Siklus Krebs

By Febrika Wediasari, dr Marisa Anggraini, dr

Siklus Krebs
Tujuan Instruksional Umum
Memberikan pemahaman tentang siklus krebs & peran amfibolik serta kaitannya dengan jalur metabolisme karbohidrat, lemak dan protein dan katabolisme asetil-KOA yang berlanjut ke fosforilasi oksitdatif dlm rantai respirasi sebagai penghasil utama energi tubuh.

Siklus Krebs
Merupakan reaksi berantai membentuk siklus. Nama lain: siklus asam sitrat/siklus asam trikarboksilat Peran utama: penghasil energi Berlangsung di mitokondria Substrat yang berperan: Asetil-KOA

Peran lain siklus krebs Sintesis beberapa senyawa, melalui transaminasi & deaminasi, spt
Glukosa (Glukoneogenesis) Asam lemak (Lipogenesis) Asam amino Kolesterol Senyawa yg perlu inti steroid

Peran berkaitan dgn produksi energi (ATP) penyedia reducing equivalent rantai respirasi (mitokondria)
Reaksi rantai respirasi perlu oksigen membentuk air & CO2.

Oksidasi sempurna 1 molekul glukosa menghasilkan energi total 38 ATP Oksidasasi anaerob menghasilkan 2 ATP.

Reaksi tertentu dalam Siklus Krebs menghasilkan reducing equivalent (ion H) dgn potensial energi tinggi, selanjutnya rantai respirasi & fosforilasi oksidatif energi
1 molekul NADH dioksidasi dlm rantai respirasi berlanjut ke fosforilasi oksidatif mghasilkan 2 molekul ATP

Kecepatan reaksi Siklus Krebs dipengaruhi kebutuhan energi yg tercermin pada rasio ATP/ADP atau rasio NAD/NADP

Langkah 1: Sintesis Sitrat

Reaksi awal :
Kondensasi asetil-KOA + oksaloasetat sitrat
Enzim: Sitrat sintetase & H2O

Asetil-KOA + oksaloasetat + H2O sitrat + KOA-SH Bila kadar asetil-KOA tinggi allosterik memacu aktivitas enzim piruvat karboksilase.
Piruvat oksaloasetat

Langkah 2: Reaksi sitrat Isositrat

Reaksi berlangsung bertahap, melalui perubahan cis-akonitat.
Enzim akonitase, Fe dan H2O

Reaksi dapat dihambat fluoroasetat

Fluoroasetat + asetil-KOA fluoroasetil-KOA. Fluoroasetil-KOA + oksaloasetat fluorositrat menghambat enzim akonitase.

Sitrat tertimbun pH darah menurun asidosis

Sitrat cis-akonitat isositrat
H2O H2O

Langkah 3:Isositrat Alfaketoglutarat

Isositrat dehidrogenasi oksalosuksinat.
Reaksi ini melepas ion H dg isositrat dehidrogenase & perlu NAD (sbg akseptor hidrogen) oksalosuksinat & NADH. NADH rantai respirasi Isositrat + NAD oksalosuksinat alfaketoglutarat + CO2 + NADH + H
Terjadi dekarboksilasi dikatalisis isositrat dehidrogenase (perlu Mn) alfaketoglutarat

Langkah 4: Reaksi Alfa ketoglutarat Suksinil- KOA

Reaksi ini merupakan reaksi dekarboksilasi oksidatif dikatalisis enzim alfaketoglutarat dehidrogenase kompleks (yg perlu koenzim tiamin pirofosfat, NAD, FAD, lipoat & KOA).
Alfaketoglutarat + NAD + KOA-SH SuksinilKOA + CO2 + NADH + H

Arsenit menghambat kerja enzim alfaketoglutarat shg alfaketoglutarat tertimbun.

Langkah 5: Suksinil-KOA Suksinat

Reaksi dikatalisis oleh suksinat tiokinase (suksinil-KOA sintetase) yg perlu fosfat anorganik & ion Mg. Disini terjadi fosforilasi ADP ATP Langkah ini merupakan reaksi tingkat substrat yg langsung mghasilkan ATP tnp lewat rantai respirasi.
Suksinil-KOA + Pi + GDP suksinat + GTP + KOA-SH

Reaksi ini memerlukan GDP atau IDP yang dapat mengalami perubahan DTP atau ITP dgn tambahan fosfat anorganik. GTP atau ITP ATP atau ITP oleh enzim fosforilase Dalam jaringan ekstrahepatik terdapat enzim suksinil-asetoasetat-KOA transferase (tioforase) akan mengubah suksinat diikuti perubahan asetoasetat asetoasetil-KOA. Suksinat mengalami reaksi dehidrogenasi

Langkah 6: Suksinat Fumarat

Reaksi ini merupakan proses dehidrogenasi yg perlu H2O & dikatalisis suksinat dehidrogenase yg terikat pd membran dlm mitokondria Enzim ini mengandung FAD & FeS. Merupakan langkah dehidrogenasi dlm siklus krebs yg melepas hidrogen dr substrat tanpa mel NAD tp langsung ditangkap FAD. FAD + H FADH2 rantai respirasi
Suksinat + FAD Fumarat + FADH2

Reaksi dihambat sec kompetitif oleh malonat.

Struktur malonat mirip suksinat suksinat terakumulasi

Dibawah enzim fumarase (fumarate hidratase) + air malat

Fumarat + H2O malat

Langkah 7: Malat Oksalo asetat

Reaksi ini merupakan dehidrogenase yg dikatalisis oleh malat dehidrogenase yg perlu NAD sebagai koenzim. Hidrogen dilepas ditangkap NAD selanjutnya dioksidasi dalam rantai respirasi.

Oksaloasetat melanjutkan reaksi awal siklus krebs, berkondensasi kembali dgn asetilKOA
Malat + NAD Oksaloasetat + NADH + H

Reaksi ini mguntungkan malat, tetapi lbh bermanfaat menghasilkan NADH untuk reaksi berikutnya.

Energetika Siklus Krebs

Enzim yg berperan berada di dalam mitokondria, kecuali alfaketoglutarat dehidrogenase & suksinat dehidrogenase. Vitamin yang dibutuhkan sebagai koenzim meliputi niasin, riboflavin, asam lipoat, asam pantotenat & piridoksin. Bila defisiensi siklus krebs terganggu

Energetika Siklus Krebs

Satu putaran siklus krebs melepas 2 molekul CO2 & mghasilkan NADH & FADH2 rantai respirasi mghasilkan ATP. Reducing equivalent mghasilkan ATP dlm rantai respirasi dihasilkan oleh reaksi yg dikatalisis:
Enzim isositrat dehidrogenase 3 ATP Enzim alfaketoglutarat dehidrogenase 3 ATP Enzim suksinat dehidrogenase 2 ATP Enzim malat dehidrogenase 2 ATP Energi rantai respirasi 11 ATP Oksidasi tgkt substrat dikatalisis suksinat tiokinase 1 ATP

Energetika Siklus Krebs

Energi yang dihasilkan dari oksidasi satu molekul asetil-KOA : 12 ATP Siklus Krebs merupakan pertemuan akhir proses oksidasi karbohidrat, lemak dan protein asetil-KOA

Glukoneogenesis, Transaminasi & Deaminasi

Asam sitrat oksaloasetat mempunyai potensi glukogenik kenaikan sintesis glukosa dlm hepar & ren. Enzim yg berperan dlm transfer senyawa intermediate dari siklus krebs ke dalam jalur glukoneogenesis: fosfoenolpiruvat karboksikinase mengkatalisis dekarboksilasi oksaloasetat fosfoenol piruvat. Reaksi ini perlu GTP (sumber energi)
Oksaloasetat + GTP fosfoenol piruvat + CO2 + GDP

Masuknya intermiade siklus krebs ke jalur glukoneogenesis & sintesis asam amino serta sintesis asam lemak (lipogenesis) reaksi anplerotik Reaksi ini adalah karboksilasi piruvat oksaloasetat.
ATP + CO2 + H2O + piruvat oksaloasetat + ADP + Pi

Reaksi ini penting mempertahankan kadar oksaloasetat utk mengimbangi reaksi kondensasi dgn asetil-KOA pada reaksi awal siklus krebs.

Bila kadar asetil-KOA meningkat (glikolisis/lipolisis) pd DM tidak terkontrol maka asetil-KOA menginduksi (aktivator allosterik) aktivitas enzim piruvat karboksilase. Laktat sebagai substrat glukoneogenesis masuk ke jalur mel perubahan piruvat oksaloasetat.

Melalui transaminasi dan deaminasi asam amino glukosa. Alanin piruvat, aspartat oksaloasetat, glutamat alfaketoglutarat. Asam amino glukogenik: alanin, arginin, aspartat, glisin. Asam amino ketogenik: leusin

Siklus krebs penting dlm sintesis asam lemak (lipogenesis) Substrat lipogenesis: asetil-KOA (dlm sitosol). Asetil-KOA dlm mitokondria tidak menembus dinding mitokondria asetilKOA diubah jadi sitrat. Sitosol oleh enzim ATP-sitrat liase asetil-KOA lipogenesis

Peran siklus krebs dalam sintesis asam lemak dr glukosa

Glukosa Piruvat

Fatty Acid

Asetil-KOA

Asetil-KOA Oksaloaseta oksaloasetat Siklus krebs Sitrat Sitrat