Biofarmasi & Farmakokinetika Klinik

METOTREKSAT

Rina Lestari
3351191462
Kelas B

Dosen Pengampu MK : Prof. Dr. Ahmad Muhtadi., M.S.,Apt

S
1. • Pendahuluan
U • Karakteristik Metotreksat
2.
B 3. • Konsentrasi Plasma Toksik
4. • Parameter Utama Metotreksat
B 5. • Bioavailabilitas (F)
6. • Volume Distribusi (Vd)
A
7. • Klirens (Cl)
H 8. • Waktu Paruh T 1/2
A 9. • Waktu Pengambilan Sampel
S 10 • Farmakologi
• Interaksi Obat
A 11
. • Contoh Kasus
12
N
 Pendahuluan
1
• Metotreksat adalah antimetabolit asam folat yang secara
kompetitif menghambat reduktase dihidrofolat, enzim yang
bertanggung jawab untuk mengubah asam folat menjadi kofaktor
1 folat yang berkurang atau aktif.

• Methotrexate digunakan untuk mengobati sejumlah neoplasma,

termasuk leukemia, sarkoma osteogenik, kanker payudara, dan
2 limfoma non-Hodgkin.

• Metotreksat diberikan melalui rute parenteral ketika dosis melebihi 30

mg / m² karena penyerapan oral terbatas. Rejimen dosis saat ini berkisar
dari serendah 2,5 mg hingga setinggi 12 g / m² atau lebih. Metotreksat
3 dosis tinggi diberikan dalam waktu sesingkat 3 hingga 6 jam hingga 40
jam.
 • Sekitar 10-50% metotreksat terikat dengan protein plasma.
4
• Metrotreksat adalah asam lemah dengan pKa 5,4. Pada pH rendah,
obat memiliki kelarutan terbatas dan dapat mengendap dalam urin,
5 menyebabkan kerusakan ginjal.
• Oleh karena itu, pasien yang menerima metotreksat dosis tinggi
6 harus menerima hidrasi, dan pH urin harus dijaga di atas 7.

• Metotreksat memiliki beberapa metabolit minor dengan aktivitas

7 lemah
• Yang paling penting adalah 7-hidroksi-metotreksat. Konsentrasi
metabolit ini dapat menjadi signifikan dengan dosis tinggi
8 metotreksat.
• Meskipun 7-hidroksi-metotreksat hanya memiliki sekitar 1/200
aktivitas klinis metotreksat, namun sepertiga hingga satu-ke-5 dapat
9 larut. Akibatnya, itu dapat mengendap di tubulus ginjal,
menyebabkan nefrotoksisitas akut
 Karakteristik METOTREKSAT
2

Pemerian: Kelarutan: Nama Kimia: Rumus Kimia: BM:

Praktis tidak
larut
Serbuk dalam air, 4-amino-4-
kristal alkohol,diklo deoxy--10-
berwarna rometan, methylpteor
kuning atau terurai dalam yl-L- C20H22N 454,44
oranye, larutan asam glutamic aci 8O5
higroskopis mineral, basa d
hidroksida
 Konsentrasi Plasma Toksik
3
 Tujuan utama pemantauan plasma metotreksat adalah untuk
memastikan bahwa pasien menerima dosis yang memadai dari agen
penyelamat untuk mencegah toksisitas serius.
 Karena sebagian besar rejimen penyelamatan dosis tinggi dirancang
untuk "menyelamatkan" rata-rata pasien, sebagian besar kadar
metotreksat plasma yang diperoleh untuk pemantauan akan menjadi
rutin dan tidak mungkin memerlukan intervensi. Namun demikian,
pemantauan konsentrasi plasma dapat digunakan untuk
mengidentifikasi pasien dengan disposisi metotreksat yang tidak
biasa yang dapat mengakibatkan toksisitas serius.
 Efek terapeutik dan toksik dari metotreksat terkait erat dengan
konsentrasi plasma.
 Konsentrasi plasma yang melebihi 1 × 10 ° M selama 48 jam atau
lebih dikaitkan dengan toksisitas metotreksat.
 2 Efek toksik paling umum dari metotreksat meliputi myelosupresi,
mucositis oral dan gastrointestinal, dan disfungsi hati akut
4 Parameter Utama METOTREKSAT

Konsentrasi plasma terapeutik Variabel

F
• Dosis < 30 mg/ 100%
• Dosis < 30 mg/ Variabel
V (awal) 0,2 L/kg
V (awal) 0,2 L/kg
V AUC 0,7 L/kg
V
ClAUC 0,7
(1,6)L/kg
(Clcr)
Cl
t½ (1,6) (Clcr)
• α (untuk konsentrasi plasma > 5 x ) 3 jam
• β (untuk konsentrasi plasma < 5 x ) 10 jam
3 jam
10 jam
fu (fraksi tak terikat/bebas di dalam plasma) 0,5
fu (fraksi tak terikat/bebas di dalam plasma) 0,5
5
Bioavailabilitas (F)

Absorpsi oral
Pada dosis Regimen
metotreksat
lebih tinggi,
Dosis rendah
sempurna dan dosis sedang
cepat dengan
tingkat dan tinggi (< 30 mg/)
absorpsi dapat
puncak metotreksat
metotreksat diberikan
konsentrasi
menurun, dan harus
terjadi 1 diberikan secara
bioavailabilitas parenteral
sampai 2 jam dengan rute
menjadi tidak
setelah dosis <
sempurna. parenteral. atau oral.
30 mg/.
6 Volume Distribusi (Vd)

Metotreksat menunjukkan suatu

kurva bi-eksponensial, yang
menyatakan bahwa ada volume
distribusi plasma awal kira-kira
0,2 L/kg dan suatu volume
distribusi lebih besar kedua 0,5
sampai 1 L/kg setelah distribusi
yang menyeluruh.
7 Klirens (Cl)
Klirens metotreksat dengan
mekanisme transpor aktif
yang dapat jenuh
Klirens metotreksat berkisar
menghasilkan nilai klirens
dari satu sampai sebanyaknya
dua kali klirens kreatinin. ginjal yang bervariasi
terhadap klirens kreatinin
dengan konsentrasi plasma
metotreksat.
Penghambat pompa proton,
Klirens ginjal metotreksat
seperti omeprazol juga
juga dipengaruhi oleh
dihubungkan dengan
sejumlah senyawa (misalnya
penundaan klirens
probenesid dan salisilat
metotreksat dan
memengaruhi sekresi asam
perpanjangan waktu paruh
lemah).
metotreksat.
8 Waktu Paruh (T1/2)

α t ½ (waktu paruh awal / distribusi) :

2-3 jam

β t ½ (waktu paruh akhir / eliminasi)

: 10 jam
9 Waktu Pengambilan Sampel

Dua situasi ketika pemantauan

kadar metotreksat untuk
efikasi :

Pada pasien yang

akan menerima
dosis metotreksat
berulang, yang
Pada pasien yang kasus dosis
menerima berikutnya dapat
perpanjangan infus diatur untuk
metotreksat mencapai sasaran
konsentrasi yang
diinginkan.
 10 Farmakologi

Metotreksat adalah suatu

antimetabolit asam folat yg
berkompetisi menghambat
dihidrofolat reduktase (DHFR),
enzim yg bertanggungjawab
pada perubahan asam folat
untuk mengurangi atau
mengaktifkan kofaktor folat.
11 Interaksi Obat
 12 Contoh Kasus

Kasus 1 :
Tn. T.M (50 tahun, 60 kg), serum
kreatinin 1,0 mg/dL dan menerima infus
metotreksat 24 g IV selama 4 jam,
diikuti pada 24 jam dengan leukovorin
20 mg per oral setiap 6 jam sampai
kadar metotreksat kurang dari 0,05
mikromolar.

Hitung konsentrasi metotreksat pada

akhir jam infus (4 jam) dan 12 jam
sesudah akhir infus dan 48 jamsesudah
Penyelesaian :
Diketahui :
Pasien = Tn. TM
Usia = 50 thn
BB = 60 kg
SCrss = 1,0 mg/dL
 
• ClCr untuk pria (mL/menit) =

= 75 mL/menit = 4,5 L/jam

• Cl mtx = (1,6) (ClCr)  

75 mL/menit x
atau (C1) = (1,6) (4,5 L/jam)
= 7,2 L/jam
Waktu paruh eliminasi yang
lebih pendek yaitu 3 jam,
maka :
Untuk memprediksi kons MTX (C2)
pada akhir infus dan 12 jam sesudahnya,
dapat menggunakan tin (waktu selama
dosis diinfuskan atau 4 jam) dan t2
(waktu dari akhir infusi atau 12 jam)

K = = = 0,231/

 
C2 = (1- ) ()
= (1- ) ()
= ()
= 500 mg/L ()
= 31,5 mg/L
 

• MTX mempunyai BM 454 g/mol, oleh sebab itu nilai

0,454 mg/L setara dengan 1 x molar atau mikromolar,
jadi umtuk mengubah kons MTX dalam satuan mg/L
menjadi kons molar dapat menggunakan persamaan :

Kons MTX dalam molar =

= 69,4 x molar
 

• Untuk menghitung kons plasma pada 48

jam, maka kons MTX harus diturunkan
sampai dengan menggunakan waktu
paruh 3 jam menjadi 10 jam.

t=

t=

= = 21,3
 
• Waktu paruh yang diprediksi menjadi kira-kira 10 jam, maka :
K = = = 0,0693/

• Untuk menghitung kons plasma pada waktu 48 jam, kons plasma 0,5
x molar harus diturunkan menjadi 11 jam dan dengan menggunakan
konstanta laju eliminasi 10 jam :

C2 = C1 ()
C2 = 0,5 x molar ()
= 0,5 x molar (0,47)
= 0,24 x molar
 Kasus 2 :

Bpk B.M dengan usia 61 th, BB 69 kg (Scr = 1,1 mg/dL) menerima

terapi MTX dengan regimen dosis yang terdiri dari :
 Dosis muatan MTX 400mg (15 menit) diikuti dengan infus IV 50
mg/jam (36 jam berikutnya).
 Kemudian pasien menerima dosis leukovorin 100mg (setiap 6 jam)
secara IV untuk 4 dosis pertama lalu diikuti 8 dosis melalui oral 20
mg pada 6 jam interval.
 Regimen leukovorin akan dimulai segera infusi MTX yang 36 jam
telah dihentikan dan dijadwalkan untuk diteruskan 72 jam
berikutnya dengan dosis terakhir diberikan 102 jam sesudah
permulaan terapi MTX
 Kadar MTX dijadwalkan tercapai 24 jam sesudah permulaan infusi
50mg/jam, dan pada 48 jam (12 jam sesudah akhir infusi 36 jam)

Hitung kons MTX yang diharapkan pada jadwal waktu pengambilan

sampel ?
 Diketahui :
Penyelesaian : Pasien = Tn. BM
Usia = 61 thn
BB = 69 kg
SCrss = 1,1 mg/dL

  Jawab
:
Sebelum kons MTX yang diharapkan dapat dihitung dengan cara :

• ClCr untuk pria (mL/menit)

= =
= 68,8 mL/menit

= 4,13 L/jam  
68,8 mL/menit x
 • Nilai Klirens kreatinin 4,13 L/jam dapat digunakan untuk menghitung klirens MTX
(ClMTX)
ClMTX = 1,6 X ClCr
= 1,6 X 4,13 L/jam
= 6,6 L/jam

• Kadar keadaan tunak MTX dapat dihitung dengan cara :

Css rerata=
=
= 7,6 mg/L)

dikonversi menjadi satuan mikromol ()

Kons MTX () =
=
= 16,7 x molar (mengasumsikan keadaan waktu tunak telah dicapai 24
jam sesudah laju infus 50mg/jam dimulai).
Selanjutnya,
  C1 adalah kons plasma MTX
pada akhir infus dan t masa interval waktu
12 jam yang berputar dari akhir infus 36 jam
sampai waktu pengambilan sampel 48 jam.

K adalah konstanta laju eliminasi yang

dihitung dari suatu pengaturan kembali dari
persamaan untuk t dengan menggunakan t
eliminasi yang lebih pendek (3 jam)

t =

K=

K= = 0,231
 C1= Kons plasma MTX pada akhir infus
t = masa interval waktu 12 jam yang berputar dari akhir infus 36 jam
sampai waktu pengambilan sampel pada waktu 48 jam

Menghitung kons plasma pada waktu 48 jam :

C2 = C1 ()
C2 = 16,7 x molar ()
= 16,7 x molar (0,0625)
= 1,04 x molar

 
Salah satu teknik yang digunakan untuk
memperkirakan konsentrasi MTX beberapa jam
setelah infus diberhentikan adalah dengan mengurangi
konsentrasi MTX menjadi rentang 0,2 – 0,7 x molar
(waktu paruh MTX yang cenderung meningkat).
 Jika kons plasma,

C2 = 0,5 x molar (rencana penyelamatan leukovorin harus diteruskan

hingga kons turun)
C1 =16,7 x molar (kons plasma awal)
K = waktu paruh awal 3 jam (,
maka waktu (t) yang diperlukan agar kons MTX turun menjadi 0,5 x molar
dapat dihitung dengan cara :

t=
t=
= = 15,2
 
• Untuk menghitung konstanta laju eliminasi menggunakan Waktu
paruh eliminasi akhir 10 jam, maka :
K = = = 0,0693/
Untuk menghitung kons plasma pada waktu 60 jam, kadar kons
plasma pada 51,2 jam (36 jam + 15,2 jam)harus dihilangkan untuk
tambahan 8,8 jam.

C2 = C1 ()
C2 = 0,5 x molar ()
= 0,27 x molar
 Kasus 3 :
 

Kadar MTX pasien B.M dilaporkan :

• 13,5 molar (pada 24 jam)
• 8,3 molar (pada 48 jam)
• 4,4 molar (pada 60 jam)
Bagaimana cara menginterpretasikan masing-masing nilai MTX
ini ?

• Untuk menghitung konstanta laju eliminasi pasien B.M dapat

dihitung dengan cara :

K=

K=
= = 0,053
 MTX pasien B.M dapat Rencana penyelamatan
dihitung dengan leukovorin harus diteruskan
menggunakan nilai K (0,053 hingga kons turun menjadi 0,5
): x molar

= t=
t=
=
=
= 13,1/ = 41/
Daftar Pustaka