TB MDR

(ISTC Edisi 3 Standar 11 dan 12, 20)

 Pendahuluan

• TB MDR akibat mutasi genetik dan perbuatan

manusia.

• Pengobatannya mahal serta menyebabkan

kematian dan kecatatan.

• Merupakan ancaman terbesar saat ini dalam

strategi pengendalian TB.
  
Terdapat 5 kategori resistansi terhadap OAT
• Monoresistance: resistan terhadap salah satu OAT saja.
• Polyresistance: resistan terhadap lebih dari satu OAT, tetapi bukan
R dan H bersama-sama.
• Multi Drug Resistance (MDR): resistan terhadap R dan H bersama-
sama dengan atau tanpa OAT lini I yang lain.
• Extensively Drug Resistance (XDR): TB MDR + resisten terhadap
salah salah satu obat golongan fluorokuinolon DAN salah satu OAT
injeksi lini II. Contoh: Resisten H,R, Km dan Flq.
• TB Resistan Rifampisin (TB RR). Resistan terhadap rifampisin yang
diketahui melalui tes cepat
• TB PRE XDR: TB MDR + Resisten terhadap salah satu dari quinolon
atau injeksi lini 2
 Ada 2 mekanisme resistensi:

Resistensi primer (primary resistance):

resistensi yang terjadi pada pasien yang belum pernah
mendapat OAT atau sudah pernah mendapat terapi
tetapi kurang dari 1 bulan. Hal ini terjadi karena
individu terpajan kuman yang telah resisten OAT
Resistensi sekunder (acquired resistance):
resistensi yang terjadi pada pasien yang sebelumnya
pernah mendapat OAT minimal 1 bulan. Pengobatan
yang tidak adekuat akan menimbulkan seleksi
terhadap kuman yang resisten terhadap obat yang
telah diberikan.
 Multidrug-resisten TB (TB-MDR)

Definisi:

TB yang resisten terhadap isoniazid dan

rifampicin, baik dengan atau tanpa obat lini satu
yang lain
 Extensively drug-resisten TB (TB-XDR)

Definisi:

MDR-TB yang disertai resisten terhadap

fluoroquinolone dan salah satu OAT injeksi lini
kedua (amikacin, kanamycin atau capreomycin)
 Penyebab Resistensi Obat
- Akibat mutasi genetik

-Terjadinya resistensi obat adalah fenomena buatan manusia

Provider/Program: Obat: Pasien:
Regimen yang tidak Suplai tidak Minum obat tidak
adekuat adekuat adekuat
Kualitas buruk
• Tidak ada pedoman atau • Kurangnya stok dan • Kurang kepatuhan
• Pedoman yang tidak tepat pengiriman obat (PMO kurang baik)
• Tidak mematuhi pedoman terganggu • Kurang informasi
• Staf kesehatan tak terlatih • Kualitas obat buruk • Tak tersedia obat gratis
• Pengobatan tidak dimonitor • Kondisi penyimpanan • Efek samping obat
baik buruk • Keterbatasan sosial
• Kurang koordinasi atau • Dosis dan kombinasi ekonomi
kurang dana untuk program obat salah • Malabsorbsi
TB • Salah cara penggunaan
obat
 Mengapa bisa terjadi TB-MDR?

1.
Mekanisme Alamiah (mutasi genetik)

Resistensi OAT:
Kavitas  100 milyar kuman
INH = 1 dalam 106

RIF = 1 dalam 108 H Z

R
EMB = 1 dalam 106
H S Z
Strep = 1 dalam 106
S
INH + RIF = 1 dalam 1014 Z
E
E
Sequential MonoRx
“Amplifier Effect”
I I I
I I I
I I
I I
I
I I I I
I I I

RI RI RI
RI RI RI
RI RI
RI RI
RI
RI RI RI RI
RI RI RI

RIE RIERIE
RIE ERIRIE
RIERIE
RIERIE
RIE
RIERIE RIE RIE
RIERIERIE
 Newer cases Diobati dengan
Never treated INH saja
108 organisme: 100 organisme
1 resisten RIF
Yang resisten INH
100 resisten INH
100 resisten Strep Tetap berada di dalam
100 resisten EMB kavitas

108 Organisme Baru: Multiplikasi

1 resisten Rif Organisme
108 resisten INH
100 resisten Strep
100 resisten EMB

PPM ACTIVITY PDPI

 Diobati dengan
108 organisme:
organisme INH and RIF
1 resisten Rif
108 resisten INH
100 resisten Strep
100 resisten EMB
Newer cases 1 organisme
Never treated resisten
Terhadap RIF dan INH

MDR-TB Multiplikasi
Organisme

PPM ACTIVITY PDPI

 Pengembangan Resistensi Obat
Basil campuran (sensitif dan resisten)
Basil resisten thd INH

Pengembangan strain resisten thd INH karena

pengobatan tidak memadai (INH monotherapy)

Pengobatan multi-drug yg
berhasil

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Minggu
 ISTC Edisi 3 Standar 11
TB Resisten Obat
• Penilaian untuk kemungkinan resistensi obat, berdasarkan
riwayat pengobatan sebelumnya atau pajanan dari kasus
yang mungkin merupakan sumber penularan organisme kebal
obat, dan survei prevalens resistensi obat di komunitas (jika
diketahui), perlu dilakukan untuk semua pasien.
• Uji kekebalan obat perlu dilakukan saat pengobatan dimulai
untuk semua pasien dengan risiko memiliki TB kebal obat.
Pasien dengan BTA tetap positif setelah menyelesaikan tiga
bulan pengobatan, pasien dengan pengobatan yang gagal, dan
pasien yang putus pengobatan atau kambuh setelah
menyelesaikan satu atau lebih pengobatan harus diperiksa
untuk kemungkinan resistensi obat.
 Lanjutan Standar 11
• Pada pasien yang diduga memiliki resistensi obat,
pemeriksaan dengan Xpert MTB/RIF perlu dilakukan sebagai
pemeriksaan diagnostik awal. Jika ditemukan resistensi
terhadap rifampisin, kultur dan uji kepekaan terhadap
isoniazid, fluorokuinolon, dan obat-obatan suntik lini kedua
harus segera dilakukan.
• Konseling dan edukasi pasien dan pengobatan empirik
dengan paduan lini kedua harus segera dimulai untuk
meminimalisasi potensi penularan.
• Perlu dilaksanakan tindakan yang sesuai kondisi untuk
pengendalian infeksi.
Terduga TB resistan obat:
adalah mempunyai gejala TB dengan 1/ > kriteria:

• 1. Pasien TB gagal pengobatan Kategori 2

• 2. Pasien TB pengobatan kategori 2 tidak konversi setelah 3
bulan pengobatan
• 3. Pasien TB yang mempunyai riwayat pengobatan TB tidak
standar , menggunakan kuinolon dan obat injeksi lini kedua
minimal selama 1 bulan
• 4. Pasien TB pengobatan kategori 1 yang gagal
• 5. Pasien TB pengobatan kategori 1 yang tetap positif
setelah 3 bulan pengobatan.
Terduga TB Resisten Obat............

• 6. TB kasus kambuh (relaps)

• 7. Setelah loss to follow-up (lalai
berobat/default)
• 8. Riwayat kontak erat dengan pasien TB MDR
• 9. ko-infeksi TB-HIV yang tidak respons
secara klinis maupun bakteriologis
 Diagnosis Laboratorium TB MDR

Uji kepekaan obat, jika tersedia, seharusnya

dilakukan bila:
•Ada faktor risiko utk MDR
•Ada tanda gagal pengobatan

Hasil uji kepekaan obat dapat:

•Mengkonfirmasi diagnosis resistensi
•Menjadi pedoman pilihan pengobatan
 Metode pemeriksaan

Kultur: Löwenstein Jensen

– Spesimen didekontaminasi dengan 4% NaOH
selama 15 menit
– Spesimen yang terdekontaminasi kemudian
diinokulasi pada media Ogawa 2-3%
– Kultur dibaca setiap minggu selama setidaknya
8 minggu
 Metode Pemeriksaan

Bactec MGIT 960

• MGIT adalah singkatan dari Mycobacteria Growth

Indicator Tube; 960 menandakan jumlah total tabung
kultur yang dapat ditampung pada satu waktu.
• Sistem BACTEC MGIT 960 adalah instrumen diagnostik in
vitro untuk deteksi cepat Mycobacteria pada spesimen
klinis selain darah.
• Sistem ini didesain untuk memenuhi kebutuhan volume
lab menengah dan tinggi, mampu memproses sekitar
8000 kultur per tahun.
• Sistem ini simpel, efisien, aman untuk digunakan, dan
tidak mengambil banyak tempat di laboratorium.
Bactec MGIT 960
 Metode Pemeriksaan

• DST lini ke-2: Metode yang digunakan adalah:

>Metode perbandingan tidak langsung menggunakan
media LJ
-Obat yang dites adalah Ofloxacin dan Kanamycin
-Pembacaan awal dilakukan pada minggu ke-4 dan
pembacaan akhir pada minggu ke-6
>MGIT 960
-Obat yang dites adalah Ofloxacin dan Kanamycin
diagnosis TB-XDR setelah 4-9 minggu

• Tes HAIN: Pemeriksaan molekular berbasis PCR untuk secara

cepat menunjukkan TB-MDR
Hasil didapatkan dalam satu hari
Instrumen Xpert MTB/RIF assay & GeneXpert
Gambaran GeneXpert
Prinsip
• Metode : Deteksi DNA dengan real-time PCR
•Mendeteksi MTB complex dan resistensi terhadap RIF
•Dilakukan paralel dalam satu cartridges
•Potensi mengukur HIV load

Alur kerja
• bahan sputum
•Pemrosesan sputum sederhana ( 1 tahap, masukan dapar dalam
wadah isi sputum campur ) 20 menit. Run time 100 menit
•Waktu seluruhnya : kira-kira 2 jam/pengerjaan
• Tak perlu biosafety cabinet ( BSC)

•Harga MTB

• 17 USD/tes
• Alat dengan 4 modul: kira2 17000 USD
 Sistim GeneXpert
Alat dengan 4 modul

1 modul
Cartridge
 Contoh Uji Xpert MTB/RIF

• Minimal 1 ml sputum, bukan saliva

• Tanpa sisa makanan
• Penyimpanan :
– <35°C maksimal 3 hari

– 4 °C maksimal 10 hari

!!! Perhatian
Alat ini hanya dipakai untuk contoh uji
sputum,bukan untuk contoh uji TB Ekstra
pulmonal ( darah,urin,cairan serebrospinal,dll)
 Suspek TB-MDR (9 Kriteria)

RS Rujukan/sub rujukan TB-MDR

Pemeriksaan SPS

Negatif Positif

Gen Xpert
Bila ada
hasil Negatif Positif
Sensitif R Resisten R

Laboratorium rujukan TB –MDR

Pemeriksaan:
• Biakan M.Tb
• Uji resistensi
 ISTC Edisi 3 Standar 12
Penanggulangan TB Resisten Obat

• Pasien dengan atau yang sangat mungkin memiliki TB

yang disebabkan oleh organisme kebal obat
(terutama MDR/XDR) harus diobati dengan paduan
khusus yang mengandung obat anti tuberkulosis lini
kedua yang terjamin kualitasnya. Dosis pengobatan
harus sesuai dengan rekomendasi WHO.
• Paduan yang dipilih dapat distandardkan atau
berdasarkan dugaan atau hasil konfirmasi pola
kepekaan obat. Sedikitnya diberikan lima jenis obat
 Lanjutan Standar 12
• Pirazinamid dan empat obat lainnya yang organismenya
diketahui atau diduga masih peka, termasuk obat suntik,
harus digunakan pada 6-8 bulan fase intensif, dan gunakan
setidaknya 3 jenis obat yang organismenya diketahui atau
diduga masih peka pada fase lanjutan.
• Terapi harus diberikan 18-24 bulan setelah terjadinya
konversi kultur dahak. Berbagai tindakan yang berpusat
kepada pasien termasuk observasi pengobatan, diperlukan
untuk memastikan kepatuhan.
• Konsultasi dengan dokter spesialis yang berpengalaman
dalam pengobatan MDR/XDR harus dilakukan.
 Prinsip Pengobatan

• Harus menggunakan PMO (DOT)

• Pemberian obat tiap hari ,tidak boleh intermiten
• Lama pengobatan sekurangnya 18 bulan setelah
konversi
• Jika mungkin lanjutkan obat suntikan sekurangnya
6 bulan atau 4 bulan setelah kultur konversi
• Lanjutkan sekurangnya 4 macam obat sampai lama
pengobatan terpenuhi
 Perlu diperhatikan dalam penatalaksanaan
(1)
• Memulai pengobatan MDR-TB dengan
pengawasan yang ketat dengan penyuluhan,
pemantauan dan mengobati toksisisiti obat.
• Sesuaikan pemantauan efek samping dengan obat
yang digunakan.
• Pertimbangkan masalah pengendalian infeksi
• Konsultasi dengan pakar segera setelah resistensi
obat diketahui.
 Perlu diperhatikan dalam penatalaksanaan (2)

• Gunakan DOT dengan cara yang berpihak kepada

pasien selama masa pengobatan.
• Catat obat yang diberikan, hasil bakteriologis,
gambar foto toraks, dan kejadian efek samping obat.
• Optimalkan penatalaksanaan penyakit yang
mendasari dan status nutrisi.
 Persiapan Pengobatan

• Dilakukan setelah hasil kepekaan ada

• Sebelum pengobatan dimulai
• Indikasi  pasien yang akan diobati TB MDR
• Data klinis, BB
• Data penunjang :
Foto toraks
Kreatinin serum
Kalium serum
Thyroid stimulating hormon (TSH)
Enzim hepar (SGOT, SGPT)
HB, leukosit
 Pengawas Menelan Obat (PMO)

Petugas kesehatan di fasyankes

Dibantu oleh
1. Perawat pendukung
2. Kader pendukung
 Kader Pendukung

• Dikenal, dipercaya dan disetujui, disegani dan

dihormati oleh pasien.
• Tinggal dekat dengan pasien.
• Bersedia membantu pasien dengan sukarela.
• Bersedia dilatih dan atau mendapat penyuluhan
bersama dengan pasien
 Tugas PMO dan Pendukung

• Mengawasi pasien TB MDR

• Memberi dorongan kepada pasien
• Mengingatkan pasien untuk periksa ulang dahak
• Memberi penyuluhan pada anggota keluarga
pasien TB MDR yang mempunyai gejala-gejala
mencurigakanTB
 Strategi Pengobatan MDR/XDR WHO

Tiga pendekatan pengobatan:

 Paduan standard
 Paduan empirik
 Paduan INDIVIDUAL (disesuaikan masing-masing
pasien,Ideal, tetapi tergantung sumber daya & sarana)

Pilihan berdasarkan:
 Ketersediaan OAT lini kedua (second-line)
 Pola resistensi setempat dan riwayat penggunaan OAT lini
kedua
 Uji kepekaan obat lini pertama dan kedua
 Kategori OAT: WHO
• Grup 1 - OAT lini pertama: isoniasid, rifampisin, etambutol,
pirasinamid, streptomisin
• Grup 2 - Obat suntik lini kedua: kanamisin, amikasin,
kapreomisin, (viomisin)
• Grup 3 - Fluoroquinolon: ciprofloxasin, ofloxasin,
levofloxasin, moxifloxasin, (gatifloxasin)
• Grup 4 - Obat bakteriostatis oral lini kedua: etionamid,
cicloserin, para-aminosalicylic acid (prothionamid,
thioacetazon, terisadon)
• Grup 5 - Obat belum terbukti: clofasamin,
amoxicillin/klavulanat, claritromisin, linezolid
Obat dalam kurung = kesediaannya terbatas
 Menyusun paduan obat TB MDR
LANGKAH 1
Dimulai dengan Gunakan Salah Salah
yang PLUS satu PLUS
obat lini 1 yang satu
tersedia
masih sensitif
Obat Lini
Fluoroquinolon Obat suntik
satu
Tambahkan satu
fluoroquinolon
Pyrazinamide Levofloxacin Amikacin
dan obat
suntikan Ethambutol Moxifloxacin Capreomycin
berdasarkan Kanamycin
sensitifitas obat
 Menyusun paduan obat TB XDR
LANGKAH 2 Ambil satu atau lebih
Tambahkan
obat lini 2 Obat lini 2 oral
sampai
didapatkan 4 – Cycloserine
6 obat yang
masihsensitif Ethionamide
(lebih baik bila PAS
belum pernah
dipergunakan
sebelumnya) Pada TBXDR ketiga
obat ini diperlukan
 Paduan Standar*
• Fase awal • Fase lanjutan
(minimal 6 bulan) - Ethionamide
– Kanamycin – Levofloxacin
– Ethionamide – PZA
– PZA – (Ethambutol)
– Levofloxacin – Cycloserin
– (Ethambutol)
– Cycloserin
*PMDT in Indonesia

Penggunaan Ethambutol pada kedua fase pengobatan bila

kuman masih sensitif Ethambutol.
 PADUAN STANDART
Km – (E) – Eto – Lvx – Z – Cs/
(E) – Eto – Lvx – Z – Cs
Cara pemberian obat:
 Tahap awal:
▪ suntikan 5x seminggu
▪ Per oral: setiap hari diminum di depan petugas
 Tahap lanjutan:
▪ obat oral diminum tiap hari di depan petugas
 Lama pengobatan
• 1 bulan pengobatan= 28 dosis
• Lama pengobatan: 18 bulan setelah konversi
biakan
• 2 tahap
 Tahap awal:
• Rumus lama pengobatan tahap awal: a + 4 bulan
• “a”= bulan pertama mencapai konversi

• KONVERSI= BIAKAN DAHAK 2 KALI BERTURUT-

TURUT DG JARAK 30 HARI HASIL NEGATIF

• Minimal 6 bulan; maksimal 8 bulan

• Bila setelah 8 bulan tidak konversi pengobatan
gagal
 Pemantauan Pengobatan

• Gejala klinis
• Konversi dahak & biakan
• Pemeriksaan biakan tiap bulan (tahap awal) &
tiap 2 bulan (tahap lanjutan)
 Jadwal Pemantauan Pengobatan TB
MDR
Frekuensi yang dianjurkan
Bulan pengobatan
Pemantauan
1 1 1 1 2 2
0 1 2 3 4 5 6 8 18
0 2 4 6 0 2
Evaluasi Utama
Pemeriksaan dahak Setiap bulan sampai pengobatan selesai atau lengkap
√
dan biakan dahak konversi, bila sudah konversi setiap 2 bulan
Evaluasi Penunjang
Evaluasi klinis
(termasuk BB)
Setiap bulan sampai
Pengawasan oleh
PMO
Uji kepekaan obat* √
Foto toraks √ √ √ √
Kreatinin serum** √ √ √ √ √ √ √
Kalium serum** √ √ √ √ √ √ √
Thyroid stimulating √ √ √ √
hormon ()***
Enzim hepar (SGOT, √ Evaluasi secara periodik
SGPT)#
Tes kehamilan √
Hb dan Leukosit √ Berdasarkan indikasi
 Efek Samping

• Efek samping >>

• Diagnosis segera  tatalaksana
• Pemantauan ketat
• Ringan - berat
• Ringan UPK
• Berat RS rujukan TB MDR
COMMON OR RELEVANT ADVERSE EFFECTS OF
DRUG-RESISTANT TB THERAPY
 Outcome Pengobatan TB MDR:

• Sembuh:
– hasil biakan selama tahap lanjutan menunjukkan
hasil negatif minimal 3 kali berturut-turut dengan
jarak pemeriksaan antar biakan minimal 30 hari ,
tanpa bukti tanda kegagalan
 Gagal:

• Gagal: Pengobatan TB MDR dihentikan atau

membutuhkan perubahan paduan permanen
terhadap 2 /> OAT MDR, yang disebabkan oleh salah
satu :
• Tidak terjadi konversi sampai dengan akhir bulan ke-8
• Terjadi reversi pada tahap lanjutan(biakan kembali positif
pada 2 x berturut-turut.
• Terjadi resistansi tambahan (fluorokuinolon / inj lini II
• Terjadi efek samping obat yang berat .