Machine Translated by Google

Investigasi Obat Baru (2020) 38:1526–1532

https://doi.org/10.1007/s10637-020-00935-0

BELAJAR TAHAP I

Kuantifikasi hubungan farmakokinetik-toksikodinamik

docetaxel oral yang diberikan bersamaan dengan ritonavir

Huixin Yu1 & Julie M. Janssen1 & Vincent A. de Weger2 & Bastiaan Nuijen1 & Rik E. Stuurman1,3 & Serena Marchetti2 & Jan
HM Schellens2,4,5 & Jos H. Beijnen1,4,5 & Thomas PC Dorlo1 & Alwin DR Huitema1,6

Diterima: 22 Januari 2020 /Diterima: 7 April 2020 / Diterbitkan online: 19 April 2020
# Springer Science+Business Media, LLC, bagian dari Springer Nature 2020

Ringkasan
Pendahuluan Formulasi oral docetaxel telah berhasil dikembangkan sebagai alternatif pemberian intravena.
Pemberian bersamaan dengan penghambat enzim ritonavir meningkatkan paparan plasma docetaxel. Dalam uji coba peningkatan dosis, dosis
maksimum yang dapat ditoleransi untuk dua rejimen dosis yang berbeda ditetapkan dan toksisitas pembatas dosis (DLT) dicatat. Tujuan dari analisis
saat ini adalah untuk mengembangkan model farmakokinetik (PK)-toksikodinamik (TOX) untuk mengukur hubungan antara paparan plasma
docetaxel dan DLT. Metode Sebanyak 85 pasien dilibatkan dalam analisis ini, 18 pasien
menunjukkan DLT dalam periode observasi empat minggu. Model PK-TOX dikembangkan dan disimulasikan berdasarkan PK-TOX model
dilakukan. Hasil Model akhir PK-TOX ditandai dengan kompartemen efek yang mewakili racun
efek docetaxel, yang dikaitkan dengan kemungkinan mengembangkan DLT. Simulasi sekali seminggu, sekali sehari 60 mg dan
sekali seminggu, dua kali sehari 30 mg diikuti dengan 20 mg docetaxel oral menunjukkan bahwa masing-masing 14% dan 34% pasien, akan
memiliki probabilitas >25% untuk mengembangkan DLT dalam periode empat minggu. Kesimpulan Model PK-TOX berhasil
dikembangkan. Model ini dapat digunakan untuk mengevaluasi kemungkinan berkembangnya DLT setelah pengobatan dengan docetaxel oral dan ritonavir
dalam rejimen dosis yang berbeda.

Kata Kunci Docetaxel. Formulasi lisan. Ritonavir. Farmakokinetik. Toksikodinamik

Perkenalan (ModraDoc001) dikembangkan yang menunjukkan peningkatan

Pemberian docetaxel oral saat ini sedang dalam pengembangan klinis
sebagai alternatif yang nyaman untuk pemberian intravena [1].
Pertama, formulasi kapsul dispersi padat
karakteristik disolusi dibandingkan dengan docetaxel kristal.
Kedua, formulasi tablet dispersi padat yang lebih baik (ModraDoc006)
dikembangkan [2-4]. Keterbatasan besar
untuk pemberian oral docetaxel disebabkan oleh bioavailabilitas yang rendah
untuk diangkut oleh P-glikoprotein (Pgp) dan metabolisme oleh
Sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) [5–7]. Untuk meningkatkan

* Julie M. Janssen paparan docetaxel setelah pemberian oral, pemberian ritonavir secara
ju.janssen@nki.nl bersamaan ditambahkan ke rejimen pengobatan, yang menghasilkan
peningkatan yang kuat pada bioavailabilitas oral docetaxel sebagai akibat
1 dari penghambatan CYP3A4 [8, 9 ] .
Departemen Farmasi & Farmakologi, Kanker Belanda Institute,
Plesmanlaan 121, 1066, CX Amsterdam, Belanda Kapsul dan tablet ModraDoc dipelajari menjadi dua
2 uji coba peningkatan dosis dengan pemberian ritonavir secara bersamaan [10, 11].
Departemen Farmakologi Klinis, Kanker Belanda
Institut, Amsterdam, Belanda Dosis maksimum yang dapat ditoleransi (MTD) dari ModraDoc006/ r (r
3
Pusat Penelitian Obat Manusia, Leiden, Belanda mengacu pada tablet ritonavir 100 mg) dieksplorasi. Serupa terhadap
4
docetaxel intravena, neutropenia dan kelelahan dianggap sebagai toksisitas
Departemen Onkologi Medis, Institut Kanker Belanda,
Amsterdam, Belanda pembatas dosis (DLT), namun DLT yang paling sering diamati adalah
5 toksisitas gastrointestinal, seperti
Institut Ilmu Farmasi Utrecht, Universitas Utrecht,
Utrecht, Belanda seperti diare, muntah, mual, dan anoreksia [10-12].
6 Pemodelan farmakokinetik (PK)-farmakodinamik (PD). dan
Departemen Farmasi Klinis, Pusat Medis Universitas
Utrecht, Universitas Utrecht, Utrecht, Belanda simulasi terbukti berguna untuk mempelajari hubungan
Machine Translated by Google

Investasikan Obat Baru (2020) 38:1526–1532 1527

antara PK dan toksikodinamik (TOX) [13]. Di PK-TOX
model, hubungan antara paparan obat dan toksisitas
dikuantifikasi. Model-model ini dapat digunakan untuk
evaluasi lebih lanjut
rejimen dosis dan untuk memprediksi toksisitas dosis alternatif
rejimen dengan melakukan studi simulasi [14, 15].
Tujuan dari penelitian ini adalah: 1) untuk membangun model PK-
TOX untuk docetaxel oral yang diberikan bersamaan dengan ritonavir
berdasarkan akumulasi data dari dua uji klinis fase I;
2) untuk mengoptimalkan jadwal pemberian dosis formulasi ModraDoc/ r
dan untuk mendukung pengembangan obat klinis.
Model PK dari docetaxel oral dan ritonavir digunakan dalam
analisis ini [17]. Ritonavir PK dijelaskan oleh a
model dua kompartemen dengan eliminasi orde pertama dan
serapan gaussian terbalik. PK docetaxel oral adalah dijelaskan
oleh model dua kompartemen dengan transit kompartemen yang
mewakili metabolisme docetaxel
di hati. Pembersihan hati Docetaxel dipengaruhi
berdasarkan perkiraan konsentrasi ritonavir individu. Itu
perkiraan parameter individu docetaxel dan ritonavir
dari model PK akhir digunakan sebagai masukan pada pemodelan PK-
TOX selanjutnya.
Kemungkinan terjadinya DLT diperkirakan dengan regresi logistik.

Metode Beberapa tindakan untuk obat

paparan, seperti dosis absolut, area di bawah plasma

Studi klinis kurva konsentrasi-waktu hingga 48 jam setelah dosis (AUC0–

48) dan AUC kumulatif selama interval pemberian dosis di

Kapsul atau tablet ModraDoc diberikan setiap minggu sekali atau kompartemen pusat dan gastrointestinal yang berasal dari model

dua kali sehari dalam kombinasi dengan ritonavir dalam dua penelitian fase populasi PK, dipertimbangkan

I dalam skema peningkatan dosis klasik 3 + 3 [10, 11]. DLT dievaluasi sebagai prediktor TOX dalam model regresi logistik.

selama siklus pengobatan pertama (yaitu yang pertama empat minggu
pengobatan). Secara total, 85 pasien dapat dievaluasi untuk penilaian DLT,
di antaranya 50 pasien menerima a
dosis mingguan sekali sehari dan 35 pasien menerima dosis mingguan dosis
dua kali sehari. Studi tersebut disetujui oleh institusi
dewan peninjau dan komite etika independen, dan
dilaksanakan sesuai dengan prinsip-prinsip etika
Deklarasi Helsinki. Informed consent diperoleh dari
semua pasien individu yang berpartisipasi dalam penelitian. Totalnya ada 18
(21,2%) pasien mengembangkan DLT selama pengobatan pertama siklus,
dimana 11 pasien menunjukkan DLT dalam dua siklus pertama minggu.
Informasi rinci tentang jumlah pasien dan
DLT yang termasuk dalam analisis saat ini ditunjukkan pada Tabel 1.
Model kompartemen efek yang berkaitan dengan paparan obat di
kompartemen efek terhadap kemungkinan DLT adalah
juga dipertimbangkan.
Evaluasi model
Model tersebut diperlukan untuk mencapai minimalisasi yang berhasil
dengan estimasi parameter yang masuk akal dan tepat. Untuk model
hierarki, tingkat signifikansi berhubungan dengan perbedaan
nilai fungsi tujuan (dOFV) didefinisikan sebagai p <0,01
(derajat kebebasan = 1, dOFV = ÿ6.6).
Simulasi

Pengembangan model Dalam studi simulasi hasil posterior berikut langkah-

langkah dievaluasi: 1) probabilitas simulasi
Pemodelan sekuensial PK dan TOX digunakan untuk membangun DLT dibandingkan dengan kejadian DLT yang diamati; 2)
model PK-TOX lengkap [16]. Pertama, terintegrasi rentang waktu kemungkinan DLT adalah

Tabel 1 Ikhtisar informasi mengenai tingkat dosis dan toksisitas pembatas dosis yang disertakan dalam pengembangan model

Dosis sekali sehari [11] Dosis dua kali sehari [10]

Kapsul ModraDoc001 Tablet ModraDoc006 Kapsul ModraDoc001 Tablet ModraDoc006

Tingkat dosis ModraDoc (mg/hari) 40, 60, 80 60, 80 40, 60, 80 40, 50, 60

Tingkat dosis ritonavir (mg/hari) 100 100 200 100, 200

Jumlah pasien
total 37 13 17 18

Toksisitas yang membatasi dosis 9 9

Toksisitas yang membatasi dosis pada minggu ke-1 1 1

Toksisitas yang membatasi dosis pada minggu ke-2 5 4

Toksisitas yang membatasi dosis pada minggu ke-3 2 2

Toksisitas yang membatasi dosis pada minggu ke-4 1 2

Machine Translated by Google
1528
diselidiki untuk rejimen sekali sehari dan dua kali sehari; 3) perbedaan
probabilitas DLT adalah
ditunjukkan antara rejimen sekali sehari dan dua kali sehari.
Simulasi kemungkinan DLT dilakukan
berdasarkan simulasi untuk 1000 pasien per rejimen dosis
untuk masa pengobatan empat minggu menggunakan PK-TOX final model.
Tablet ModraDoc006 diasumsikan untuk semua simulasi, karena ini
adalah formulasi pilihan untuk uji klinis masa depan.
percobaan. Regimen dosis yang disimulasikan meliputi: mingguan sekali sehari
60 mg dan 80 mg; mingguan dua kali sehari 20 mg (20/
20 mg), 30 mg diikuti oleh 20 mg (30/20 mg), dan 30 mg
(30/30mg). Tablet ritonavir 100 mg diberikan bersama di
setiap asupan obat. MTD yang didefinisikan secara umum dalam
berbasis aturan
desain studi peningkatan dosis adalah dosis di mana
probabilitas DLT adalah <33%. Oleh karena itu, nilai ini digunakan sebagai
nilai batas dalam simulasi untuk dibandingkan dengan kejadian DLT yang
diamati. Selain itu, desain berbasis model
studi peningkatan dosis biasanya menggunakan tingkat toksisitas target yang telah
ditentukan sebelumnya sebesar 10-33% [18]. Oleh karena itu, ada target tambahan
probabilitas 25% untuk DLT dipilih untuk mengevaluasi lebih lanjut
dosis fase II yang direkomendasikan.
Perangkat lunak
Estimasi dan simulasi model dilakukan dengan menggunakan
NONMEM (versi 7.3.0, Solusi Pengembangan ICON,
Ellicott City, MD, USA) bersama dengan kompiler gfortran
dan Pirana digunakan sebagai antarmuka grafis [19, 20]. Untuk model estimasi,
metode estimasi kondisional orde kedua (Laplacian) digunakan. R (versi 3.0.3)
digunakan untuk pra-pemrosesan data, merencanakan dan menghitung
signifikansi prediktor DLT [21].
Hasil
Pengembangan model
Secara total, 18 DLT diamati (Tabel 1), sebagian besar adalah DLT berhubungan
dengan gastrointestinal (mual, diare, muntah dan mu-cositis).
Struktur model akhir PK-TOX yang terbaik
menggambarkan terjadinya DLT pada pasien yang diobati dengan
ModraDoc/r ditunjukkan pada Gambar. 1. Estimasi parameter akhir
untuk model ini tercantum pada Tabel 2.
Penyertaan AUC docetaxel kumulatif hingga akhir
interval pemberian dosis sebagai prediktor kemungkinan terjadinya DLT tidak
menghasilkan perbaikan yang signifikan pada model PK-TOX. Khususnya
kemungkinan DLT pada minggu ke-3 dan ke-4
Periode DLT terlalu diprediksi. Oleh karena itu, sebuah kompartemen efek yang
mewakili lokasi efek berbahaya diperkenalkan.
Masukan dari kompartemen efek ini adalah konsentrasi docetaxel di
kompartemen pusat, dan keluarannya adalah
dimodelkan sebagai tingkat pemulihan tingkat pertama. Selanjutnya,
Investasikan Obat Baru (2020) 38:1526–1532
jumlah docetaxel yang ditransformasikan log di kompartemen efek
(Aeffect,doc) dikaitkan dengan kemungkinan DLT. Efeknya, dok tadi
merupakan prediktor signifikan terhadap kemungkinan DLT (p <0,01).
Dibandingkan dengan model yang menggunakan AUC kumulatif sebagai
prediktor DLT, model akhir menunjukkan kecocokan yang jauh lebih baik
(dOFV sebesar ÿ10,6 poin). Pengenalan variabilitas antar individu (IIV) tidak
meningkatkan kesesuaian model dan
dengan demikian tidak dimasukkan dalam model.
Persamaan diferensial dari kompartemen efek dan fungsi
regresi logistik ditunjukkan pada Persamaan. 1–3:
efek; dok
¼ Pusat;docÿ KRÿAefek;doc dt ð1Þ
t ¼ B0 þ B1ÿlog Efek;doc expð Þt ð2Þ
Pr ¼ ð3Þ
1 þ expð Þt
dimana Aeffect,doc mewakili jumlah dalam kompartemen efek docetaxel,
Ccentral,doc mewakili konsentrasi
docetaxel di kompartemen pusat, KR mewakili tingkat pemulihan
kompartemen efek, t adalah fungsi linier dari
Aeffect,doc, yang ditransformasikan log , dengan B0 dan B1 sebagai intersep dan
kemiringan, masing-masing, Pr adalah fungsi logistik yang mewakili kemungkinan
DLT.
KR diperkirakan 0,21 hariÿ1 (RSE 39%), yang berarti waktu paruh pemulihan
3,3 hari. Berdasarkan perkiraan B0 dan B1 (Tabel 2), Aeffect,doc
ketika Pr adalah 33% dan 25%,
masing-masing, dihitung sebagai 511 ÿgÿh/L dan 435 ÿgÿh/L.
Gambar 2 menunjukkan bahwa kurva Pr diprediksi sesuai
Aeffect,doc memberikan gambaran yang memadai tentang apa yang diamati DLT.
98% pasien tanpa DLT, dan 81% pasien dengan
DLT memiliki Pr <33% selama siklus pengobatan pertama; 96% dari
pasien tanpa DLT, dan 69% pasien dengan DLT memiliki Pr <
25%. PK-TOX akhir berhasil diminimalkan dan parameter diperkirakan
dengan presisi yang dapat diterima (RSE <
40%, Tabel 2).
Simulasi
Gambar 3 menunjukkan simulasi Pr dengan cut-off 33%
dibandingkan kejadian DLT yang diamati pada pasien yang diobati dengan tablet
ModraDoc006. Untuk mingguan sekali sehari
Tingkat dosis 60 mg, ditunjukkan pada 10% pasien yang disimulasikan
Pr > 33%, sedangkan satu DLT diamati pada 9 pasien
(1/9); untuk tingkat dosis 80 mg sekali sehari, 19% pasien yang disimulasikan
memiliki Pr > 33%, sementara 2 DLT diamati pada 4 pasien
(2/4). Untuk mingguan dua kali sehari
Tingkat dosis 20/20 mg, 18% pasien memiliki Pr > 33%
sementara nol DLT diamati pada 3 pasien (0/3); untuk
tingkat dosis 30/20 mg, fraksi simulasi pasien
dengan Pr > 33% meningkat menjadi 27%, sedangkan satu
DLT meningkat
diamati pada sembilan pasien (1/9); untuk dosis 30/30 mg-
Machine Translated by Google

Investasikan Obat Baru (2020) 38:1526–1532 1529

Gambar 1 Representasi skema

model farmakokinetik-
toksikodinamik untuk oral
docetaxel. Efeknya, dok, jumlah masuk
kompartemen efek doce-taxel; Pusat, dok,
konsentrasi
tingkat docetaxel di pusat

kompartemen; DLT, pembatasan dosis

toksisitas; Dok, docetaxel; KR, tingkat
pemulihan kembali konstan

level, fraksi simulasi pasien dengan Pr > 33% Diskusi

selanjutnya meningkat menjadi 37%, sementara dua DLT diamati
pada enam pasien (2/6). Model PK-TOX yang menghubungkan paparan docetaxel setelah pemberian oral
Untuk memvisualisasikan perubahan Aeffect , selesaikan dokumentasinya dua formulasi ModraDoc dengan kemungkinan DLT dikembangkan. Ini
waktu, Gambar 4 menunjukkan median dan persentil 10% –90%.
simulasi Aeffect, dok untuk mingguan sekali sehari 60 mg dan Model ini dikembangkan menggunakan data dari dua uji coba peningkatan dosis
mingguan dua kali sehari dengan dosis 30/20 mg untuk jangka waktu empat di mana hanya beberapa pasien yang dievaluasi pada setiap tingkat dosis. Oleh
minggu. Pada kedua regimen dosis, Aeffect,doc meningkat karena itu, jenisnya berbeda-beda
dalam dua minggu pertama, diikuti dengan kondisi stabil DLT dikelompokkan menjadi satu variabel dan dianalisis sebagai
situasi (dengan akumulasi lebih lanjut yang terbatas di Aeffect, dok sebesar seperti. Selain itu, docetaxel PK menunjukkan variabilitas antar pasien yang
3% dan 5% untuk dosis sekali sehari dan dosis dua kali sehari, luas [17]. Kedua permasalahan ini menimbulkan tantangan
masing-masing). Pada minggu ke 4, median Aeffect, doc untuk untuk studi pencarian dosis docetaxel oral. Saat ini
dosis mingguan dua kali sehari adalah 53% lebih tinggi dari sebelumnya dosis model yang dikembangkan memungkinkan evaluasi in silico
sekali sehari, yang berarti Pr lebih tinggi tingkat dosis berbeda yang diuji dalam uji klinis.
rejimen ini. Dalam rejimen dosis dua kali sehari, ritonavir
juga diberi dosis dua kali sehari, bukan sekali sehari. Ini menghasilkan
konsentrasi plasma docetaxel yang lebih tinggi, dan
efek yang lebih tinggi , dok meskipun total dosis hariannya sedikit lebih
rendah.
Secara kuantitatif, Gambar 5 menunjukkan persentase kumulatif pasien
simulasi dengan Pr > 25% setiap minggu untuk dosis 60 mg sekali
sehari dan dua kali sehari 30/20 mg. Insiden DLT yang baru terjadi menurun
secara bertahap seiring dengan pengobatan
waktu. Mayoritas DLT yaitu 67% untuk 60 mg dan 73% untuk
30/20 mg, dikembangkan dalam dua minggu pertama. Ini
didukung oleh perubahan dinamis di Aeffect,doc, dan DLT
diamati dalam minggu-minggu ini (Tabel 1).

Tabel 2 Estimasi parameter model farmakokinetik-toksikodinamik

docetaxel oral yang diberikan bersamaan dengan ritonavir

Parameter Satuan Memperkirakan RSE (%)

Gambar 2 Kemungkinan toksisitas pembatas dosis diprediksi berdasarkan jumlah di dalam

0,21 39 kompartemen efek docetaxel. Efek, dok, jumlah di kompartemen efek docetaxel. Kurva hitam
Konstanta tingkat pemulihan (KR) hariÿ1
solid mewakili Pr toksisitas pembatas dosis (DLT) yang diprediksi oleh Aeffect,doc;
–
Mencegat (B0) ÿ15.8 23
garis abu-abu solid menunjukkan interval kepercayaan 95%; lingkaran kosong menyajikan apa
– 2.42 22
Kemiringan (B1) yang diamati
Acara DLT yang terkait dengan Aeffect,doc; garis putus-putus menunjukkan
Singkatan: RSE, kesalahan standar relatif Aeffect, dok ketika Pr diprediksi sebesar 0,25 dan 0,33
Machine Translated by Google

1530 Investasikan Obat Baru (2020) 38:1526–1532

Gambar 3 Persentase pasien yang

disimulasikan dengan >33% kemungkinan
toksisitas pembatas dosis pada rejimen
dosis ModraDoc006/r yang berbeda (100
mg
ri-tonavir setiap pemberian
ModraDoc006) dan kejadian
toksisitas pembatas dosis yang
diamati. Pr, kemungkinan
toksisitas yang membatasi
dosis.
Batang dan angka di dalam
batang
menunjukkan persentase pasien yang
disimulasikan dengan Pr > 33%
pada rejimen dosis berbeda; angka-
angka di atas garis menunjukkan
jumlah pasien yang diamati dengan
toksisitas pembatas dosis dari total
pasien yang dapat dievaluasi yang
diobati dengan dosis tersebut

Model ini juga dapat digunakan untuk mengevaluasi rejimen
pemberian dosis alternatif dan untuk memprediksi DLT yang
mungkin diamati dalam uji klinis di masa depan, meskipun ekstrapolasi
di luar kondisi di mana model tersebut dikembangkan
harus ditafsirkan dengan hati-hati. Perlu juga dicatat bahwa
docetaxel PK ditandai dengan IIV yang besar. Hal ini dapat
mengakibatkan perbedaan respons antar pasien.
Aeffect ,doc terbukti memprediksi kemungkinan DLT lebih baik
dibandingkan kumulatif AUC docetaxel dalam plasma, dosis kumulatif
dan paparan lokal pada saluran cerna. Pada Gambar 4, dapat dilihat bahwa
jumlah dalam kompartemen efek, yang mewakili lokasi hipotetis dari efek
berbahaya, mencapai kondisi stabil sekitar 2 minggu setelah dimulainya
pengobatan dan karenanya,
probabilitas DLT mencapai kondisi tunak pada saat yang sama.
Hal ini sesuai dengan pengamatan klinis bahwa 70% DLT terjadi
dalam dua minggu pertama. Waktu paruh pemulihan DLT
diperkirakan 3,3 hari, dengan presisi yang relatif baik mengingat
terbatasnya kumpulan data. Dalam model akhir, dampak langsung
tambahan dari paparan ritonavir terhadap kemungkinan DLT tidak
disertakan.
Ritonavir diberikan dengan dosis yang relatif rendah dalam studi klinis
yang dimasukkan dalam analisis kami dibandingkan dengan
penerapannya dalam pengobatan human immunodeficiency virus
(HIV). Pasien dengan HIV diobati dengan ritonavir dengan rejimen 600
mg dua kali sehari secara terus menerus tanpa toksisitas gastrointestinal
yang besar.
Oleh karena itu kami berasumsi bahwa DLT yang diamati dalam
penelitian kami terutama disebabkan oleh paparan docetaxel.

Gambar 4 Jumlah simulasi dalam

kompartemen efek docetaxel selama
empat minggu dengan rejimen dosis
mingguan sekali sehari dan mingguan
dua kali sehari (n = 1000). Efek,
dok, jumlah di kompartemen efek
docetaxel. Kurva padat mewakili
median simulasi Aeffect,doc dari
waktu ke waktu; area abu-abu
menunjukkan simulasi Aeffect,doc
antara persentil 10% dan
90%.
Machine Translated by Google
Investasikan Obat Baru (2020) 38:1526–1532
Gambar 5 Persentase kumulatif pasien yang disimulasikan dengan >25%
kemungkinan toksisitas pembatas dosis pada setiap minggu pengobatan dengan
rejimen dosis sekali sehari dan dua kali sehari (n = 1000). Pr, kemungkinan toksisitas
yang membatasi dosis. Angka tersebut menunjukkan persentase kumulatif pasien
dengan Pr > 25%. Peningkatan pasien setiap minggunya diindikasikan. Secara total,
14% pasien yang menerima docetaxel 60 mg sekali
sehari, dan 34,1% pasien yang menerima docetaxel 30/20 mg dua kali sehari dengan Pr > 25%Taxanes: obat lama, formulasi oral baru. Farmakol Eur J 717: 40–46. https://
Simulasi dengan model PK-TOX mendukung MTD yang
ditemukan dalam uji coba peningkatan dosis. Di antara rejimen dosis
yang dievaluasi, MTD yang diminati untuk ModraDoc006/r untuk
dosis mingguan sekali sehari adalah 60 mg, dan untuk dosis dua kali
sehari adalah 30/20 mg (kedua rejimen dikombinasikan dengan
ritonavir 100 mg). Untuk rejimen dosis sekali sehari, simulasi model
setuju dengan persentase DLT yang terjadi pada dosis 60 mg (9,5% vs.
1/9), namun menunjukkan insiden DLT yang jauh lebih rendah pada
dosis 80 mg (19% vs. 2/4). ), yang lebih rendah dari prediksi model Pr
pada rejimen 30/20 mg dua kali sehari. Untuk rejimen dosis dua kali
sehari, simulasi sejalan dengan temuan untuk 20/20 mg (18% vs. 0/3)
dan 30/30 mg (37% vs. 2/6), sementara menunjukkan insiden yang
sedikit lebih tinggi. DLT pada 30/20 mg (27% vs. 1/9).
Ketidakkonsistenan ini dapat dijelaskan oleh rendahnya jumlah
pasien yang dimasukkan dalam tingkat dosis tersebut. Oleh karena
itu, perbandingan ini harus ditafsirkan dengan hati-hati.
Kesimpulan
Model PK-TOX dikembangkan untuk memprediksi kemungkinan DLT
pada docetaxel oral yang diberikan bersamaan dengan ritonavir.
Simulasi menggunakan model akhir PK-TOX menunjukkan bahwa
model tersebut cukup memprediksi DLT yang diamati dalam uji coba
fase I. Oleh karena itu, model ini cocok digunakan untuk memprediksi
toksisitas rejimen pemberian dosis untuk uji coba fase II di masa
depan. Selain itu, data dari uji
coba di masa depan dapat digunakan untuk memvalidasi kinerja
model PK-TOX yang diusulkan di sini.
1531
Informasi pendanaan Pekerjaan ini tidak didukung oleh pendanaan apa pun.
Kepatuhan terhadap standar etika
Konflik kepentingan BN, JB dan JS adalah penemu dan memegang paten atas formulasi
ModraDoc lisan. JB dan JS adalah karyawan paruh waktu dan pemegang saham di Modra
Pharmaceuticals, sebuah perusahaan spin-out yang mengembangkan formulasi taxane oral.
HY, JJ, VW, RS, SM, TD dan AH menyatakan tidak mempunyai benturan kepentingan.
Persetujuan etis Semua prosedur yang dilakukan dalam penelitian yang
melibatkan partisipan manusia telah sesuai dengan standar etika dari komite
penelitian institusional dan/atau nasional dan dengan deklarasi Helsinki tahun
1964 dan amandemen selanjutnya atau standar etika yang sebanding.
Informed consent Informed consent diperoleh dari seluruh partisipan yang
termasuk dalam studi klinis.
Referensi
1. Jibodh RA, Lagas JS, Nuijen B, Beijnen JH, Schellens JH (2013)
doi.org/10.1016/j.ejphar.2013.02.058 2. Moes JJ, Stuurman
FE, Hendrikx JJMA, Marchetti S, Huitema AD, Beijnen JH, Schellens JH, Nuijen
B (2013) Evaluasi farmakokinetik dari tiga formulasi oral docetaxel yang
dikuatkan dengan ritona-vir: dua formulasi obat tunggal vs .tablet kombinasi
dosis tetap. Terjemahan Pengiriman Narkoba Res 3:243–251. https://
doi.org/10.1007/s13346-012-0127-6 _
3. Moes JJ, Koolen SLW, Huitema ADR, Schellens JH, Beijnen JH, Nuijen B (2011)
Pengembangan farmasi dan uji klinis pendahuluan dari formulasi dispersi padat
oral docetaxel (ModraDoc001). Int J Farmasi 420:244–250. https://doi.org/10.
1016/j.ijpharm.2011.08.041 4. Sawicki E, Beijnen JH, Schellens JHM, Nuijen B
(2016)
Pengembangan farmasi dari formulasi tablet oral yang mengandung dispersi
padat amorf docetaxel atau pac-litaxel yang dikeringkan dengan
semprotan. Int J Farmasi 511:765–773. https://doi.org/10.1016/J.
IJPHARM.2016.07.068
5. Koolen SLW, Beijnen JH, Schellens JHM (2010) Peralihan intravena ke oral dalam
kemoterapi antikanker: fokus pada docetaxel dan paclitaxel. Klinik Farmakol
Ada 87:126–129. https://doi.org/10. 1038/clpt.2009.233 6. Schellens JH,
Malingré MM, Kruijtzer CM, Bardelmeijer HA, van Tellingen O, Schinkel AH,
Beijnen JH (2000) Modulasi bioavailabilitas oral obat antikanker: dari tikus ke
manusia. Eur J Ilmu Farmasi 12:103–110
7. TAXOTERE 20 mg/0,5 ml konsentrat dan pelarut untuk larutan infus.
Ringkasan karakteristik produk
8. Oostendorp RL, Huitema A, Rosing H, Jansen RS, ter Heine R, Keessen M,
Beijnen JH, Schellens JH (2009) Pemberian ritonavir secara bersamaan sangat
meningkatkan bioavailabilitas oral do-cetaxel pada pasien dengan
tumor padat. Klinik Kanker Res 15:4228– 4233. https://doi.org/
10.1158/1078-0432.CCR-08-2944 9. Bardelmeijer HA,
Ouwehand M, Buckle T, Huisman MT, Schellens JH, Beijnen JH, van Tellingen O
(2002) Paparan docetaxel oral sistemik yang rendah pada tikus akibat
metabolisme lintas pertama yang ekstensif ditingkatkan oleh ritonavir.
Kanker Res 62:6158–6164
10. de Weger VA, Stuurman FE, Hendrikx JJMA, Moes JJ, Sawicki E, Huitema ADR,
Nuijen B, Thijssen B, Rosing H, Keessen M, Mergui-Roelvink M, Beijnen JH,
Schellens JHM, Marchetti S
Machine Translated by Google
1532
(2017) Sebuah studi peningkatan dosis doce-taxel oral dua kali sehari sekali
seminggu baik sebagai ModraDoc001 atau ModraDoc006
dikombinasikan dengan ri-tonavir. Kanker Euro J 86:217–225. https://
doi.org/
10.1016/j.ejca. 2017.09.010 11. de Weger VA, Stuurman FE, Koolen SL, dkk (2019)
Studi peningkatan dosis fase I dari pemberian docetaxel oral sekali seminggu
sebagai kapsul ModraDoc001 atau tablet ModraDoc006 dalam kombinasi
dengan ritonavir. Clin Cancer Res Epub depan: Epub sebelum dicetak.
https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-17-229912 .
12. Ho M, Mackey J (2014) Presentasi dan pengelolaan efek samping terkait
docetaxel pada pasien kanker payudara.
Manajemen Kanker Res 6:253. https://doi.org/10.2147/CMAR.S40601
13. de Vries Schultink AHM, Suleiman AA, Schellens JHM, Beijnen JH, Huitema
AD (2016) Pemodelan farmakodinamik efek samping pengobatan obat anti
kanker. Farmakol Klinik Eur J 72:645–653. https://
doi.org/10.1007/s00228-016-2030-4 14. van Hasselt JGC,
Gupta A, Hussein Z, Beijnen JH, Schellens JH, Huitema AD (2013) Analisis
farmakokinetik-farmakodinamik populasi untuk neutro-penia terkait eribulin
mesilate. Br J Clin Farmakol 76:412–424. https://doi.org/10.1111/ bcp.12143 _
15. Zandvliet AS, Schellens JHM, Beijnen JH, Huitema ADR (2008) Farmakokinetik
populasi dan farmakodinamik untuk optimalisasi pengobatan dalam onkologi
klinis. Farmakokin Klinik 47:487–513. https://
doi.org/10.2165/00003088-200847080-00001
Investasikan Obat Baru (2020) 38:1526–1532
16. Zhang L, Beal SL, Sheiner LB (2003) Analisis simultan vs sekuensial untuk data
PK/PD populasi I: kinerja kasus terbaik. J Pharmacokinet Pharmacodyn
30:387–404 17. Yu H, Janssen
JM, Sawicki E, dkk (2019) Model farmasi-kokinetik populasi dari Docetaxel Oral
yang diberikan bersamaan dengan ritonavir untuk
mendukung Perkembangan klinis awal. J Clin Pharmacol jcph.1532.
https://doi.org/10.1002/jcph.1532
18. van Brummelen EMJ, Huitema ADR, van Werkhoven E dkk (2016) Kinerja
uji klinis fase I berbasis model versus berbasis aturan dalam onkologi:
perbandingan kuantitatif kinerja berbasis model versus berbasis aturan uji
coba fase I dengan obat antikanker yang ditargetkan secara molekuler selama
2 tahun terakhir. J Farmakokinet Farmakodin 43:1–8. https://doi.org/10.1007/
s10928-016-9466-0
19. Keizer RJ, van Benten M, Beijnen JH, Schellens JH, Huitema AD (2011)
Pirana dan PCluster: lingkungan pemodelan dan infrastruktur cluster untuk
NONMEM. Metode Komputasi Prog Biomed 101:72–79. https://
doi.org/10.1016/j.cmpb.2010.04.018 20. Beal SL, Boeckman
AJ, Sheiner LB (1988) Panduan pengguna NONMEM 21. Tim Inti Pengembangan R
(2008) R: bahasa dan lingkungan untuk komputasi statistik.
R Foundation untuk Komputasi Statistik, Wina, Austria
Catatan penerbit Springer Nature tetap netral sehubungan dengan klaim
yurisdiksi dalam peta yang diterbitkan dan afiliasi kelembagaan.