MATE1 and MATE2-K, human
multidrug and toxin extrusions/H+-organic cation antiporters. Biochemical Pharmacology, 74(2), 359–371.
https://doi.org/10.1016/j.bcp.2007.04.010
 D
D
Thank you