LABORATORIUM FARMASETIKA FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS HASANUDDIN

JURNAL UJIAN AKHIR TEKNOLOGI SEDIAAN STERIL AMPHOTERICIN B + CHOLESTEROL SULFATE INFUSION

Disusun Oleh : Rahmatun Sahra N111 08 318

Makassar 2013

I.

Dasar Formulasi

I.1 Dasar Pembuatan Sediaan Infus ( Parenteral ) Salah satu keuntungan dari sediaan injeksi / parenteral adalah kerusakan obat atau ketidakstabilan obat dalam saluran cerna dapat dihindari. Amfoterisin B sangat sedikit atau hampir tidak terbasobrsi melalui saluran cerna. Oleh karena itu, amfoterisin B harus diberikan secara parenteral/injeksi untuk mengobati infeksi fungal sistemik. I.2 Dasar Pemilihan Zat Aktif ( Amfoterisin B ) Amfoterisin B adalah antifungal makrolida polyene yang meski mempunyai masalah dalam formulasi dan sifat toksiknya, namun tetap menjadi pilihan utama dan potensial untuk mengatasi infeksi fungal yang fatal. Amfoterisin B dihasilkan oleh Streptomyces nodosus bersama dengan derivatnya, Amfoterisin A yang kurang aktif. I.3 Alasan Pembuatan Zat Aktif dalam Bentuk Serbuk Rekonstitusi Amfoterisin B praktis tidak larut di dalam air, oleh karena itu dibuat dalam bentuk sediaan serbuk steril rekonstitusi. Amfoterisin B dibuat dalam bentuk serbuk steril liofilik melalui proses liofilisasi, karena salah satu keuntungan proses liofilisasi adalah menambah kelarutan zat aktif ketika nantinya direkonstitusi.

II.

Spesifikasi Bahan dan Wadah

II.1 Dasar Penggunaan Zat Aktif Farmakologi : Amfoterisin B merupakan obat pilihan untuk pengobatan infeksi mikosis sistemik. Amfoterisin B bersifat fungisidal atau fungistatika, tergantung organism dan konsentrasinya. Obat ini efektif untuk kebanyakan jamur seperti Candida albicans , Histoplasma capsulatum , Cryptococcus neoformans , Coccidioides immitis, hampir semua strain Aspergillus, dan Blastomyces dermatidis. Amfoterisin B berkeja dengan cara berikatan dengan sterol ( ergesterol ) yang terdapat pada membran sel jamur. Ikatan ini akan menyebabkan membran sel bocor, sehingga terjadi kehilangan beberapa bahan intrasel dan mengakibatkan kerusakan yang tetap pada sel jamur Farmakokinetik :

 Amfoterisin B diberikan melalui infuse intravena, obat ini sedikit sekali diserap melalui saluran cerna. Suntikan IV dengan dosis 0,6 mg/kg BB/hari akan memberikan kadar antara 0,3-1 g/ml. waktu paruh obat ini kira-kira 24 - 48 jam pada dosis awal yang diikuti oleh eliminasifase kedua dengan waktu paruh kira-kira 15 hari sehingga kadar mantapnya ( steady state concentration ) baru akan terdeteksi setelah beberapa bulan pemberian. Ekskresi obat ini melalui ginjal berlangsung lambat sekali, hanya 3% dari jumlah yang diberikan pada 24 jam sebelumnya ditemukan dalam urin. Indikasi : Diindikasikan untuk terapi invasive aspergillosis pada pasien dengan kerusakan ginjal atau menghindari toksisitas yang tidak dapat diterima dari penggunaan Amfoterisin B deoksikolat ( amfoterisin konvesional ) pada dosis efektif, atau keadaan dimana pemberian amfoterisin deoksikolat terlebih dahulu gagal. Kontraindikasi : Hipersensitif terhadap amfoterisin B Efek Samping : Demam, meriang, dan mual Anafilaksis, kemerahan,dan sakit pada otot & tulang sendi Kerusakan fungsi ginjal harus diantisipasi Peningkatan anemia normochromic menunjukkan adanya penurunan sumsum tulang belakang. Dosis : Untuk aspergillosis 3 4 mg/kg IV perhari Setelah pemberian dosis awal infus IV 1 5 mg perhari, dosi sdapat ditingkatkan sampai 0,4 0,6 mg/kg perhari Dosis lazim amfoterisin + kolesterol sulfat adalah 1 mg/kg perhari, penigkatan dosis sampai 3 - 4 mg/kg perhari dapat dilakukan jika dibutuhkan. Dosis perhari amfoterisin + kolesterol sulfat diinfuskan dengan laju 1-2 mg/kg/jam dengan konsentarsi 625 g/mL dalam glukosa 5%. Perhatian : Jangan digunakan untuk infeksi fungal noninvasive, misalnya candidiasis vaginal, canidiasis esophageal pada pasien dengan jumlah neurofil normal. perhatian dengan pemberian bersama obat-obat yang menyebabkan hipokalemia, misalnya kortikosteroid,dogoksin,dll perhatian dengan pengobatan nefrotoksik

Interaksi Obat : Pemberian bersama obat-obat nefrotoksik lainnya sebaiknya dihindari Kortikosteroid dapat memperburuk keadaan hipokalemia dikarenakan amfoterisin B jika diberikan bersama Berpotensi terjadi peningkatan toksisitas dari flusitosin jika diberikan bersamaan dengan amfoterisn B

Stabilitas : Karena amfoterisin B bersifat amfoter, amfoterisin B dapat membentuk garam pada suasana asam atau basa. Meskipun bentuk garamnya lebih larut dalam air, namun aktivitas antifungalnya berkurang. Larutan elektrolit, asam atau larutan yang mengandung bahan pengawet tidak boleh digunakan sebagai bahan pelarut, karena dapat mengendapkan antibiotik ini. Amfoterisin B tidak aktif pada pH yang rendah.

Cara Sterilisasi : Autoklaf, 121o C selama 15 menit Inkompatibilitas : Disarankan untuk tidak mencampurkan amfoterisin B dengan obat lain. Kebanyakan inkompatibilitas disebabkan adanya pengendapan dari amfoterisin B yang disebabkan perubahan pH atau dikarenakan kerusakan suspense koloidalnya. Pengendapan dapat terjadi jika amfoterisin B ditambahkan pada larutan sodium klorida 0,9% atau larutan elektrolit.

II.2 Dasar Penggunaan Bahan Tambahan 1. Sodium Cholesteryl sulfate Digunakan sebagai lapisan liposomal/lipid. Karena amfoterisin B bersifat amfifilik dan tidak larut, amfoterisin B dengam mudah berikatan dengan molekul lipofilik dan mengahsilkan preparasi amfotersin B lipid yang kurang toksik ketika diberikan secara in vivo. Ikatan antara koleterol dengan amfoterisin B akan membantu obat tetap bersama liposom sampai nantinya berkontak dengan dengan fungi, hal tersebut meminimalkan interaksi obat dengan membran nontarget. Cholesteryl sulfate digunakan pada formulasi amfoterisin B lipid dengan perbandingan rasio 1 : 1 molar. Cholesteryl sulfat yang digunakan adalah 26,4 mg untuk 50 mg amfoterisin B

Stabilitas : Cholesteryl stabil dan sebaiknya disimpan dengan tutup rapat dan terlindungi dari cahaya.

Inkompatibilitas : Cholesteryl dapat mengendap karena adanya digotonin Cara sterilisasi : Autoklaf, 121o C selama 15 menit

2. Sodium bifosfat dan sodium fosfat dibasa Sodium bifosfat dan sodium fosfat dibasa digunakan sebagai pendapar. Campuran kedua bahan tersebut dikenal sebagai dapar fosfat. Dapar fosfat digunakan untuk mempertahankan pH stabilitas amfoterisin B yang berkisar pada pH 6.0 -7.5 dan aktivitas antijamurnya berkurang dibawah pH tersebut. Sistem dapar fosfat lebih sering digunakan, dengan rentang pH yang cukup dekat dengan pH cairan tubuh. Konsentrasi yang digunakan untuk mempertahankan sediaan tetap berada pada pH 7.4 adalah 0,132 mg/10 ml sodium fosfat dibasa dan 0,625 mg/10 ml sodium bifosfat ( sesuai dengan perhitungan konsentarsi dapar fosfat di Scovilles ) Inkompatibilitas : Sodium fosfat dibasa incomp. Dengan alkaloid, antypirine, kloralhidrat, timah asetat, pirogalol, resorsinol, Ca. glukonat, dan ciprofloksasin Sodium bifosfat incomp. Dengan zat alkali dan karbonat , garam alumunium, magnesium atau kalsium. Cara sterilisasi : keduanya disterilisasi pada Autoklaf, 121o C selama 15 menit

3. Laktosa monohidrat Laktosa monohidrat umumnya digunakan sebagai pengisi dalam bidang farmasi Penggunaan lain laktosa termasuk penggunaanya di dalam produk liofilisasi, dimana laktosa ditambahkan pada larutan freeze-dried untuk membantu daya kohesi dan meningkatkan ukuran partikel. Stabilitas : laktosa monohidrat dapat berubah warna menjadi kecokelatan pada penyimpanan, reaksi tersebut dapat dipercepat oleh suasana hangat dan lembab. 4. Air steril untuk injeksi Digunakan sebagai pelarut dan sediaan parenteral karena air merupakan pembawa untuk semua cairan tubuh. Amfoterisin B + cholesterol sulfate harus direkonstitusi dengan penambahan air steril untuk injeksi , laruatan elektrolit, asam atau bahan yang mengandung pengawet tidak boleh digunakan sebagai pelarut karena dapat mengendapkan antibiotic tersebut.

II.3 Dasar Pewadahan Wadah yang digunakan adalah vial 20 mL ( wadah gelas tipe 1 ) untuk serbuk liofilisasi rekonstitusi dan ampul 10 ml ( wadah gelas tipe 1 ) untuk pelarutnya. II.4 Uraian Bahan 1. Amfoterisin B Sinonim RM/BM Pemerian Kelarutan : anfotericina B : C47H73NO17 / 924,1 : serbuk, kuning sampai jingga ; tidak berbau atau praktis tidak berbau : tidak larut dalam air, dalam etanol mutlak, dalam eter, dalam benzene, dan dalam toluene ; larut dalam dietilformamida, dalam dimetil sulfoksida dan dalam propilenglikol; sukar larut dalam metanol. pH : menunjukkan aktivitas antijamur nyata pada pH 6,0 7,5, berkurang pada pH yang lebih rendah 2. Cholesterol sulfat Sinonim RM/BM Pemerian : cholesteryl sulfate : C27H46O4S / 466,717 : serbuk Kristal putih atau hampir putih; praktis tidak berbau ; warna berubah menjadi kuning pucat sampai warna sawo matang jika berkontak lama dengan cahaya Kelarutan pH 3. Sodium bifosfat Sinonim RM/BM Pemerian : monobasic sodium phosphate : NaH2PO4 / 119,98 : Kristal , tidak berbau, tidak berwarna atau putih, bentuk anhidrat berupa serbuk Kristal putih atau granul Kelarutan pH : larut 1 bagian dalam 1 bagian air; sangat sukar larut dalam etanol (95%) : untuk 5% w/v larutan air sodium bifosfat pH = 4,1 4,5 : larut 7,480E 05 g/L dalam air :-

4. Sodium fosfat dibasa Sinonim RM/BM Pemerian Kelarutan : dibasic sodium phosphate : Na2HPO4 / 141,96 : serbuk putih , Kristal putih atau hampir putih ; tidak berbau : sangat mudah larut dalam air panas atau mendidih, sangat mudah larut dalam air; praktis tidak larut dalam etanol (95%)

pH

: untuk 1% w/v larutan air sodium fosfat dibasa anhidrat pH= 9,1

5. Air steril untuk injeksi Sinonim RM/BM Pemerian Kelarutan pH : sterile water for injection : H2O / 18,02 : cairan jernih; tidak berwarna; tidak berasa; tidak berbau ::-

DAFTAR PUSTAKA

1. Dirjen POM. 1995. Farmakope Indonesia Edisi IV. DEPKES RI : Jakarta. 2. Rowe, Raymond C,dkk. 2009. Handbook Of Pharmaceutical Excipient 6th edition. Pharmaceutical press : London. 3. Jenkins, Glen L. 1957. Scovilles The Art of Compounding. Mc Graw Hill : USA. 4. Anonim. Amphotericin B Material Safety Data Sheet. Serial on internet.

http://www.sciencelab.com/msds.php?msdsId=9927433. Diakses pada tanggal 29 Mei 2013. 5. Anonim. Human Metabolome Database : Showing metabocard for Cholesterol Sulfate. Serial on internet. http://www.hmdb.ca/metabolites/HMDB00653. Diakses pada tanggal 29 Mei 2013. 6. Burgess, Diane J. 2005. Injectable Dispersed System Formulation, Processing,and Performance. Taylor and Francis Group,LLC : New York 7. Richardson,Malcolm D. Therapeutic Guidelines in Systemic Fungal Infections 3rd edition. Current Media Literature : UK 8. Anonim. Amphotericin B. http://www.ahfsdruginformation.com/docs/a382643.pdf. serial on internet. Diakses pada tanggal 29 Mei 2013. 9. Chang, Hsin I dan Ming Kung Yeh. 2012. Clinical development of liposome- based drugs ; formulation, characterization. And therapeutic efficacy. Dove Medical Press Ltd. : Taiwan. 10. Partfitt, K. 1994. Martindale The Complete Drug Reference 32nd edition. Pharmacy Press. 11. Tjay, Tan Hoan. 2000. Obat-obat Penting edisi V. Depkes RI : Jakarta 12. Ganiswara, S.B. 1995. Farmakologi dan Terapi Edisi IV. Bagian Farmakologi FK-UI : Jakarta.

Lampiran 1 Perhitungan pH buffer dapar fosfat untuk pH = 7,4 Diketahui : 0,15 M Na2HPO4 = 80 mL ; BM = 141,96 0,15 M NaH2PO4 = 20 mL ; BM = 119,98

M Na2HPO4 = = = 0,0132 g/L

M NaH2PO4 = = = 0,0625 g/L

Untuk 10 ml Na2HPO4 = = 0,132 mg Untuk 10 ml NaH2PO4 = = 0,625 mg Rancangan Penimbangan : Dibuat 1 vial , 10 mL Kelebihan Volume Total Perhitungan Bahan = 10 mL = 0,70 mL = 10,7 mL 11 mL

Amphotericin B Sodium Cholesterol Sulfate Natrium Bifosfat Natrium Fosfat Dibasa Laktosa Monohidrat Sterile Water for injection

11 ml x 5 mg/ml = 55 mg = 27,8 mg 11 ml x 0,0132 = 0,145 mg 11 ml x 0,0625 = 0,690 mg = 945 mg Ad 11 ml

Sodium Cholesterol Sulfat : Amfoterisin B ( 1:1 ) molar

= 27,78 mg