FARMAKOTERAPI

- Cushing’s Syndrome -
DIAN HANDAYANI.,S.FARM.,M.FARM.,Apt
 Definisi
• adalah kondisi klinik sebagai akibat dari paparan
kronik glukokortikoid menyebabkan kadar
glukokortikoid dlm sirkulasi berlebihan.
disebut juga sebagai
• hiperadrenokortikasisme
• Hiperkortisolisme
• Penyebab paling umum : sekresi berlebih ACTH
dari kelenjar hipofisis anterior (Cushing’s
disease)
 ETIOLOGI
A. Cushing’s disease :
Dapat tjd :
• secara spontan  cushing’s syndrome
spontaneous atau , merupakan penyebab
terbesar, kejadian kira2 2 – 4 kasus / juta
populasi dan pd wanita 9 X lebih banyak drpd
laki-laki
• sebagai hasil penggunaan kronik (jangka
panjang) kortikosteroid  Cushing’s syndrome
latrogenic
Spontaneous cushing’s syndrome / Cushing’s
disease bisa tjd akibat :
• Adenoma hipofisis sekresi berlebih ACTH (>
90%)
• Hiperplasia difuse / pituitary corticotroph cells yg
bertanggung jawab thdp hipersekresi ACTH
Hiperplasia kemungkinan terjadi krn hipersekresi
CRH oleh hipotalamus atau tumor pensekresi
CRH (CRH-secreting tumors)
Hipersekresi kronik CRH tidak menyebabkan
adenoma hipofisis
B. Ectopic ACTH Syndrome
Tumor non hipofisis mensintesis &
mensekresikan secara berlebih
(hipersekresi) ACTH yg aktif secara biologi
atau peptida menyerupai ACTH (ACTH-
like peptide)
Biasanya karsinoma sel kecil dari paru
atau tumor karsinoid dari bronkhial
Lebih banyak menyerang laki-laki
C. ECTOPIC CRH Syndrome
• Sangat jarang menyebabkan Cushing’s
Syndrome
• Sebagian besar kasus berhub dg tumor
karsinoid bronkhial
D. Functioning Adrenocortical Tumors
Baik adrenocortical adenoma dan
carcinoma menyebabkan Cushing’s
syndrome melalui pengeluaran kortisol
secara autonom
Adenoma memp vaskuler yang tinggi,
dengan area nekrosis, perdarahan,
degenerasi kista dan kalsifikasi bisa
metastase ke ginjal, retroperitoneum, liver
dan paru
E. Adrenal Micronodular Hyperplasia
Jarang menyebabkan Cushing’s
Syndrome
Sekitar separuh kasus timbul secara
mendadak pada anak2 dan dewasa muda
F. Adrenal Macronodular Hyperplasia
Jarang menyebabkan Cushing’s
Syndrome
Beberapa pasien dg macronodular
hyperplasia tidak menunjukkan gambaran
cushingoid tipikal
Manifestasi Klinik
 FUNGSI KORTISOL

 Memelihara tekanan darah dan fungsi kardiovaskuler.

 Menurunkan respon inflamasi sistem imun.
 Menyeimbangkan efek insulin dalam memecah glukosa
untuk energi.
 Mengatur metabolisme protein, karbohidrat, dan lemak.
 Fungsi terpenting : membantu tubuh terhadap respon
stress.
(kadar kortisol wanita pada kehamilan 3 bln terakhir dan
atlit secara normal tinggi).
dmk juga pada orang2 dg depresi, alkoholisme, malnutrisi
dan gangguan panik.
 GEJALA

 Obesitas tubuh bagian atas, muka bulat, peningkatan lemak

sekitar leher, lengan dan kaki kurus, pada anak-anak
pertumbuhan lambat.
 Gejala lain : kulit fragile, kurus, memar dan tidak sehat, kulit
warna ungu pink pada perut, paha, lengan dan payudara.
(striae)
 Tulang rapuh dan bengkok, patah tulang (fraktur) pada
tulang rusuk (iga) dan tulang belakang.
 Sangat lelah, otot lemah, tek. darah dan kadar gula darah
tinggi, irritabilitas, ansietas, depresi.
 Pertumbuhan rambut pada muka, leher, dada, perut dan
paha (pada wanita)
Periode menstruasi tidak teratur/ terhenti.
 Penurunan libido sex pada laki-laki
Penderita Cushing’s Syndrome
Penderita Cushing’s Syndrome anak
 Gejala Cushing’s Syndrome
Striae pada abdomen dan payudara
Moonface
Moonface
Striae pada stomach
Pertumbuhan rambut pada dada
Striae pada lengan
Striae pada siku
Buffalohump (punggung menebal)
Buffalohump (punggung menebal)
 DIAGNOSIS
 Berdasarkan tinjauan riwayat medis pasien, pemeriksaan fisik, dan
test lab.
X ray : utk menentukan lokasi tumor.
 urin 24 jam bebas kortisol
paling spesifik, kadar > 50 – 100 µg / hari utk dewasa cushing’s
syndrome
 Test Supresi Dexametasone
utk membedakan peningkatan ACTH karena adenoma hipofisis dan
tumor ektopik.
 Test Stimulasi CRH
utk membedakan antara adenoma hipofisis dengan sindroma ACTH
ektopik atau tumor adrenal penghasil kortisol
 DIAGNOSIS

 Visualisasi langsung Kelenjar Endokrin (Imaging Radiologi)

- melihat ukuran dan bentuk kelenjar hipofisis dan adrenal
serta menentukan jika ada tumor.
- dengan CT ( Computerized Tomography) scan dan MRI
(Magnetic Resonance Imaging).
 Sampling Sinus Petrosal
- test terbaik utk membedakan penyebab Cushing’s syndrome
antara hipofisis dengan ektopik.
 Test Dexametason – CRH
- membedakan Cushing’s syndrome dengan Pseudo Cushing’s
Syndrome secara cepat.
- Peningkatan kadar kortisol selama test menunjukkan adanya
Cushing’s Syndrome
• Pseudo-Cushing's syndrome is a
medical condition in which patients display
the signs, symptoms, and abnormal
hormone levels seen in Cushing's
syndrome. Pseudo-Cushing's syndrome,
however, is not caused by a problem with
the hypothalamic-pituitary-adrenal axis as
Cushing's is. It is an idiopathic condition.
 Pemeriksaan lab Pseudo Cushing
Syndromme
• Levels of cortisol and ACTH are both high
• 24-hour urinary cortisol levels are high
• Dexamethasone suppression test fails to
suppress serum cortisol
• Loss of diurnal variation in cortisol levels- Loss
of Diurnal Variation is seen only in true
Cushing's Syndrome or Disease.
 Test utk mendiagnosa Cushing’s
syndrome
Test Normal Hyperplasia Adenoma Carcinoma

Plasma

Kortisol 17/8 /  /   /

(μg/dL, 
AM/PM)
After low-  Normal Normal Normal
dose DST
After high-   / Normal Normal Normal
dose DST
ACTH 10 - 80   
(pg/mL)
Urine

Kortisol 20 - 90   
(μg/24 h)
 Sasaran terapi
Karena terjadi hiperkortisolisme maka
sasaran terapinya adalah menurunkan
kadar kortisol plasma

TERAPI tergantung etiologi / penyebab

Terapi farmakologi obat
Terapi non farmakologitindakan bedah /
operasi dan radiasi
 TERAPI
Treatment

Dosing
Etiology Non drug Drug Initial Usual Max
Ectopic Surgery Metyrapone 1 – 1, 5 g/d, 1 – 6 g/d, 6 g/d
ACTH syndrome Chemotherapy tabs divided q4-6 h divided q4-6
Irradiation 250 mg h
Aminoglutethi 0,5-1 g/d, 1 g/d, 2 g/d
mide tabs, 250 divided 96 bid – divided q6
mg qid x 2 weeks
Pituitary Surgery Cyproheptadin 4 mg bid 24 – 32 32 mg/d
dependent Irradiation e, 2 mg/5 mL mg/d.,
syrup or 4 mg divided qid
tabs
Mitotane tabs
500 mg 1-6 g/d, 16 g/d
increased by 1-2 9 – 10 g/d,
g/d q3-7d divided tid –
Metyrapone See above qid
See above See above

Adrenal Surgery + Ketokonazole, 200 mg qd - bid 600 – 800 1200 mg/d

adenoma postoperative tabs 200 mg mg/d,
replacement divided bid
Adrenal Surgery Mitotane See above See above See above
carcinoma
 Terapi farmakologi
• Steroid inhibitor
• Adrenolitik agent mitotan
• Neuromodulator agent
• Antagonis reseptor glukokortikoid
 1. Steroid Inhibitor

Inhibitor steroid : metyrapone, aminogluthetimide,

ketokonazole
Metyrapone dan aminogluthetimide bila tdk kontinu,
mempunyai efikasi terbatas → shg digunakan sesudah
operasi.
Metyrapone : menghambat aktivitas 11 – hydroxylase,
sehingga sintesis kortisol terhambat.
Setelah terapi akan diikuti dg peningkatan kadar ACTH
plasma, karena tjd penurunan mendadak kortisol.
ES : mual, muntah, vertigo, sakit kepala, bingung, sakit perut,
rash.
 Ketokonazole
• Antifungal derival imidazole
• Mempunyai efektivitas tinggi menurunkan
kortisol
• Mek kerja : menghambat enzim sit P450 (11 –
hydroxylase dan 17- hydroxylase)
• ES : ginekomastia & penurunan kadar
testoterone plasma
• ES umum : peningkatan transaminase hepatik
(reversibel), ginekomastia, gangguan GI
Aminoglutethimide
 Pertama digunakan utk epilepsi, kmd sbg inhibitor
sintesis kortisol yg poten
 Mek. Kerja : menghambat konversi kolesterol mjd
pregnenolon. Penurunan kortisol plasma sampai
dg 50%
 ES : sedasi, mual, ataksia, dan skin rash.
 Interaksi : dg warfarin akan menurunkan efek
antikoagulan.
 Indikasi : penggunaan jangka pendek Cushing’s
disease dg sindrom ACTH ektopik, digunakan sbg
kombinasi dg metyrapone → efektif pd cushing yg
tdk dpt dioperasi.
 2. Adrenolytic agent mitotane (orto-para-
dichlorodiphenyl dichloroethane)

 Menghambat 11-hidroksilasi dari 11-desoksikortisol dan

11-desoksikortikosteron pada korteks.
 Menurunkan sekresi kortisol plasma, urin, 17-substitued
kortisol.
 Mitotane secara selektif menghambat fs adrenokortikal
tanpa menyebabkan destruksi seluler.
 Karena tjd penurunan besar kortisol, perlu monitoring
penurunan kortisol di RS.
 ES : 80% pasien mengalami lethargi dan somnolen, 40%
pasien dg ES CNS lainnya, hiperkolesterolemia.
 3. Neuromodulator agent
• Cyproheptadine
• Bromocriptine
• Valproic acid
• Octreotide
 Cyproheptadine
• Menurunkan sekresi ACTH
• Perlu monitoring kadar kortisol pada urin
24 jam bebas kortisol
• ES : sedasi & hiperfagia
• Respon Rate (RR) tidak lebih 30%, jadi
perlu dipantau kekambuhannya
 4. Antagonis reseptor glukokortikoid

RU-486 (mifepristone) adalah antagonis

reseptor progesteron dan glukokortikoid
menghambat supresi deksametason dan
kortisol endogen.
Spironolactoneantagonis kompetitif
aldosteron, memperbaiki hipertensi &
hipokalemia pada Cushing’s syndrome
 Terapi adenoma hipofisis
1. Dg pembedahan →transsphenoidal adenomectomy (tkt
keberhasilan 80%), penurunan ACTH sampai 2 tingkat di bwh
Normal
Jk tjd penurunan drastis →suplai kortisol sintetik
(hidrokortison/prednison)
Jika pembedahan gagal → radioterapi (> 6 mgu), tkt
keberhasilan 40 – 50% pada dws, > 80% pada anak.
2. Kombinasi radiasi dg Mitotane (Lysodren)
Mitotane menekan produksi kortisol & menurun kadarnya
dlm plasma dan urine, 30 – 40 % pasien berhasil
3. Aminoglutethimide, Metyrapone, Trilostane &
Ketokonazole → ada ES
 Terapi sindroma ACTH ektopik
Prinsip terapi : eliminasi semua jaringan kanker
penghasil ACTH (misal sel kanker paru)
 Pembedahan
 Radioterapi
 Kemoterapi
 Imunoterapi
 Kombinasi →tgt tipe dan luas kanker
 Monitoring terapi
• Kadar kortisol serum pada pemeriksaan
urin 24 jam bebas kortisol
• Perbaikan gejala & manifestasi klinik
Cushing’syndrome
• Risiko kekambuhan terutama utk obat2 dg
RR yg rendah
Penderita Cushing’s sebelum pembedahan
Penderita Cushing’s sesudah pembedahan
Sesudah pembedahan & sebelum pembedahan
Adrenocortical carcinoma in infant
STUDI KASUS
 CASE
• Ny Ani (36 tahun) datang ke poliklinik dengan keluhan tubuhnya
semakin gemuk. Tadinya ia mengira sedang hamil karena perutnya
besar dan sudah 2 bulan ia tidak mendapat haid. Ia sudah
melakukan tes urin untuk kehamilan, tetapi hasilnya negatif. Ia
mengeluh pusing dan wajahnya akhir-akhir ini banyak timbul
jerawat. Ia mengeluh otot-ototnya sangat lemah dan ia cepat
merasa lelah. Sejak seminggu yang lalu tulang punggungnya terasa
nyeri. Pada pemeriksaan awal didapatkan : TB 160 cm, BB 76 kg, T
37C, TD 150/90 mmHg, HR 100x/menit, RR 20x/menit. Ny Ani
berwajah bundar dengan banyak jerawat dan kulit berminyak.
Tubuhnya gemuk dengan lengan, tangan, dan jari-jari relatif kecil
atau kurus. Pada pemeriksaan lebih lanjut diketahui Ny Ani adalah
penderita asma yang sering kambuh. Bila kambuh, ia meminum
obat racikan yang diberikan dokter sejak beberapa tahun terakhir.
Karena merasa obat itu cocok, Ny Ani selalu membawa obat
racikan itu (kapsul) dan meminum setiap sesak nafas timbul tanpa
terlebih dahulu konsultasi dengan dokternya.
• Akhir-akhir ini asmanya memang sering kambuh entah apa sebabnya.
Selama ini kecuali asma, Ny Ani tidak merasa menderita penyakit apapun.
Sebulan yang lalu ia jatuh dan tulang punggungnya terasa nyeri hingga
sekarang terutama bila ia membungkuk atau berdiri terlalu lama. Ny Ani tidak
mempunyai riwayat darag tinggi dan DM. Pada pemeriksaan laboratorium
didapatkan :
• Kalium : 3,0 mg/dl
• Na : 150 mg/dl
• Hb : 11,9 g
• GDS : 225 mg/dl
• Trombosit : 172.000/mm2
• Kulit Ny Ani terutama di wajah dan punggung banyak terdapat bercak
kehitaman. Punggung tampak agak membungkuk, lingkar perut 90 cm,
dinding perut tampak striae berwarna biru keunguan.
• Bagaimana penatalaksanaan terapi untuk kasus diatas??
Pembahasan Kasus
 Pembahasan
RPS RPD
• Tubuh semakin gemuk, • Penderita asma
wajah timbul jerawat • Sebulan yang lalu pernah
• Otot-oto sangat lemah jatuh dan tulang
dan cepat Lelah punggung terasa nyeri
• 1 minggu lalu tulang
punggung terasa nyeri
bila membungkuk dan
berdiri terlalu lama
• Asma sering kambuh
 Pembahasan
RPK RPO
• Tidak mempunyai • Obat racikan dari dokter
keturunan darah tinggi dalam bentuk kapsul
dan diabetes melitus beberapa tahun yang lalu
(curiga pemakaian steroid
untuk mengobati asma)
 Pemeriksaan Laboratorium

Pemeriksaan Hasil Nilai Normal Interpretasi

HB 11,9 mg/dl 12-15 mg/dl Menurun
Leukosit 7.800/mm3 5.000-10.000/mm3 Normal
Trombosit 172.000/mm3 150.000-400.000/mm3 Normal
GDS 225 mg/dl < 200 mg/dl Hiperglikemia
Kalium 3,0 mg/dl 3,5-5,2 mg/dl Hipokalemia
Natrium 150 mg/dl 135-145 mg/dl Hipernatrium
 Pemeriksaan Tambahan
Laboratorium
• Darah lengkap
• Kadar gula darah  puasa,
post prandial, HbA1c
untuk mengetahui adanya
DM
• Kadar kortisol plasma dan
urine 24 jam
• Test supresi dexamethasone
• Urin lengkap  untuk
mengetahui fungsi ginjal
Pemeriksaan Penunjang
• Rontgen pada tulang
vertebra  untuk
mengetahui adanya fraktur
tulang
• Bone Mass Densitometry
(BMD)  untuk mengetahui
adanya osteoporosis
• CT-scan  untuk
memastikan diagnosis
tumor
 SOAP
Data Penunjang Assessment Masalah Plan
DS : Merasa tubuh Kadar kortisol dalam darah Gangguan Diet (rendah
semakin gemuk meningkat  mobilisasi asam penampilan garam, kalori,
lemak  asam lemak dalam tubuh tinggi protein
plasma meningkat  dan tinggi
DO : TB 160 cm, distribusi jaringan adiposa kalium)
BB 76 kg  IMT menumpuk di sentral  moon
29,6875 face, buffalo hump 
gangguan penampilan tubuh
DS : merasa Ketidakseimbangan hormone Kelebihan ACEI dan ARB
pusing mineralokortikoid  kdar volume
kortisl dalam darah meningkat cairan
DO : 150/90 mmHg  retensi natrium 
penumpukan cairan 
kelebihan volume cairan
DS : asma sering Atopik  aktivitas yang Asma Bronkodilator
kambuh berlebih dan terpajan non steroid
allergen masuk sstem
DO : RPO asma pernapasan  asma
 Con’t
Data Penunjang Assessment Masalah Plan
DS : tulang Ketidkaseimbangan Osteoporosis Kalsium,
punggung terasa hormone  kadar vitamin D, dan
nyeri kortispl dalam darah bifosfonat
meningkat  untuk
DO : Hasil Bone pengambilan ion meningkatkan
Mass Densitometry kalsium dalam tulang matriks tulang
(BMD) masuk ke dalam darah
 densitas tulang
berkurang
DS : sudah 2 bulan Penggunaan steroid Amenorrhea Hentikan obat
tidak menstruasi yang berlebihan  kortikosteroid
ketidakseimbangan secara
DO : tes urin untuk hormone  kortisol tapering off 
kehamilan (-) meningkat  sintesis sambil control
protein di sel Rahim kondisi pasien
menurun 
pembelahan sel dinding
Rahim tidak dapat