Produk Steril

Teknologi sediaan Steril – Dimas Wijanarko-

 Pengertian
Produk steril hendaklah dibuat dengan
persyaratan khusus dengan tujuan
memperkecil risiko pencemaran mikroba,
partikulat dan pirogen, yang sangat tergantung
dari ketrampilan, pelatihan dan sikap personil
yang terlibat.

Teknologi sediaan Steril – Dimas Wijanarko-

4 P in Steril Production Process

Place (Area
Personalia Proses Produk
Produksi)

Teknologi sediaan Steril – Dimas Wijanarko-

 Personalia
Personalia dibagian steril harus memenuhi
standar persyaratan CPOB untuk sediaan
steril.

Baik itu berupa skill atau keahlian,

Struktur organisasi & tingkat pengawasan
Equipment yang diperlukan ketika pengerjaan

Teknologi sediaan Steril – Dimas Wijanarko-

Personalia di bidang pembuatan sediaan steril
minimal harus apoteker dan memahami proses
CPOB

Susunan struktur personalia produksi dibuat

bertingkat (Pembagian tugas antara pelaksana
dengan pengawas) untuk mengurangi faktor
kesalahan

Sebelum proses pembuatan segala kelengkapan

dokumen harus dipersiapkan terlebih dahulu, dan
harus diketahui oleh pengawas

Teknologi sediaan Steril – Dimas Wijanarko-

Bagi pekerja wanita hendaknya tidak
menggunakan make up/ membersihkan make
up terlebih dahulu sebelum masuk ke ruangan
produksi

Baju kerja steril hendaknya diganti secara

berkala dandi cuci terpisah dengan baju lain
untuk menghindari kontaminasi

Teknologi sediaan Steril – Dimas Wijanarko-

• Hendaknya dibuat daftar personel yang
diperbolehkan masuk ke ruang steril dan log
book untuk memantau personalia yang masuk
& keluar ruang steril

• Hendaknya pakaian yang dikenakan, termasuk

sarung tangan diganti setiap personel masuk
kembali ke ruangan, sekalipun itu ruangan B/ C

Teknologi sediaan Steril – Dimas Wijanarko-

Teknologi sediaan Steril – Dimas Wijanarko-
Teknologi sediaan Steril – Dimas Wijanarko-
Teknologi sediaan Steril – Dimas Wijanarko-
Teknologi sediaan Steril – Dimas Wijanarko-
Teknologi sediaan Steril – Dimas Wijanarko-
 Place/Area Produksi
Pembuatan produk steril hendaklah dilakukan di area
bersih, memasuki area ini hendaklah melalui ruang
penyangga udara untuk personil dan/atau peralatan dan
bahan.

Area bersih hendaklah dijaga tingkat kebersihannya

sesuai standar kebersihan yang ditetapkan dan dipasok
dengan udara yang telah melewati filter dengan efisiensi
yang sesuai.

Teknologi sediaan Steril – Dimas Wijanarko-

Ruangan di industri farmasi merupakan salah satu
aspek yang harus dijaga kebersihannya. Untuk
menghindari terjadinya kontaminasi silang antar
produk maka ada beberapa hal yang perlu
diperhatikan :

– Permukaan ruangan harus kedap air, tidak terdapat

sambungan atau retakan, tidak merupakan tempat
pertumbuhan mikroba, mudah dibersihkan, bagian sudut
dan tepi dinding dibuat melengkung.
– Pipa saluran udara, listrik dipasang diatas langit-langit.
– Lampu penerangan harus dipasang rata dengan langit-
langit.
– Tahan terhadap bahan pembersih
Teknologi sediaan Steril – Dimas Wijanarko-
• Airlock berfungsi sebagai ruang penyangga
antara 2 ruang dengan kelas kebersihan yang
berbeda untuk mencegah terjadinya
kontaminasi dari ruangan dengan kelas
kebersihan lebih rendah ke ruang dengan kelas
kebersihan lebih tinggi.

• Airlock tidak boleh melompati 2 tingkat

ruangan, misal ruang kelas C ke kelas B
Teknologi sediaan Steril – Dimas Wijanarko-
Air Lock & Pass Box

Teknologi sediaan Steril – Dimas Wijanarko-

Ruangan untuk proses produksi harus
memenuhi persyaratan tertentu, untuk
memenuhi persyaratan tersebut harus
digunakan HVAC ( Heating, Ventilating, and Air
Conditioner ) yang mengontrol kondisi
lingkungan produksi seperti suhu, kelembaban
relative (RH), tekanan udara, tingkat
kebersihan (sesuai dengan kelas yang
dipersyaratkan)

Teknologi sediaan Steril – Dimas Wijanarko-

• Kelas A digunakan untuk kegiatan-kegiatan yang beresiko
tinggi seperti pengisian produksi steril.
• Kelas B digunakan untuk pembuatan dan pengisian
secara aseptis. Kelas ini adalah lingkungan latar belakang
untuk zona A
• Kelas C merupakan koridor ruangan steril
• Kelas D digunakan untuk pembuatan produk non steril
seperti pembuatan tablet dan pengemasan primer.
• Kelas E jarang digunakan akan tetapi pada beberapa
sumber mengatakan bahwa kelas E disebut juga sebagai
gudang.

Teknologi sediaan Steril – Dimas Wijanarko-

Teknologi sediaan Steril – Dimas Wijanarko-
 Kondisi area
• Kondisi Operasional
– kondisi di mana fasilitas dalam keadaan berjalan
sesuai modus pengoperasian yang ditetapkan
dengan sejumlah tertentu personil yang sedang
bekerja.
• Kondisi non-Operasional
– kondisi di mana fasilitas telah terpasang dan
beroperasi, lengkap dengan peralatan produksi
tetapi tidak ada personil

Teknologi sediaan Steril – Dimas Wijanarko-

 KLASIFIKASI RUANG BERSIH DAN SARANA
UDARA BERSIH

• Ruang bersih dan sarana udara bersih

diklasifikasikan sesuai dengan EN ISO 14644-1.
Klasifikasi hendaklah dibedakan dengan jelas dari
pemantauan lingkungan pada saat operasional.
• Jumlah maksimum partikulat udara yang
diperbolehkan untuk tiap Kelas kebersihan
adalah sebagai berikut:

Teknologi sediaan Steril – Dimas Wijanarko-

Teknologi sediaan Steril – Dimas Wijanarko-
 Kelas A
• Kelas A: Zona untuk kegiatan yang berisiko
tinggi, misal zona pengisian, wadah tutup
karet, ampul dan vial terbuka, penyambungan
secara aseptis

Umumnya kondisi ini dicapai dengan memasang

unit aliran udara laminar (laminar air flow) di
tempat kerja

Teknologi sediaan Steril – Dimas Wijanarko-

Sistem udara laminar hendaklah mengalirkan
udara dengan kecepatan merata berkisar 0,36-
0,54 m/detik (nilai acuan) pada posisi kerja
dalam ruang bersih terbuka

Teknologi sediaan Steril – Dimas Wijanarko-

 Kelas A
•Kelas A: Zona untuk kegiatan yang berisiko tinggi,
misal zona pengisian, wadah tutup karet, ampul dan
vial terbuka, penyambungan secara aseptis.

Umumnya kondisi ini dicapai dengan memasang unit

aliran udara laminar (laminar air flow) di tempat
kerja. Sistem udara laminar hendaklah mengalirkan
udara dengan kecepatan merata berkisar 0,36 – 0,54
m/detik (nilai acuan) pada posisi kerja dalam ruang
bersih terbuka.
Teknologi sediaan Steril – Dimas Wijanarko-
• Keadaan laminar yang selalu terjaga hendaklah
dibuktikan dan divalidasi. Aliran udara searah
berkecepatan lebih rendah dapat digunakan
pada isolator tertutup dan kotak bersarung
tangan.

Teknologi sediaan Steril – Dimas Wijanarko-

Teknologi sediaan Steril – Dimas Wijanarko-
• Kelas B: Untuk pembuatan dan pengisian secara
aseptis.
• Kelas C dan D: Area bersih untuk melakukan
tahap proses pembuatan yang mengandung
risiko lebih rendah.

Teknologi sediaan Steril – Dimas Wijanarko-

Ruangan dan alat-alat yang ada dalam bahan
harus di re kualifikasi kembali secara berkala
• Kelas A : Tiap 6 Bulan ( Kondisi Filter,
kecepatan aliran udara, & tekanan)
• Kelas B : Tiap 6 bulan (non operasional) & 1
tahun (operasional)
• Kelas lain : Minimal 1 tahun dengan standar
yang ditetapkan

Teknologi sediaan Steril – Dimas Wijanarko-

Teknologi sediaan Steril – Dimas Wijanarko-
 Tehnik Aseptis
Tujuan dari proses aseptis adalah untuk mempertahankan sterilitas
produk yang dibuat dari komponen-komponen yang masing-masing
telah disterilisasi sebelumnya dengan menggunakan salah satu cara dari
metode yang ada. Kondisi operasional hendaklah dapat mencegah
kontaminasi mikroba. Untuk menjaga sterilitas komponen dan produk
selama proses aseptis, perhatian perlu diberikan pada :

• lingkungan;
• personil;
• permukaan yang kritis;
• sterilisasi wadah/ tutup dan prosedur pemindahannya;
• waktu tunggu maksimum bagi produk sebelum pengisian ke
dalam wadah akhir; dan
• filter untuk sterilisasi
Teknologi sediaan Steril – Dimas Wijanarko-
  Metode Pembuatan Sediaan Steril
a.       Secara aseptis
• Yaitu dengan cara komponen-komponen yang
masing-masing telah disterilisasi sebelumnya
dengan menggunakan salah satu cara dari
metode yang ada yang kemudian dibuat di dalam
ruangan aseptis atau kondisi operasional yang
dapat mencegah kontaminasi mikroba. Tahapan
– tahapan yang dilakukan secara aseptis:

Teknologi sediaan Steril – Dimas Wijanarko-

• 1.         Penyiapan komponen dan sebagian besar produk,
yang memungkinkan untuk disaring dan disterilisasi,
hendaklah dilakukan di lingkungan minimal Kelas D untuk
mengurangi risiko cemaran mikroba dan partikulat. Bila
ada risiko terhadap produk yang di luar kebiasaan yaitu
karena cemaran mikroba, misal, produk yang secara aktif
mendukung pertumbuhan mikroba atau harus didiamkan
selama beberapa saat sebelum sterilisasi atau terpaksa
diproses dalam tangki tidak tertutup, maka penyiapan
hendaklah dilakukan di lingkungan Kelas C.

Teknologi sediaan Steril – Dimas Wijanarko-

• 2.         Pengisian produk yang akan disterilisasi akhir
hendaklah dilakukan di lingkungan minimal Kelas C.
• 3.         Bila ada risiko terhadap produk yang di luar
kebiasaan yaitu karena cemaran dari lingkungan, misal
karena kegiatan pengisian berjalan lambat atau wadah
berleher-lebar atau terpaksa terpapar lebih dari beberapa
detik sebelum ditutup, pengisian hendaklah dilakukan di
zona Kelas A dengan latar belakang minimal Kelas C.
Pembuatan dan pengisian salep, krim, suspensi dan emulsi
umumnya hendaklah dilakukan di lingkungan Kelas C
sebelum disterilisasi akhir.

Teknologi sediaan Steril – Dimas Wijanarko-

• b.       Secara strerilisasi akhir
• Yaitu pembuatan sediaan steril dengan cara memproduksi
diruang yang tidak aseptis atau ruang produksi (minimal kelas D)
yang kemudian produk disterilkan di akhir proses pembuatan
dengan metode sterilisasi yang dipilih. Tahapan yang dilakukan
untuk membuat produk steril secara sterilisasi akhir:
• 1.         Komponen, setelah dicuci, hendaklah ditangani di
lingkungan minimal Kelas D. Penanganan bahan awal dan
komponen steril, kecuali pada proses selanjutnya untuk
disterilisasi atau disaring dengan menggunakan filter mikroba,
hendaklah dilakukan di lingkungan Kelas A dengan latar belakang
Kelas B.

Teknologi sediaan Steril – Dimas Wijanarko-

• 2.         Proses pembuatan larutan yang akan
disterilisasi secara filtrasi hendaklah dilakukan di
lingkungan Kelas C; bila tidak dilakukan filtrasi,
penyiapan bahan dan produk hendaklah
dilakukan di lingkungan Kelas A dengan latar
belakang Kelas B.
• 3.         Penanganan dan pengisian produk yang
dibuat secara aseptis hendaklah dilakukan di
lingkungan Kelas A dengan latar belakang Kelas B.

Teknologi sediaan Steril – Dimas Wijanarko-

• 4.         Transfer wadah setengah-tertutup, yang akan
digunakan dalam proses beku-kering (freeze drying)
hendaklah, sebelum proses penutupan
dengan stopper selesai, dilakukan di lingkungan Kelas A
dengan latar belakang Kelas B atau dalam nampan
transfer yang tertutup di lingkungan Kelas B.
• 5.  Pembuatan dan pengisian salep, krim, suspensi dan
emulsi hendaklah dilakukan di lingkungan Kelas A dengan
latar belakang Kelas B, apabila produk terpapar dan tidak
akan disaring.
Macam-macam sterilisasi dalam pembuatan produk steril:
a.         Sterilisasi cara panas basah, yaitu sterilisasi yang
dilakukan dengan cara memanaskan pada uap yang
bertekanan dengan suhu 1210 C selama minimal 15 menit.

Teknologi sediaan Steril – Dimas Wijanarko-

• b.         Steriliasi Panas kering, yaitu sterilisasi yang dilakukan dengan
cara memanaskan dengan suhu 1700 C selama lebih dari 120 menit.
• c.         Sterilisasi Radiasi, yaitu sterilisasi yang dilakukan dengan cara
radiasi ke produk yang akan disterilkan, misal radiasi UV 253,7 nm,
sinar gamma, sinar laser, dan radiasi pengion.
• d.        Sterilisasi filtrasi, yaitu sterilisasi yang dilakukan dengan cara
menyaring dengan
ukuran partikel maksimal yang boleh lewatberdiameter 300 nm,
digunakan membran dengan ukuran porilebih dari 0,2 μm.
•
e.         Sterilisasi Etilen oksida, yaitu sterilisasi yang dilakukan dengan
cara menambahkan bahan kimia etilen oksida yang dapat membunuh
mikroba. Harus dipastikan bahwa tidak merusak produk yang terkait

Teknologi sediaan Steril – Dimas Wijanarko-

Langkah-langkah Pembuatan Sediaan Steril

1. Menyiapkan ruangan dan alat-alat sekaligus

mensterilkan
2. Penimbangan bahan-bahan yang perlu
3. Melarutkan atau mencampur
4. Menyaring
5. Pengisian ke dalam wadah
6. Sterilisasi sediaan
7. Evaluasi Sediaan
8. Pemberian etiket dan label

Teknologi sediaan Steril – Dimas Wijanarko-

Menyiapkan ruangan dan alat-alatsekaligus
mensterilkanRuangan :
• 1. Bersih ( Kelas III )
• 2. Steril ( Kelas II )
• 3. LAC ( Kelas I )

Ruangan sebaiknya dipertahankan bebas dari jasad

renik dengan cara :
• - Menggunakan sinar u.v.
• - Penyaringan udara yang masuk
• - Peralatan produksi dan pakaian pekerja yang steril

Teknologi sediaan Steril – Dimas Wijanarko-

Menimbang Bahan-bahan yang Diperlukan

•Menimbang bahan-bahan dilakukan

dengan menggunakan gelas arloji yang
sudah steril
•Ruangan bersih : sediaan disterilkan akhir
Ruangan LAC : sediaan yang diproses
aseptis
•Ruang steril ,tempat LAC berada
Teknologi sediaan Steril – Dimas Wijanarko-
Teknik Aseptis Rangkaian tindakan yg dilakukan
untuk menghindarkankontaminasi produk
oleh mikroorganisma
Cara Pembuatan Produk Steril
1. Harus diproses dengan cara aseptis pada
semua tahap
2. Disterilkan sesudah masuk wadah akhir

Teknologi sediaan Steril – Dimas Wijanarko-

Melarutkan / mencampurkan

• Perlu diingat/diperhitungkan jumlah pelarut yang

tersedia/konsentrasi zat yang akan dilarutkan, apakah dapat
membentuk larutan yang sempurna.

• Misalnya dalam pembuatan inj. Papaverin HCl 4 % dlm ampul.

Pelarut kadang Pelarut kadang -kadang dipakai aqua bebas O
kadang dipakai aqua bebas O dan CO , 2 dan CO 2, tergantung
sifat kimia/fisika

• Cara pembuatan aqua bebas O 2 dan CO 2 dididihkan air untuk

injeksi lebih kurang 10 menit sambil mencegah hubungan dengan
udara luar sesempurna mungkin, dinginkan dan segera digunakan

Teknologi sediaan Steril – Dimas Wijanarko-

3. Melarutkan / mencampurkan
Cara melarutkan, akan menentukan hasil
kelarutan
- penambahan bahan –bahan
- pengadukan dan pemanasan harus hatihati
terhadap stabilitas obat
- pH larutan dan penambahan dapar

Teknologi sediaan Steril – Dimas Wijanarko-

• Cek pH dengan indikator universil/pH meter
setelah volume larutan mendekati volume yang
diminta
• Menghilangkan pirogen dengan norit setelah
larutan dibuat sampai volume yang diminta /
direncanakan
• Pirogen : Zat yang mengakibatkan reaksi
demam apabila disuntikkan kedalam tubuh
manusia (± 10 ml )
Teknologi sediaan Steril – Dimas Wijanarko-
Teknologi sediaan Steril – Dimas Wijanarko-
5. Pengisian ke Wadah
• Wadah dikalibrasi dan volume dilebihkan sesuai
ketentuan Farmakope II dan III
• Pengisian ke ampul menggunakan spuit/buret
atau alat pengisi lain
• Setelah ampul diisi, dispul dengan uap air
kemudian ditutup dengan cara melebur
• Vial dan botol dapat diisi langsung. Tutup dengan
tutup karet dan aluminium
Teknologi sediaan Steril – Dimas Wijanarko-
6. Sterilisasi Sediaan

Dilakukan setelah masuk wadah akhir dengan

pemanasan / penyinaran Ada juga kerja
aseptis / dicampur secara aseptis, bila
sterilisasi akhir tidak dapat dilakukan

Teknologi sediaan Steril – Dimas Wijanarko-

7. Evaluasi Sediaan
• Kejernihan
• Kebocoran
• Keseragaman volume
• Keseragaman bobot
• Pyrogenitas
• Sterilitas

Teknologi sediaan Steril – Dimas Wijanarko-

8. Pemberian Etiket/Label
Etiket Industri : putih Berisi :
- Nama paten
- Steril
- Jumlah obat
- Komposisi
- - Nomor bets
- - Nomor registrasi
- - Cara penyuntikan
- - Tanggal daluarsa

Teknologi sediaan Steril – Dimas Wijanarko-

• IPC ( In Process Control )
Uji pH ( FI IV hal. 1039 – 1040 )
–Cek pH larutan dengan menggunakan pH meter atau kertas indikator universal.
–Dengan pH meter : Sebelum digunakan, periksa elektroda dan jembatan
garam. Kalibrasi pH meter. Pembakuan pH meter : Bilas elektroda dan sel
beberapa kali dengan larutan uji dan isi sel dengan sedikit larutan uji. Baca
harga pH. Gunakan air bebas CO2 untuk pelarutan dengan pengenceran
larutan uji.

Uji kejernihan ( Lachman hal. 1355 )

Pemeriksaan dilakukan secara visual biasanya dilakukan oleh seseorang yang
memeriksa wadah bersih dari luar di bawah penerangan cahay yang baik,
terhalang terhadap refleksi ke dalam matanya, dan berlatar belakang hitam dan
putih, dengan rangkaian isi dijalankan dengan suatu aksi memutar, harus benar-
benar bebas dari partikel kecil yang dapat dilihat dengan mata.

Teknologi sediaan Steril – Dimas Wijanarko-

• QC ( QUALITY CONTROL )
Uji pH ( FI IV hal. 1039 – 1040 )
– Cek pH larutan dengan menggunakan pH meter atau kertas indikator
universal.
– Dengan pH meter : Sebelum digunakan, periksa elektroda dan jembatan
garam. Kalibrasi pH meter. Pembakuan pH meter : Bilas elektroda dan sel
beberapa kali dengan larutan uji dan isi sel dengan sedikit larutan uji. Baca
harga pH. Gunakan air bebas CO2 untuk pelarutan dengan pengenceran
larutan uji.
Uji kejernihan ( Lachman hal. 1355 )
– Pemeriksaan dilakukan secara visual biasanya dilakukan oleh seseorang yang
memeriksa wadah bersih dari luar di bawah penerangan cahaya yang baik,
terhalang terhadap refleksi ke dalam matanya, dan berlatar belakang hitam
dan putih, dengan rangkaian isi dijalankan dengan suatu aksi memutar, harus
benar-benar bebas dari partikel kecil yang dapat dilihat dengan mata.
• Uji keseragaman volume ( FI IV hal. 1044 )
– Diletakkan pada permukaan yang rata secara sejajar lalu dilihat keseragaman
volume secara visual.

Teknologi sediaan Steril – Dimas Wijanarko-

Uji kebocoran (lachman III hal 1354)
– Tidak dilakukan untuk vial dan botol karena tutup
karetnya tidak kaku
– Uji kebocoran
– Letakkan ampul di dalam zat warna ( biru metilen
0,5 – 1% ) dalam ruangan vakum. Tekanan
atmosfer berikutnya kemudian menyebabkan zat
warna berpenetrasi ke dalam lubang, dapt dilihat
setelah bagian luar ampul dicuci untuk
membersihkan zat warnanya.
– Catatan penting : jangan ditulis di proposal
ujian, uji kebocoran hanya untuk ampul

Teknologi sediaan Steril – Dimas Wijanarko-

Uji sterilitas ( FI IV hal. 855 )
– Asas : larutan uji + media perbenihan, inkubasi pada 20o – 25oC
– Kekeruhan / pertumbuhan mikroorganisme ( tidak steril )
– Metode uji :
– Teknik penyaringan dengan filter membran ( dibagi menjadi 2 bagian ) lalu
diinkubasi

– Prosedur uji:

– Inokulasi langsung ke dalam media perbenihan.

– Volume tertentu spesimen ditambah volume tertentu media uji, inkubasi
selama tidak kurang dari 14 hari, kemudian amati pertumbuhan secara
visual sesering mungkin sekurang-kurangnya pada hari ke-3 atau ke-4 atau
ke-5, pada hari ke-7 atau hari ke-8 dan pada hari terakhir dari masa uji.
– Catatan : Jangan ditulis di proposal ujian, kalo sediaan itu ada pengawet,
uji sterilitasnya menggunakan inokulasi langsung, jika sediaan itu tidak
mengandung pengawet uji sterilitasnya menggunakan filter membran

Teknologi sediaan Steril – Dimas Wijanarko-

Uji pirogenitas
– Secara biologik (Metode Seibert 1920: USP XII 1942)
– Asas :
– Berdasarkan peningkatan suhu badan kelinci yang telah disuntikkan
dengan larutan ≤ 10 mg/Kg BB dalam vena auricularis.
– Cara :
- Setiap penurunan suhu dianggap nol
- Memenuhi syarat : tak seekor kelinci pun menunjukkan
kenaikan suhu 0,5ºC atau lebih
- Jika ada kelinci dengan kenaikkan suhu 0,5ºC atau lebih,
lanjutkan dengan kelinci tambahan
- Memenuhi syarat : tidak lebih dari 3 ekor kelinci dari 8 kelinci
masing-masing menunjukkan kenaikkan suhu 0,5ºC atau lebih dan
jumlah kenaikkan suhu maksimal 8 ekor kelinci tidak lebih dari
3,3ºC

Teknologi sediaan Steril – Dimas Wijanarko-