KEMOTERAPI 3

dr. Sianny Suryawati Bagian Farmakologi FK UWKS

KEMOTERAPI KANKER
Konsep :
Obat CCS (cell cycle specific) bekerja spesifik pada sel tumor yang sedang membelah, efektif bila fraksi pertumbuhan sedang tinggi Obat CCNS (cell cycle non specific) membunuh sel tumor pada fase proliferasi dan fase istirahat Obat sitotoksik ini bekerja dengan first order kinetic a suatu dosis membunuh sebagian populasi sel (bukan sejumlah sel) Hipotesis log-kill a kekuatan pembasmian sel kanker oleh obat sitotoksik merupakan fungsi logaritmik Contoh : 3 dosis log-kill suatu obat dapat menurunkan populasi sel kanker dari 1012 sel manjadi 109 sel (total : 1012-109 atau 999x109 sel)

STRATEGI KEMOTERAPI KANKER

1. TERAPI KOMBINASI
Meningkatkan log-kill, dapat timbul efek sinergistik Bersifat sitotoksik terhadap populasi heterogen dan mencegah klon yang resisten Kombinasi obat CCS dan CCNS sel kanker yang membelah dan yang istirahat

Prinsip pemilihan obat untuk terapi kombinasi : a) Masing-masing obat harus aktif bila digunakan sendirian melawan sel kanker tertentu b) Mekanisme kerjanya berbeda c) Resistensi silang antara obat minimal d) Efek sampingnya berbeda

2.

PULSE THERAPY

Terapi intermitten, dg pemulihan hematology & imunologi di antaranya Obat antikanker dosis sangat besar selama 3-4 minggu untuk mendapatkan efek maksimum pada sel neoplastik Baik untuk terapi leukemia, karsinoma testis, dan Wilms tumor

3.

RECRUITMENT & SYNCHRONY

Mula-mula : menggunakan obat CCNS utk mencapai log-kill yang signifikan pengerahan sel yg sdg istirahat ke arah proliferasi dilanjutkan pemberian obat CCS (aktif melawan sel yang sedang membelah) pembunuhan sel kanker maksimal

4.

RESCUE THERAPY

Mengurangi efek toksik obat antikanker Methotrexate dosis tinggi 36-48 jam diberi leucovorin (formyl tetrahydrofolate) akumulasi oleh sel normal menghindari tahapan dihydrofolate reductase pada sintesa asam folat Cyclophosphamide merilis acrolein (penyebab haemorrhagic cystitis) dijerat oleh mercaptoethanesulfonate (mesna) insidens menurun Dexrazoxane menjerat radikal bebas mengurangi toksisitas cardiac anthracycline (mis, doxorubicine)

Mekanisme resistensi :
1. Peningkatan repair DNA Terjadi pada senyawa alkilating dan cisplatin 2. Pembentukan senyawa trapping Produksi senyawa thiol trapping (mis, gluthatione) interaksi dengan obat antikanker spesies reactive electrophilic Terjadi pada senyawa alkylating bleomycine, cisplatin, anthracycline 3. Perubahan enzim target Terjadi pada senyawa methotrexate

4. Penurunan aktivasi prodrug Terjadi pada antimetabolit purin (mercaptopurin, thioguanine) dan antimetabolit pirimidin (cytarabine, fluorouracil) 5. Inaktivasi obat antikanker Terjadi pada antimetabolit purin dan pirimidin 6. Penurunan akumulasi obat Peningkatan ekspresi gen normal (gen MDRI) untuk permukaan sel glycoprotein terlibat pada akselerasi efluks obat

ALKYLATING AGENT
Temasuk obat CCNS Membentuk spesies molekuler reaktif yang mengalkilasi kelompok nukleofilik pada basa DNA, terutama posisi N-7 pada guanine cross-linking base, pairing base abnormal, pecahnya strand DNA Resistensi : peningkatan DNA repair, penurunan permeabilitas obat, pembentukan senyawa trapping

1.

CYCLOPHOSPHAMIDE

Aktivasi oleh sitokrom P-450 hepatik acrolein Lymphoma non-Hodgkin, Ca mamma, Ca ovarium, neuroblastoma ES : gangguan GIT, mielosupresi, alopecia, disfungsi jantung, toksisitas pulmoner, sindroma gangguan sekresi ADH Acrolein a haemorrhagic cystitis dpt dikurangi dengan hidrasi dan pemberian mercaptoethanesulfonate (mesna)

2.

MECLORETAMINE

Konversi spontan a senyawa sitotoksik reaktif Regimen MOPP a limfoma Hodgkin ES : gangguan GIT, mielosupresi, alopecia

3. CARMUSTINE (BCNU) dan LOMUSTINE (CCNU)

Nitrosureas yang sangat lipofilik a dapat masuk SSP Obat tambahan untuk tumor otak ES : gangguan GIT, mielosupresi, gangguan SSP

4.

CISPLATIN dan CARBOPLATIN

Pemberian per i.v, ekskresi dalam bentuk asal melalui ginjal Campuran obat untuk Ca testis, kandung kemih, paru, dan ovarium ES : gangguan GIT, hematotoksik ringan, neurotoksik (neuritis perifer, kerusakan saraf akustik), nefrotoksik dapat diturunkan dengan hidrasi dan pemberian manitol Carboplatin kurang bersifat neurotoksik tapi efek mielosupresi lebih besar

5.

PROCARBAZINE

Senyawa reaktif yang membentuk hydrogen peroksida radikal bebas scission DNA strand Aktif per oral, dapat mencapai cairan serebrospinal, eliminasi via metabolisme hepatic Komponen regimen MOPP utk Hodgkins disease ES : gangguan GIT, mielosupresi, gangguan SSP, neuropati perifer, reaksi kulit, disulfiram-like reaction (dgn ethanol) Menghambat berbagai enzim MAO, ensim utk metabolisme obat di hepar

6.

BUSULFAN
Leukemia myelogeous kronis ES : insufisiensi adrenal, fibrosis pulmoner, pigmentasi kulit

7.

DACARBAZINE
Regimen ABVD Hodgkins disease ES : alopecia, skin rash, gangguan GIT, mielosupresi, fototoksik, flu-like syndrome

10

ANTIMETABOLIT
Termasuk obat CCS efek primer pada fase S siklus sel Punya efek imunosupresan

1.

METHOTREXATE
Substrat dan inhibitor dihydrofolate reductase penurunan sintesa timidin, nukleotida purin, asam amino mengganggu metabolisme asam nukleat dan protein Derivat poliglutamat methotrexate penting pada efek sitotoksik Resistensi : penurunan akumulasi obat, perubahan sensitivitas obat, penurunan aktivitas DHFR, penurunan pembentukan poliglutamat Pemberian po/iv, tidak dapat masuk SSP, tidak dimetabolisme, ekskresi via renal hidrasi yang adekuat

11

 Digunakan untuk : chorioCa, leukemia akut, limfoma non-Hodgkin, cutaneus T-cell Ca, Ca mamma, rheumatoid arthritis, psoriasis, abortifacient ES : supresi sumsum tulang, mucositis GIT, jangka panjang hepatotoksik, infiltrate paru dan fibrosis Leucovorin (folinic acid) menurunkan efek toksik methotrexate pada sel normal Leucovorin rescue

2. MERCAPTOPURINE (6-MP) dan THIOGUANINE

Antimetabolit purin diaktivasi oleh HGPRTase nukleosida toksik Resistensi : penurunan aktivitas HGPRTase, peningkatan produksi alkaline phosphatase menginaktivasi nukleotida toksik Bioavailabilitas oral rendah Allopurinol menghambat metabolisme 6-MP oleh xanthin oxydase Leukemia akut, leukemia miositik kronis ES : supresi sumsum tulang (dose-limiting), disfungsi hepatic (kolestasis, jaundice, nekrosis)

12

3.

CYTARABINE (ARA-C) = CYTOSINE ARABINOSIDE

Antimetabolit pirimidin aktivasi oleh kinase AraCTP inhibitor DNA polymerase Paling spesifik untuk fase S siklus sel tumor Resistensi : penurunan uptake, penurunan konversi mjd AraCTP Parenteral dengan infus lambat, dpt mencapai SSP, metabolisme hepatic Komponen penting terapi leukemia akut ES : iritasi GIT, mielosupresi, dosis tinggi neurotoksik (disfungsi serebelar dan neuritis perifer)

4.

FLUOROURACIL (5-FU)

Biotransformasi 5-fluoro-2-deoxyuridine-5monophosphate (5-FdUMP) menghambat thymidilate synthase thymineless death Resistensi : penurunan aktivasi 5-FU, peningkatan aktivitas thymidilate synthase, penurunan sensitivitas obat Pemberian per iv, dpt mencapai CSF, metabolisme hepatic Kanker kandung kemih, mamma, ovarium, colon, kepala dan leher Topikal : keratosis, basal cell Ca superficial ES : gangguan GIT, mielosupresi, alopecia

13

ALKALOID TUMBUHAN
1.VINBLASTINE dan VINCRISTINE
Merupakan racun spindle mencegah pertemuan tubulin dimer menjadi microtubule blok pembentukan mitotic spindle Bekerja pd fase M Resistensi : peningkatan efluks obat via membrane transporter Pemberian per iv, tdk dpt mencapai CSF, eliminasi via eksresi bilier ES : gangguan GIT, mielosupresi, alopecia Vincristin tidak menyebabkan mielosupresi serius, tp punya efek neurotoksik arefleksia, neuritis perifer dan paralytic ileus

2.

ETOPOSIDE dan TENIPOSIDE

Meningkatkan degradasi DNA via interaksi dg topoisomerase II dan menghambat transport electron mitrokondrial Bekerja pada fase S akhir dan awal fase G2 Absorpsi per oral baik, eliminasi melalui ginjal Kombinasi regimen obat untuk Ca paru, prostate, dan testis ES : iritasi GIT, mielosupresi, alopecia

14

3.

PACLITAXEL dan DOCETAXEL

Merupakan racun spindle mencegah penggabungan tubulus dengan monomer tubulin Intravena Ca mamma dan Ca ovarium lanjut ES Paclitaxel : netropenia, trombositopenia, neuropati perifer, dan reaksi hipersensitif (selama infuse) ES Docetaxel : neurotoksik dan depresi sutul

15

ANTIBIOTIK
1.DOXORUBICIN dan DAUNORUBICIN
Interkalasi antara pasangan basa menghambat topoisomerase II radikal bebas memblok sintesa RNA dan DNA scission strand DNA & disrupsi membran Anthracycline, gol. CCNS Pemberian iv, metabolisme di liver, ekskresi via empedu dan urine (warna merah) Idarubicine anthracycline baru AML ES : gangguan GIT, mielosupresi, alopecia berat, kardiotoksik dapat dicegah oleh Dexrazosane Sediaan Doxorubicine liposomal <

2.

BLEOMYCIN
Membuat radikal bebas mengikat DNA memecah strand dan menghambat sintesa DNA Campuran glikopeptida, aktif pada fase G2 obat CCS ES : disfungsi paru (pneumonitis, fibrosis) a lambat dan dose-limiting, reaksi hipersensitif (demam, menggigil, anafilaksis), dan reaksi mukokutaneus (alopesia, pembentukan blister, hyperkeratosis)

16

3. DACTINOMYCIN
Mengikat double stranded DNA dan menghambat sintesa DNA-dependent RNA Obat CCNS, pemberian parenteral, ekskresi melalui empedu Untuk melanoma dan Wilms tumor ES : supresi sumsum tulang, reaksi kulit, iritasi GIT

4.

MITOMYCIN
Obat CCNS metabolisme enzim liver senyawa alkilating meng-cross link DNA Pemberian iv, ekskresi melalui metabolisme hepatic Melawan sel tumor hipoksik adenoCa cervix, lambung, pancreas, paru ES : mielosupresi parah, toksik untuk jantung, liver, paru, ginjal

17

SENYAWA ANTIKANKER HORMONAL

1.GLUCOCORTICOID
Prednison paling sering Leukemia limfositik akut dan kronis, Hodgkins disease, limfoma lain

2.HORMON SEX
Untuk kanker yang tergantung pada hormon Fluoxymesterone steroid androgenic wanita dg Ca mamma stadium lanjut Diethylstilbestrol steroid estrogen pria dengan Ca prostat

3.

ANTAGONIS HORMON SEX

Tamoxifen agonis parsial reseptor estrogen memblok ikatan estrogen dengan reseptor sensitive estrogren pd sel kanker jaringan mamma dipakai untuk Ca mamma (reseptor +) dan profilaksis pada wanita resiko tinggi Tamoxifen jg dpt dipakai utk Ca endometrium yg resisten thd progestin, ttp dpt mengaktivasi reseptor estrogen hyperplasia dan neoplasia ES : mual muntah, hot flush, perdarahan vaginal, hiperkalsemia, disfungsi okuler, edema perifer Toremifen antagonis reseptor estrogrn yg baru Ca mamma lanjut Flutamide antag. Rec. androgen Ca prostat ES : ginekomasti, hot flushes, disfungsi hepar

18

4. ANALOG GONADOTROPINRELEASING HORMONE

Leuprolide, Goserelin, Nafarelin agonis GnRH pemberian dosis tetap menghambat rilis LH dan FSH pitutary tx Ca prostat ES Leuprolide : nyeri tulang, ginekomasti, hematuria, impotensi, atrofi testis

AROMATASE INHIBITOR
Aromatase enzim yang mengkatalisa konversi androstenesdione mjd estrone Anastrozole, Letrozole aromatase inhibitor kanker mamma lanjut ES : nausea, diare,hot flushes, nyeri tulang dan punggung, dispnea, edema perifer

19

ANTIBODI MONOKLONAL 1.RITUXIMAB

Antibodi monoclonal protein permukaan pada sel limfoma non-Hodgkin a limfoma tk. rendah a digunakan bersama antikanker konvensional ES : reaksi hipersensitif dan mielosupresi

2.TRASTUZUMAB
Pada Ca mamma yg overexpress protein HER2 ES : mual, muntah, sakit kepala, disfungsi

SENYAWA ANTIKANKER LAINNYA

1.ASPARAGINASE
Enzim yang mengosongkan asparaginase serum terapi T cell auxothropic Ca (leukemia dan limfoma) memerlukan asparaginase eksogen utk pertumbuhannya Pemberian iv ES : reaksi hipersensitif, akut pankreatitis, perdarahan

20

2.

MITOXANTRONE
Menyebabkan alkilasi basa DNA leukemia akut refrakter, Ca mamma ES : mielosupresi, gangguan GIT, aritmia

3.

INTERFERON
Glikoprotein endogen antineoplastik, imunosupresi, antiviral interferon hairy cell leukemia, std. awal leukemia myelogenous kronis, T cell lymphoma ES : mielosupresi, disfungsi neurologist

21

IMUNOFARMAKOLOGI
Senyawa Imnusupresan Senyawa Imnumodulator

IMMUNE CELLS

22

IMMUNE RESPONS

SENYAWA IMUNOSUPRESAN
1.CORTICOSTEROID
Bkj pd multiple cellular site efek luas pd proses inflamasi dan imun Biokimia gene expression penurunan sintesa prostaglandin, leukotrien, sitokin, molekul2 lain yg berpartisipasi pd respon imun Seluler menghambat proliferasi limfosit T supresi imunitas seluler Supresi limfosit B mengurangi imunitas humoral

23

 Pd dosis imunosupresan sitotoksik thd subset tertentu sel T Terapi kontinyu katabolisme IgG meningkat kadar menurun Mampu menginduksi apoptosis tx bbrp jenis kanker Menekan reaksi imunologis pd px penerima transplantasi ES : supresi adrenal, hambatan pertumbuhan, penurunan massa otot, osteoporosis, retensi garam, diabetogenesis, psikosis

5.

CYCLOPHOSPHAMIDE
Prodrug senyawa alkilating sitotoksik thd sel limfoid proliferatif efek thd sel B > sel T Penyakit autoimun (mis, anemia hemolitik), Ab-induced red cell aplasia, transplantasi organ Transplantasi sumsum tulang tdk mencegah graft-host rejection ES : pansitopenia, gangguan GIT, hemorrhagic cystitis, alopecia, sterilitas

24

2. CYCLOSPORIN, TACROLIMUS, dan SIROLIMUS

Antibiotika peptida mengikat imunophyllin mengganggu fungsi sel T Siklosporin mengikat cyclophyllin; Tacrolimus mengikat FK Binding Protein (FKBP) Kedua kompleks tersebut menghambat calcineurin berfungsi meregulasi kemampuan nuclear factor activated T cell (NF-AT) translokasi ke nucleus dan meningkatkan produksi sitokin hasil : produksi sitokin menurun Sirolimus mengikat FKBP menghambat respon sel T thd sitokin ttp produksi sitokin tdk terpengaruh

Sirolimus inhibitor poten thd proliferasi sel B, produksi Ab, respon sel mononuclear thd colony-stimulating factor Faktor utama keberhasilan transplantasi organ solid Pemberian po, metab. hepatic lambat oleh sitokrom P450, T1/2 panjang ES : disfungsi renal, hipertensi, neurotoksik, hiperglikemia, hiperlipidemia, kolelithiasis Sirolimus > sering menyebabkan hiperlipidemia dan toksisitas sel hematopoietik

25

3.

MYCOPHENOLATE MOFETIL
Konversi mycophenolic acid menghambat inosine monophosohate dehydrogenase (enzim utk sintesa purin) menekan aktivasi limfosit B & T Transplantasi ginjal, liver, jantung Transplantasi ginjal dg siklosporin dosis kecil menurunkan cyclosporine-induced nephrotoxicity ES : gangguan GIT

4.

AZATHIOPRINE
Prodrug antimetabolit mercaptopurin menghambat enzim metabolisme purin sitotoksik pd fase awal proliferasi sel limfoid Peny. Autoimun (SLE, RA), imunosupresan pd homograft renal ES : supresi sumsum tulang, iritasi GIT, skin rash, disfungsi renal, peningkatan insidens kanker

26

6.

ETARNECEPT
Protein chimeric bentuk recombinant reseptor TNF mns mengikat TNF- penurunan pembentukan interleukin dan adhesi molekul utk aktivasi lekosit Digunakan utk RA ES : hipersensitifitas, reaksi di tmp injeksi

7.

LEFLUNOMIDE
Menghambat dihydroorotic acid dehydrogenase menahan limfosit di fase G1 siklus sel Untuk terapi RA ES : alopecia, rash, diare

8.THALIDOMIDE
Supresi produksi TNF reaksi leprosy, SLE, antikanker, apthous ulcer dan wasting syndrome pd px AIDS Terkenal karena efek teratogeniknya

27

9.

LYMPHOCYTE IMMUNO GLOBULIN (LIG)

Dikenal juga sbg Antithymocyte Globulin (ATG), dihasilkan dari kuda yg diimunisasi sel thymus manusia Mengikat sel T dan destuktif thd komplemen memblok imunitas seluler menekan penolakan organ transplant Digunakan pd transplantasi sutul menekan reaksi GvH Maintenance stlh transplantasi sutul, jantung, ginjal kombinasi dgn siklosporin atau obat sitotoksik atau keduanya Menginduksi remisi pada px anemia aplastik ES : reaksi hipersensitif (mis, serum sickness,

10. Rh0(D) IMMUNOGLOBULINE Preparat IgG mns yg mengandung Ab utk antigen Rh0(D) eritrosit pd ibu Rh0(D) neg, bayi Rh0(D)+ memblok respon imun primer mencegah penyakit Rh hemolitik pd bayi baru lahir Ibu diterapi dg Rh0(D) Ig Ab maternal utk sel Rh + tdk dihasilkan pada kehamilan berikutnya

28

11. MUROMONAB-CD3 Mengikat antigen CD3 pd permukaan timosit mns dan sel T matur memblok efek membunuh sel T dan mengganggu fungsi sel T lainnya mengatasi renal homograft rejection crisis Pemberian dosis I demam, dispnea, edema paru, efek hipersensitif

12. DACLIZUMAB
Mengikat subunit a reseptor IL-2 mencegah aktivasi oleh IL-2 Transplantasi ginjal tidak digunakan utk episode penolakan akut

13. INFLIXIMAB
Mekanisme kerja = etanercept Menginduksi remisi pd Chrons dis. yang resisten thd terapi Kombinasi dg methotrexate mengurangi keluhan pd px RA ES : reaksi infus, peningkatan kecepatan infeksi

29

SENYAWA IMUNOMODULATOR 1.ALDESLEUKIN

Rekombinan IL-2 mendorong produksi sitotoksik T-cell dan mengaktivasi NK cell Terapi tambahan utk renal cell Ca, pemulihan fungsi imun

2.

INTERFERON
Interferon -2a menghambat proliferasi sel hairy cell leukemia, CML, malignant melanoma, Kaposis sarcoma, hepatitis B dan C Interferon -1b multiple sclerosis yg relaps Interferon -1b meningkatkan sintesa TNF efek imunomodulator > px chronic granulomatous disease penurunan insidens dan keparahan infeksi

30

3. BCG (Bacille Calmette-Guerin)

Aktivasi makrofag peningkatan respons imun Imunisasi TBC, imunostimulan pd tx Ca bladder superficial

4.THYMOSIN
Hormon protein dari kelenjar thymus stimulasi maturasi pre T-cell dan mendorong pembentukan T-cell dari lymphoid stem cell biasa Untuk DiGeorges syndrome (thymic aplasia)

MEKANISME ALERGI OBAT

1.ALERGI OBAT TIPE I (SEGERA)
Reaksinya diperantarai oleh IgE Anafilaksis, urtikaria, angioedema Molekul obat + protein karier hapten proliferasi sel B + pembentukan IgE mengikat reseptor Fc pada mast cell jaringan dan basofil darah Paparan berikutnya obat berikatan dg IgE pd permukaan mast cell & basofil rilis mediator (histamine, kinin, leukotrien, prostaglandin) respon vaskuler dan jaringan Sering penicillin, sulfonamide

31

2. ALERGI OBAT TIPE II

Melibatkan IgG atau IgM mengikat sel darah sirkulasi Paparan ulang lisis sel krn komplemen Contoh : anemia hemolitik krn methyldopa, SLE krn hydralazine/procainamide, Thrombocytopenic purpura krn quinidine, Agranulositosis krn berbagai obat

3. ALERGI OBAT TIPE III

Tipe kompleks melibatkan IgM atau IgG complement-fixing, mgk IgE Contoh : drug induced serum sickness, vasculitis, Steven-Johnson syndrome

4.ALERGI OBAT TIPE IV

Cell mediated reaction Pemberian obat topikal dermatitis kontak

32

MODIFIKASI ALERGI OBAT

Kortikosteroid menghambat proliferasi sel limfoid dan menurunkan kerusakan jaringan dan edema Epinephrine, theophylline, dopamine reaksi tipe I memblok rilis mediator atau sbg antagonis fisiologis mediator

33